FENTANYL TEVA SANTE 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Fentanyl Teva Sante 50 microgrammes/he­ure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....8,25 mg

Pour un dispositif de 15 cm2 libérant 50 microgrammes de fentanylpar heure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transparent et incolore avec la mention « fentanyl 50 µg/h »en bleu sur le support protecteur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENTANYL TEVA SANTE est indiqué dans le traitement des douleurs chroniquessévères qui nécessitent une administration continue au long coursd’opioïdes.

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de FENTANYL TEVA SANTE est à ajuster individuellement selonl’état du patient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les dispositifssont destinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou100 microgrammes de fentanyl par heure dans la circulation systémique, ce quireprésente respectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de FENTANYL TEVA SANTE doit être basésur le traitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que FENTANYLTEVA SANTE soit utilisé chez les patients ayant démontré une tolérance auxopioïdes.

D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’état généralactuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence, l’âge, ledegré de sévérité de la maladie ainsi que le degré de tolérance auxopioïdes.

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par FENTANYL TEVA SANTE chez les patients tolérants aux opioïdes,se référer à la conversion des doses équi-analgésiques ci-dessous. Sinécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée ou diminuée parpaliers de 12 ou 25 microgrammes/he­ure afin d’atteindre la posologieminimale optimale de FENTANYL TEVA SANTE en tenant compte de la réponse autraitement et des besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de FENTANYLTEVA SANTE de 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patients peuventchanger de traitement pour FENTANYL TEVA SANTE.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où FENTANYL TEVA SANTE représente la seule option de traitementappro­priée chez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de ladose initiale la plus faible (12 microgram­mes/heure) est envisageable. Dansce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risqued’hypoven­tilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dosede FENTANYL TEVA SANTE est utilisée pour l’initiation du traitement chez lespatients naïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de FENTANYL TEVA SANTE doit être fonction de la dose journalièredu précédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de FENTANYLTEVA SANTE, il convient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de FENTANYL TEVA SANTE correspondant à ladose équi-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser lestableaux 2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïdeprécédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par24 heures)

a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée surl’expérience clinique chez les patients présentant une douleurchronique.

b Basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM dechaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établirla puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors dupassage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1–15.

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de FENTANYL TEVASANTE doit être réalisée avant 24 heures de pose du dispositif. En effet,les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier dispositif.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de FENTANYL TEVA SANTE soitatteinte.

Le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE doit être remplacé toutes les72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalant à FENTANYL TEVA SANTE 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et del’intensité de la douleur du patient. Après une augmentation de la dose, ilpeut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteignel’équilibre à la nouvelle dose. Par conséquent, après une augmentation dela dose, les patients doivent porter le dispositif à la dose augmentée pendantdeux périodes de 72 heures avant d’effectuer une autre augmentationde do­se.

Il est possible d’utiliser plus d’un dispositif de FENTANYL TEVA SANTEpour des doses supérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuventavoir périodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique àcourte durée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patientspeuvent avoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdessup­plémentaires ou différentes quand la dose de FENTANYL TEVA SANTE dépasse300 microgrammes/heure.

En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, l’éventualitéd’une hyperalgésie, la tolérance et la progression des pathologiessous-jacentes doivent être prises en considération (voir rubrique 4.4).

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE peut être remplacé au boutde 48 heures par un dispositif de la même dose, ou la dose peut êtreaugmentée après 72 heures.

Si le dispositif doit être remplacé (notamment si le dispositif sedécolle) avant les 72 heures, un dispositif du même dosage doit êtreappliqué sur une zone différente de la peau. Une telle situation peutentraîner une augmentation des concentrations sériques (voir rubrique 5.2) etle patient doit être étroitement surveillé.

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par FENTANYL TEVASANTE, le remplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, encommençant par une dose faible puis en augmentant progressivement les doses. Eneffet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après leretrait du dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. Il faut au moins 20 heures pourque les concentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En règlegénérale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïdeafin d’éviter des symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il aété rapporté qu’un arrêt brutal des analgésiques opioïdes chez despatients physiquement dépendants aux opioïdes a conduit à des symptômes desevrage significatifs et à une douleur non contrôlée. La diminution de ladose doit se baser sur la dose individuelle, sur la durée du traitement et surla réponse du patient en matière de douleur et de symptômes de sevrage. Chezles patients sous traitement à long terme, une diminution plus progressive peutêtre nécessaire. Chez les patients dont le traitement a été de courtedurée, une diminution plus rapide peut être envisagée.

