FENTANYL SANDOZ 400 microgrammes, comprimé sublingual - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENTANYL SANDOZ 400 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé sublingual contient 400 microgrammes de fentanyl (sousforme de citrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc en forme de losange de 8,5 × 6,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultesutilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d’originecancé­reuse. L’accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagèred’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitementde fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

FENTANYL SANDOZ est réservé aux patients considérés comme tolérants autraitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuventêtre considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant aumoins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 microgrammes defentanyl par heure par voie transdermique, au moins 30 mg d’oxycodone parjour par voie orale, au moins 8 mg d’hydromorphone par jour par voie orale ouune dose équianalgésique d’un autre morphinique depuis une semaineminimum.

Les comprimés sublinguaux de FENTANYL SANDOZ doivent être placésdirectement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux deFENTANYL SANDOZ ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous lalangue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informésqu’ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimésublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l’eaupour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de FENTANYL SANDOZ.

Titration de la dose

L’objectif de la titration de la dose est d’identifier une dosed’entretien optimale pour le traitement des accès douloureux paroxystiques.Cette dose optimale doit permettre une analgésie adéquate avec un tauxacceptable d’effets indésirables.

La dose optimale de FENTANYL SANDOZ doit être déterminée pour chaquepatient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuventêtre utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de FENTANYLSANDOZ utilisée doit être de 100 µg, avec augmentation de la posologie sinécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’unedose optimale ait été atteinte.

La substitution de FENTANYL SANDOZ à d’autres produits contenant dufentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure oùles différents produits ont des profils d’absorption différents. Toutremplacement d’un autre produit contenant du fentanyl par FENTANYL SANDOZ doitdonner lieu à une nouvelle titration.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecindoit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, sonâge et ses maladies concomitantes.

Tous les patients doivent commencer le traitement avec un seul comprimésublingual de 100 microgrammes. Si une analgésie adéquate n’est pas obtenuedans les 15 à 30 minutes qui suivent l’administration d’un comprimésublingual unique, un second comprimé sublingual de 100 microgrammes peutêtre administré. Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue dans les15 à 30 minutes suivant la première dose, il faut envisager une augmentationde la dose jusqu'au dosage immédiatement supérieur pour le prochain accèsdouloureux paroxystique (voir figure ci-dessous).

L’augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu’àobtention d’une analgésie adéquate avec des effets indésirablesto­lérables. Pour des doses initiales de 400 µg et plus, le dosage ducomprimé sublingual supplémentaire doit être de 200 µg. Cela est illustrépar le tableau ci-dessous.

Pendant la phase de titration, le patient ne peut pas recevoir plus de deuxprises pour un seul accès douloureux paroxystique.

PROCEDE DE TITRATION DE FENTANYL SANDOZ

Si la plus forte dose permettant d’obtenir une analgésie efficace provoquedes effets indésirables considérés comme inacceptables, une doseintermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le compriméde 100 µg).

Pendant la phase de titration, les patients doivent être informés de lapossibilité d’utiliser plusieurs comprimés de 100 µg et/ou de 200 µgcomme dose unique. Le nombre de comprimés administrés pour le traitementd’un seul accès douloureux paroxystique ne doit pas être supérieur àquatre (4).

L’efficacité et la sécurité de doses supérieures à 800 µg n’ontpas été évaluées au cours des études cliniques menées chez despatients.

Afin de minimiser le risque d’effet indésirable lié aux morphiniques etde déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés soussurveillance médicale stricte pendant le processus de titration.

Pendant la phase de titration, les patients doivent attendre au moins2 heures avant de traiter un autre accès de douleur paroxystique avec FENTANYLSANDOZ.

Traitement d’entretien

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, aété déterminée, elle doit continuer à être utilisée. La consommation doitêtre limitée à quatre doses de FENTANYL SANDOZ par jour.

Pendant la période d’entretien, les patients doivent attendre au moins2 heures avant de traiter un autre accès de douleur paroxystique avec FENTANYLSANDOZ.

Réajustement de la dose

En cas d’observation d’une modification marquée de la réponse(analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peutêtre nécessaire pour assurer le maintien d’une dose optimale.

Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques parjour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longuedurée d’action utilisée pour traiter la douleur chronique doit êtreréévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, ladose de FENTANYL SANDOZ doit être réévaluée et éventuellement réadaptéepour garantir l’utilisation d’une dose optimale.