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes à FENTANYL TEVA SANTE et non pour le passage de FENTANYLTEVA SANTE à d’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelledose analgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul FENTANYL TEVA SANTE 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pourinitier le traitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL TEVA SANTE12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

FENTANYL TEVA SANTE doit être administré uniquement aux enfants (âgés de2 à 16 ans) tolérants aux opioïdes et recevant une dose équivalente à aumoins 30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de FENTANYL TEVASANTE à administrer chez les enfants à partir d’opioïdes par voie orale ouparentérale, se référer à la conversion des doses équi-analgésiques(Ta­bleau 1) et à la dose de FENTANYL TEVA SANTE recommandée en fonction de ladose journalière de morphine orale (Tableau 4).

1 La conversion à des dosages de FENTANYL TEVA SANTE supérieurs à25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voirTableau 2).

2 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière demorphine orale ont été utilisés comme base de conversion à FENTANYLTEVA SANTE.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique de FENTANYL TEVA SANTE12 microgrammes/heure. Cette table de conversion chez l’enfant s’appliquequ’au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL TEVASANTE, dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas êtreutilisée pour le passage d'un traitement par FENTANYL TEVA SANTE à d’autresopioïdes en raison d’un risque de surdosage.

L'effet analgésique de la première dose de FENTANYL TEVA SANTE n'est pasoptimal pendant les 24 premières heures. C’est pourquoi il est recommandéde poursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par FENTANYL TEVA SANTE. Pendantles 12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonctiondu besoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par FENTANYL TEVA SANTE ou après une augmentationde la dose (voir rubrique 4.4).

FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés demoins de 2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas étéétablies.

Le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE doit être remplacé toutes les72 heures. La dose doit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. Laposologie ne doit pas être augmentée par paliers de moins de 72 heures. Encas d’effet analgésique insuffisant de FENTANYL TEVA SANTE, il peut êtrenécessaire d’administrer des doses supplémentaires de morphine ou d’unautre opioïde à courte durée d’action. En fonction des besoinsanalgésiques supplémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peutêtre nécessaire d’augmenter la dose. Les adaptations posologiques doiventêtre réalisées par paliers de 12 microgrammes/he­ure.

FENTANYL TEVA SANTE est à usage transdermique.

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué sur une peau non irritée et nonirradiée, sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieuredu bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l’enfant retire le dispositif.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de FENTANYL TEVA SANTE nécessite un nettoyage préalableà l’application du dispositif, il convient de le faire avec de l’eaupropre. Les savons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriterla peau ou d’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés.La peau doit être parfaitement sèche avant d’appliquer le dispositif. Lesdispositifs doivent être examinés avec attention avant utilisation. Toutdispositif découpé ou endommagé de quelque façon que ce soit ne doit pasêtre utilisé.

< Sachets sans sécurité enfant >

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué immédiatement après avoir extraitle dispositif de l’emballage scellé. Pour enlever le dispositif de son sachetprotecteur, repérer l’encoche pré-découpée située au bord du scellage.Plier le sachet au niveau de l’encoche puis déchirer soigneusement le sachet.Puis ouvrir le sachet sur deux côtés en le dépliant comme un livre. Lapellicule protectrice du dispositif est découpée. Plier le dispositif aucentre et retirer séparément chaque moitié de la pellicule. Eviter de toucherle côté adhésif du dispositif. Appliquer le dispositif sur la peau enappuyant légèrement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes.S’as­surer que les bordures du dispositif adhèrent correctement. Se laverensuite les mains à l’eau propre.

< Sachets avec sécurité enfant >

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué immédiatement après avoir extraitle dispositif de l’emballage scellé. Pour enlever le dispositif de son sachetprotecteur, repérer les marques situées au bord du scellage. Découpersoigne­usement le sachet avec des ciseaux au niveau des marques. Puis ouvrir lesachet sur deux côtés en le dépliant comme un livre. La pellicule protectricedu dispositif est découpée. Plier le dispositif au centre et retirerséparément chaque moitié de la pellicule. Eviter de toucher le côtéadhésif du dispositif. Appliquer le dispositif sur la peau en appuyantlégèrement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes. S’assurerque les bordures du dispositif adhèrent correctement. Se laver ensuite lesmains à l’eau propre.

FENTANYL TEVA SANTE peut être porté pendant 72 heures consécutives.Après le retrait du précédent dispositif transdermique le nouveau dispositifdoit être appliqué à un endroit différent. Attendre plusieurs jours avantd’appliquer un nouveau dispositif sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilité detitration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de FENTANYL TEVASANTE, ou plus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de ladiminution progressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à27 heures plus tard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que FENTANYLTEVA SANTE contient une quantité de substance active pouvant être fatale,notamment chez l’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous lesdispositifs hors de la vue et de la portée des enfants, avant et aprèsutilisation.

Ne pas découper les dispositifs de fentanyl. Tout dispositif découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

En raison des risques, notamment mortels, associés à une ingestionacci­dentelle, un mésusage et à un usage abusif, les patients et leur personnelsoignant doivent être informés de conserver FENTANYL TEVA SANTE dans unendroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes.

L’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE en initiation d’un traitementopioïde chez le patient naïf d’opioïdes a été associée à de très rarescas de dépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chezles patients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risqued’une hypoventilation grave ou fatale existe même si la plus faible dose deFENTANYL TEVA SANTE est utilisée en initiation du traitement chez les patientsnaïfs d’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et lespatients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance àdévelopper une tolérance varie de façon importante selon les individus. Ilest recommandé d’utiliser FENTANYL TEVA SANTE chez des patients ayantdémontré une tolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec FENTANYL TEVA SANTE ; les patients doivent être surveillésà la recherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister aprèsle retrait du dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. L’incidence de la dépressionres­piratoire augmente avec l’augmentation de la dose de FENTANYL TEVA SANTE(voir rubrique 4.9).

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxie du sommeil.L'uti­lisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de manièredose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de laposologie totale d’opioïdes doit être envisagée.

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE et de sédatifs tels queles benzodiazépines ou les médicaments apparentés, d’alcool ou demédicaments narcotiques dépresseurs du SNC, peut entraîner une sédation, unedépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, laprescription concomitante de médicaments sédatifs doit être réservée auxpatients ne disposant pas d’autres options thérapeutiques. Si la décisionest prise de prescrire FENTANYL TEVA SANTE de façon concomitante avec dessédatifs, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible et la duréedu traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes etsymptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants defaire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

FENTANYL TEVA SANTE peut entraîner des effets indésirables plus sévèreschez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ouautre. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activitéres­piratoire et augmenter la résistance des voies aériennes.

Chez tous les patients, une tolérance aux effets des analgésiques, unehyperalgésie ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l’administration répétée d’opioïdes, alors qu'unetolérance incomplète est développée pour certains effets indésirables commela constipation induite par les opioïdes. Chez les patients présentant unedouleur chronique d’origine non cancéreuse, en particulier, il a étérapporté qu’ils pouvaient ne pas ressentir une amélioration significative del’intensité de la douleur lors d’un traitement opioïde continu au longcours. Il est recommandé de réévaluer régulièrement l'opportunité decontinuer à utiliser FENTANYL TEVA SANTE au moment du renouvellement de laprescription aux patients. Lorsqu'il est décidé qu'il n'y a pas d'avantage àpoursuivre le traitement, il convient de procéder à une réduction progressivepour remédier aux symptômes de sevrage.

Ne pas interrompre FENTANYL TEVA SANTE de manière brutale chez un patientdépendant aux opioïdes. Un syndrome de sevrage pourrait survenir en casd’arrêt brutal du traitement ou de réduction de la dose.