Toute nouvelle adaptation de la dose d’un analgésique, quel qu’il soit,doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’unehyperalgie, d’une tolérance au traitement ou de la progression d’unemaladie sous-jacente doit être considérée (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Le traitement par FENTANYL SANDOZ doit être immédiatement arrêté dès quele patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitementde la douleur chronique de fond doit être maintenu comme prescrit.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patientdoit être étroitement surveillé par le médecin afin d’éviter le risqued’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Compte tenu de l’absence de données de sécurité et d’efficacité pourcette population, FENTANYL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patientsde moins de 18 ans.

La titration de la dose doit être particulièrement prudente etl’apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit fairel’objet d’une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).

L’apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit fairel’objet d’une surveillance stricte chez les patients atteints de troubleshépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients non traités par un traitement de fond morphinique, en raisond’un risque accru de dépression respiratoire.

· Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructivessévères.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que FENTANYLSANDOZ contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour unenfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de laportée et de la vue des enfants.

En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitementsmor­phiniques comme FENTANYL SANDOZ, les patients et le personnel soignantdoivent être informés de l’importance de la prise correcte de FENTANYLSANDOZ et informés des mesures à prendre en présence de symptômes desurdosage.

Avant l’instauration de FENTANYL SANDOZ, le traitement morphinique àlongue durée d’action utilisé pour contrôler la douleur chronique doitavoir été stabilisé.

Comme tous les morphiniques, FENTANYL SANDOZ est associé à un risque dedépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doitêtre réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints debroncho-pneumopathie chronique obstructive ou d’une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, enraison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraînerun arrêt respiratoire.

FENTANYL SANDOZ ne doit être administré qu’avec une extrême prudence auxpatients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effetscérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signesd’hyper­tension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou destumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l’évolution cliniquechez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent êtreutilisés dans ce cadre qu’en cas d’absolue nécessité.

Comme avec les autres morphiniques, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une augmentation de dose en fentanyl, la possibilitéd'une hyperalgésie induite par les morphiniques est à envisager. Unediminution de la dose en fentanyl, une suspension du traitement ou uneréévaluation du traitement est recommandée.

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sontsusceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée demorphiniques tels que le fentanyl. L’addiction iatrogénique aux opioïdes estconnue.

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou unebradyarythmie préexistante.

Les données obtenues à la suite de l’administration intraveineuse defentanyl suggèrent la possibilité d’une réduction de sa clairance etd’une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraientêtre plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Lespatients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l’objet d’unesurveillance attentive en cas d’apparition de signes de toxicité du fentanyl,entraînant si nécessaire une réduction de la dose.

FENTANYL SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phasede titration. L’utilisation de FENTANYL SANDOZ chez des patients insuffisantshé­patiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl etréduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentationet une prolongation des effets morphiniques.

Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patientshypovo­lémiques ou hypotendus.

FENTANYL SANDOZ n’a pas été étudié chez les patients présentant deslésions buccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’expositionsys­témique au médicament peut exister chez ces patients et une prudenceparti­culière est donc recommandée pendant la titration.

La suspension du traitement par FENTANYL SANDOZ ne devrait pas entraînerd’effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent :anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

· Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque FENTANYL SANDOZ estadministré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes deneurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité dusystème nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,in­coordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex.nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par FENTANYL SANDOZ.

L’utilisation concomitante de FENTANYL SANDOZ et de sédatifs, tels que desbenzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner une sédationprofonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu deces risques, l’utilisation concomitante ne doit être envisagée que lorsqueles autres options de traitement ne sont pas possibles. Toutefois, si votremédecin vous prescrit FENTANYL SANDOZ avec des sédatifs, il devra limiter ladose et la durée du traitement concomitant.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signeet symptôme éventuel de dépression respiratoire et de sédation. Il estfortement recommandé d'informer les patients et le personnel soignant de lanécessité d’être attentifs aux signes et symptômes décrits ci-dessus(voir rubrique 4.5).

FENTANYL SANDOZ contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésublingual, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibentl’activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex. : érythromycine), lesantifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certainsinhibiteurs de la protéase (par ex. : ritonavir) sont susceptiblesd’au­gmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairancesysté­mique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets desmorphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4.