Il a été rapporté qu’une diminution rapide de la dose de FENTANYL TEVASANTE chez un patient physiquement dépendant aux opioïdes pouvait conduire àdes symptômes de sevrage significatifs et à une douleur non contrôlée (voirrubrique 4.2 et rubrique 4.8). Lorsqu’un patient n’a plus besoin detraitement, il est recommandé de diminuer la dose progressivement afin deminimiser les risques de symptômes de sevrage. Une diminution à partir d’unedose élevée peut prendre des semaines, voire des mois.

Le syndrome de sevrage des opioïdes est caractérisé par une partie oul’ensemble des symptômes suivants : impatiences, larmoiement, rhinorrhée,bâi­llements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase et palpitations.D’au­tres symptômes pourraient également se développer, comme del’irritabilité, de l’agitation, de l’anxiété, de l’hyperkinésie, destremblements, une faiblesse, de l’insomnie, de l’anorexie, des crampesabdominales, des nausées, des vomissements, de la diarrhée ainsi qu’unepression artérielle augmentée, une fréquence respiratoire augmentée ou unefréquence cardiaque augmentée.

L'utilisation répétée de FENTANYL TEVA SANTE peut induire un trouble liéà l'utilisation des opioïdes (TUO). Un abus ou un mésusage intentionnel deFENTANYL TEVA SANTE peut entraîner un surdosage et/ou un décès. Le risque dedévelopper un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusived'alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels d'autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépressionmajeure, anxiété et troubles de la personnalité). Les patients traités avecdes opioïdes doivent être surveillés pour détecter des signes de TUO, telsque les comportements de recherche de médicaments (par exemple, demandes derenouvellement prématurées), en particulier chez les patients à risque accru.Cela inclut l'examen de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes(comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et dessymptômes de TUO, il convient d'envisager une consultation chez un spécialisteen toxicomanie. En cas d'arrêt du traitement aux opioïdes, voirrubrique 4.4.

FENTANYL TEVA SANTE doit être utilisé avec prudence chez les patients quipeuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de larétention de CO2, par exemple les patients présentant des signesd’augmen­tation de la pression intracrânienne, une altération de laconscience ou les patients dans le coma. FENTANYL TEVA SANTE doit être utiliséavec prudence chez les patients présentant des tumeurs cérébrales.

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de dispositiftran­sdermique.

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTEdoivent être surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicitédu fentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire(voir rubrique 5.2).

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doitêtre envisagé que si les avantages l'emportent sur les risques. Les patientsprésentant une insuffisance rénale qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTE doiventêtre surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité dufentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire.Des restrictions supplémentaires s’appliquent aux patients naïfsd’opioïdes présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doiventêtre surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et ladose de FENTANYL TEVA SANTE doit être adaptée si nécessaire. Il est possibleque la libération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par latempérature pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application de FENTANYL TEVA SANTE à des sources de chaleur extérieurestelles que les coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eauchauffée, lampes solaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes,bains chauds prolongés, saunas et bains chauds à remous.

La prudence est conseillée lorsque FENTANYL TEVA SANTE est co-administréavec des médicaments affectant les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée (voirrubrique 4.5).

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissements, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par FENTANYLTEVA SANTE doit être arrêté.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire gra­ve.

Par conséquent, l’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec desinhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que les bénéficessoient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. En général, unpatient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitement par uninhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier dispositif de FENTANYL TEVASANTE. Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteursdu CYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, oupour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromyci­ne,l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaired’at­tendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulterl’in­formation produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de lasubstance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer lepremier dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. Un patient traité par FENTANYL TEVASANTE doit attendre au moins 1 semaine après le retrait du dernier dispositifavant d’initier un traitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation­concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec un inhibiteur du CYP3A4 ne peut êtreévitée, il est conseillé de surveiller attentivement l’apparition dessignes ou symptômes d’une augmentation ou d’une prolongation des effetsthérape­utiques et des effets indésirables du fentanyl (notamment unedépression respiratoire), et si nécessaire la dose de FENTANYL TEVA SANTE doitêtre réduite ou le traitement interrompu (voir rubrique 4.5).