L’efficacité du fentanyl peut être diminuée en cas d’administrati­onconcomitante avec des médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 telsque les antimycobactériens (par exemple rifampicine, rifabutine), lesantiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital),les produits à base de plantes (par exemple millepertuis, Hypericumperfo­ratum). Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façontemps-dépendante et le délai pour atteindre l’effet maximal peut êtred’au moins deux semaines après l’introduction du médicament.A l’in­verse, après l’arrêt du traitement, le temps nécessaire pour ladiminution de l’induction du CYP3A4 peut être d’au moins deux semaines. Lespatients recevant du fentanyl chez lesquels le traitement par des inducteurs duCYP3A4 est arrêté ou chez lesquels la dose de ces médicaments est diminuéepeuvent présenter un risque d’efficacité ou de toxicité accrue du fentanyl.Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurset/ou des inducteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres dépresseurs du SNC tels que :autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques­généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques,ne­uroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter leseffets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et unesédation profonde peuvent apparaître.

L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques.L’ad­ministration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicamentscon­tenant de l'alcool et de FENTANYL SANDOZ n’est donc pas recommandée.

L’utilisation de FENTANYL SANDOZ n’est pas recommandée chez les patientsayant reçu des inhibiteurs de la monoamine- oxydase (IMAO) dans les 14 joursprécédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisibledes analgésiques morphiniques par les IMAO.

L’utilisation concomitante d’agonistes-antagonistes partiels morphiniques(par ex : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. Eneffet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques,avec une activité intrinsèque relativement faible ; ils antagonisent doncpartiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner dessymptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergi­que,tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

L’utilisation concomitante des opioïdes avec les médicaments sédatifstels que les benzodiazépines et les molécules apparentées augmente le risquede sédation, dépression respiratoire, coma et décès compte tenu del’accumulation des effets dépresseurs sur le Système Nerveux Central (SNC).La posologie et la durée du traitement concomitant doivent être limitées(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’innocuité du fentanyl durant la grossesse n’a pas été démontrée.Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas denécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque desymptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail etl’accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrièreplacentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou lenouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner unesédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pasreprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction, avec une diminution de la fertilité chez le rat (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de FENTANYL SANDOZ sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, il est connu que les analgésiques opioïdes altèrent lescapacités mentales ou physiques nécessaires à l’exécution de tâchespotenti­ellement dangereuses telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pasconduire de véhicule ni utiliser de machine s’ils éprouvent une somnolence,des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant letraitement par FENTANYL SANDOZ.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec FENTANYL SANDOZ sont les effetsindésirables typiques des morphiniques qui diminueront d’intensité avec lapoursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plusgraves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peutentraîner un arrêt respiratoire), l’hypotension et l’état de choc.

Les études cliniques de fentanyl visaient à évaluer la sécurité etl’efficacité dans le traitement des accès douloureux paroxystiques­d’origine cancéreuse ; tous les patients recevaient en même temps desopioïdes tels que la morphine à libération prolongée, l’oxycodone àlibération prolongée ou le fentanyl par voie transdermique pour leur douleurchronique. Il n’est donc pas possible de distinguer de façon certaine leseffets de FENTANYL SANDOZ seul.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec FENTANYLSANDOZ sont les effets indésirables typiques des opioïdes tels que nausées,consti­pation, somnolence et céphalées.

Résumé tabulé des effets indésirables de FENTANYL SANDOZ et/ou d’autresmédicaments contenant du fentanyl :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le fentanyl et/oud’autres médicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ouaprès la commercialisation. Ils sont énumérés ci-dessous par classe desystème d’organes et fréquence (très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

*Des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observésavec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même natureque son action pharmacologique. L’effet indésirable le plus grave est ladépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire. Un comapeut également être observé.

Les mesures à prendre immédiatement en présence d’un surdosagemorphi­nique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual deFENTANYL SANDOZ de la bouche du patient s’il s’y trouve encore, effectuerdes stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau deconscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée etmaintenue.

Une canule oropharyngée ou un tube endotrachéal doit être inséré etadministré et la ventilation mécanique initiée si nécessaire. Unetempérature corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidienpar voie parentérale doit être instauré.

Pour le traitement du surdosage accidentel chez une personne qui n’a jamaisreçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d’autresantago­nistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et auxRésumés des Caractéristiques des produits en question. En cas de dépressionres­piratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéterl’admi­nistration de l’antagoniste morphinique.

La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisésavec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sousmorphiniques en raison du risque de déclenchement d’un syndrome desevrage aigu.

Une hypotension sévère ou persistante, si elle a lieu, doit évoquer unehypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voieparentérale.

Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigiditémusculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale,l’in­stauration d’une ventilation assistée et l’administration d’unantagoniste morphinique ainsi que, d’un myorelaxant, peuvent êtrenécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, opioïdes, dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteurmorphi­nique µ et présente un effet analgésique rapide et une courte duréed’action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois pluspuissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur lesystème nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire etgastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considéréscomme des effets de classe. Ceux-ci peuvent inclure dépression respiratoire,bra­dycardie, hypothermie, constipation, myosis, dépendance physique eteuphorie.

Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentration­splasmatiques en substance active. Chez les sujets n’ayant jamais reçu detraitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanylproduisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent uneffet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.

Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaientcontrôlées par des administrations régulières de doses stables demorphiniques, une amélioration statistiquement significative a été observéesur la différence d’intensité de la douleur avec du fentanyl comparativementau placebo, dès 10 minutes après l’administration (voir figure1 ci-dessous). La nécessité de recourir à un traitement analgésique desecours a été significativement réduite.

Figure 1. Différence moyenne d’intensité de la douleur par rapport à lasituation initiale (± ET) pour du fentanyl comparée à un placebo (mesuréesur une échelle de Likert de 0 à 10)

L’innocuité et l’efficacité du fentanyl ont été évaluées chez despatients prenant le médicament dès l’apparition de l’accès douloureuxparo­xystique. L’utilisation préventive du fentanyl dans les épisodesdouloureux prévisibles n’a pas été étudiée dans les essais cliniques.

Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, le fentanylprovoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plusélevé chez les sujets n’ayant jamais reçu de traitement morphinique quechez les patients souffrant de douleurs sévères ou recevant un traitementmor­phinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraînegénéra­lement le développement d’une accoutumance à leurs effetssecondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du musclelisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas desurgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractionspé­ristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transitintestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant dufentanyl.

Les morphiniques peuvent avoir une influence sur les axeshypothalamo-hypophyso-surrénalien ou -gonadique et être à l’origine demodifications telles qu’une augmentation de la prolactine sérique et unediminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Des signes et dessymptômes cliniques peuvent découler de ces troubles hormonaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fentanyl est une substance active très lipophile ; il est absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractusgastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolismepar effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.

FENTANYL SANDOZ se présente sous la forme de comprimé sublingual àdissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des30 minutes suivant l’administration de FENTANYL SANDOZ. La biodisponibili­téabsolue de FENTANYL SANDOZ est de 54 %. Les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (aprèsadminis­tration de 100 à 800 µg de FENTANYL SANDOZ). Elles sont obtenuesrespec­tivement en 22,5 et 240 minutes.

Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l’α-1 glycoprotéine et dans une moindre mesure àl’albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl àl’état d’équilibre est d’environ 3 à 6 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiqu­ementinactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l’effet du CYP3A4.Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la doseadministrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellementsous forme de métabolites, moins de 10 % de la dose administrée reste sousforme inchangée. Environ 9 % de la dose prise est éliminée dans les fècessous forme de métabolites.

La clairance plasmatique totale du fentanyl est d’environ 0,5 l/h/kg.

Après administration de FENTANYL SANDOZ, la demi-vie d’élimination­principale du fentanyl est d’environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sademi-vie d’élimination terminale d’environ 20 heures (11,5 à25 heures).

Les paramètres pharmacocinétiques de FENTANYL SANDOZ sontdose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 µg). Lesétudes pharmacocinétiques ont montré qu’une dose composée de plusieurscomprimés est bioéquivalente à un comprimé unique de la doseéquivalente.

L’insuffisance hépatique ou rénale risque d’entraîner une augmentationdes concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduitechez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraînerla prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie enadministration répétée n’ont pas révélé d’autre risque particulierchez l’Homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Desétudes sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et uneaugmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n’atoutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à desrésultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuved’effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il sembleimprobable que l’utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagènepuisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations trèsélevées.

Les études de carcinogénicité (test biologique alternatif par voiecutanée chez la souris transgéniques Tg.AC durant 26 semaines, étude decarcinogénicité par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec lefentanyl n’ont pas révélé de résultats suggérant un potentieloncogène.

L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de carcinogénici­téréalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animauxayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence cliniquede ces résultats chez l’Homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E 421), cellulose microcristalline silicifiée, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sublinguaux sont conditionnés sous plaquettes unitairesprédé­coupées avec sécurité enfant (PA/Aluminium/PVC//A­luminium/PET)in­sérées dans un étui en carton.

Boîte de 10 × 1 ou 30 × 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité.

Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retournertous les produits non utilisés à la pharmacie.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 059 5 2 : 10 × 1 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées avec sécurité enfant(PA/Alu­minium/PVC<em>A­luminium/PET)­.</em>

· 34009 302 059 6 9 : 30 × 1 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées avec sécurité enfant (PA/Aluminium/PVCA­luminium/PET).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse «délivrance en une seule fois ».

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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