Un transfert accidentel du dispositif sur la peau d’une tierce personne nontraitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, ou lors decontacts physiques rapprochés avec une personne traitée peut entraîner unsurdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Les patients doiventêtre informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il est nécessaire deretirer immédiatement le dispositif transféré de la peau de la personne nontraitée (voir rubrique 4.9).

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgésrisquent d’être plus sensibles à la substance active que les patients plusjeunes. Les patients âgés qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTE doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite, si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdu muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par FENTANYL TEVA SANTE doit être arrêté.

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudences’impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être administré chez des enfants naïfs detraitement opioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventila­tiongrave ou potentiellement fatale quelle que soit la dose de FENTANYL TEVA SANTEdispositif transdermique administrée.

FENTANYL TEVA SANTE n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de2 ans. FENTANYL TEVA SANTE doit être administré uniquement aux enfants de2 ans ou plus tolérants aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avecprudence le site d’application de FENTANYL TEVA SANTE (voir rubriques 4.2 et6.6) et vérifier attentivement la bonne adhésion du dispositif.

L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxaleà un opioïde, dans laquelle la perception de la douleur est accrue, malgréune exposition stable ou croissante à l’opioïde.

Elle se distingue de la tolérance, pour laquelle des doses plus importantesd’o­pioïdes sont nécessaires pour atteindre un effet analgésique identiqueou pour traiter une douleur récurrente. L’HIO peut se manifester sous laforme d’une augmentation de la douleur, d’une douleur plus généralisée(c.-à-d. moins topique) ou d’une douleur provoquée par des stimuliordinaires (c.-à-d. non douloureux ; allodynie) sans signe d’une progressionde la maladie. En cas de suspicion d’HIO, la dose d’opioïde devra êtreréduite ou progressivement diminuée, si possible.

L'utilisation des dispositifs transdermiques de fentanyl peut mener à uncontrôle anti-dopage positif. L'utilisation des dispositifs transdermiques defentanyl comme agent dopant peut être dangereuse pour la santé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à action centrale/dépres­seurs du système nerveux central(SNC), incluant l’alcool et les médicaments narcotiques dépresseursdu SNC

L'utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec d'autres dépresseursdu système nerveux central (incluant benzodiazépines et autressédatif­s/hypnotiques, opioïdes, anesthésiques généraux, phénothiazines,tran­quillisants, antihistaminiques sédatifs, alcool et médicaments narcotiquesdé­presseurs du SNC) et des relaxants musculo-squelettiques peut entraîner unedépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou undécès. La prescription concomitante de dépresseurs du SNC et de FENTANYL TEVASANTE doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options detraitement ne sont pas possibles. L’utilisation d’un de ces médicamentsavec FENTANYL TEVA SANTE nécessite une surveillance et une observation étroitedu patient.

La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent êtrelimitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE n’est pas recommandée chez lespatients nécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Desinteractions sévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant unepotentialisation des effets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont étérapportées. Ainsi, FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé dans les14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), unInhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ouun Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.A utiliser avec prudence de manière concomitante. Garder le patient sousétroite surveillance, en particulier lors de l'instauration du traitement et del'ajustement de la dose (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistesopi­oïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave aprèsco-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ontété rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec uninhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVASANTE avec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lepatient soit étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples desubstances actives pouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent :amiodarone, cimétidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine,flu­conazole, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil etvoriconazole (cette liste n’est pas exhaustive). Après la co-administration­d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl parvoie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de laclairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec leritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminuéen moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibeurs du CYP3A4 encas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue,mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineusede courte durée.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et deFENTANYL TEVA SANTE. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de FENTANYLTEVA SANTE ou de changer pour une autre substance active analgésique. Unediminution de la dose de fentanyl et une surveillance particulière sontnécessaires en prévision de l’arrêt du traitement concomitant par uninducteur du CYP3A4. Les effets de l’inducteur diminuent progressivement etpeuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl,ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois ses effets thérapeutiques et seseffets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. Unesurveillance étroite doit être maintenue jusqu’à ce que les effets dumédicament soient stabilisés. Parmi les exemples de substances actives pouvantdiminuer les concentrations plasmatiques du fentanyl : carbamazépine,phé­nobarbital, phénytoïne et rifampicine (cette liste n’est pasexhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de FENTANYLTEVA SANTE chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel chez l’Homme n’est pas connu, bien qu’il ait étéconstaté que le fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voieintraveineuse franchit la barrière placentaire chez les femmes enceintes. Unsyndrome de sevrage néonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont lesmères avaient reçu un traitement prolongé par FENTANYL TEVA SANTE durant lagrossesse. FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé pendant la grossessesauf en cas de nécessité absolue.

L’utilisation du FENTANYL TEVA SANTE pendant l’accouchement n’est pasrecommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleuraiguë ou postopératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanylfranchit la barrière placentaire, l’utilisation de FENTANYL TEVA SANTEpendant l’accouchement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/dé­pression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par FENTANYL TEVA SANTE etpendant au moins 72 heures après le retrait du dispositif.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FENTANYL TEVA SANTE peut altérer les capacités mentales et/ou physiquesnéces­saires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles quela conduite et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de FENTANYL TEVA SANTE a été évaluée chez1 565 sujets adultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques(1 en double aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôléespar un médicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives autraitement de la douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse.Ces sujets ont reçu au moins une dose de FENTANYL TEVA SANTE et ont permis defournir des données de sécurité. Sur la base des données de sécuritécombinées à partir de ces études cliniques, les effets indésirables les plusfréquemment rapportés (fréquence ≥ 10 %) étaient : nausées (35,7 %),vomis­sements (23,2 %), constipation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensationsver­tigineuses (13,1 %) et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation du fentanyltransder­mique à partir de ces études cliniques, incluant les effetsindésirables mentionnés ci-dessus et ceux signalés après lacommercialisation sont présentés dans le tableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Les effets indésirables sont listés par classe desystèmes d’organes suivant un ordre décroissant de gravité dans chaquecatégorie de fréquence.

* la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses defréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des étudescliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée chez289 enfants (< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relativesau traitement de la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ounon-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyltransder­mique et ont permis de fournir des données de sécurité (voirrubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par du fentanyl transdermique était similaire à celui observé chezles adultes. Chez l’enfant, il n’a pas été identifié de risque supérieurà celui attendu lors de l’utilisation des opioïdes dans le traitement desdouleurs associées à une maladie grave et il ne semble pas qu’il y ait derisque pédiatrique spécifique associé à l’utilisation de fentanyltransder­mique chez l’enfant à partir de l’âge de 2 ans dès lors qu’ilest utilisé selon les recommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥ 10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de FENTANYL TEVA SANTE peut conduire à l’apparitiond’une tolérance et d’une dépendance physique et psychique (voirrubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par FENTANYL TEVA SANTEou après l’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenterdes symptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété et frissons) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par fentanyltransder­mique durant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en uneaccentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant ladépression respiratoire.

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du dispositif de FENTANYL TEVASANTE et la stimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuventêtre suivies par l’administration d’un antagoniste spécifique desopioïdes tel que la naloxone.

La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peut persister pluslongtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes. L’intervalle entreles doses d’antagoniste par voie IV doit être soigneusement choisi en raisonde la possibilité de re-narcotisation après le retrait du dispositif ; uneadministration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent êtrenécessaires. La neutralisation de l’effet narcotique peut provoquerl’ap­parition d’une douleur aiguë et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l'oxygène doitêtre administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, Opioïdes, Dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes μ. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée au coursde 3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus,présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgésde 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études,110 ont débuté un traitement par fentanyl transdermique à la dose de12 microgrammes/heure. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaientprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une dose équivalente àau moins 45 mg de morphine orale par jour (données non disponibles pour 9[8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de 25 microgrammes/he­ure et plusont été utilisées chez les 179 sujets restants dont 174 (97,2 %) qui ontreçu des doses d’opioïdes équivalentes à au moins 45 mg de morphine oralepar jour. Parmi les 5 patients restants ayant reçu une dose d’initiationd’au moins 25 microgrammes/he­ure avec des doses d’opioïdes précédenteséqu­ivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avaitprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fentanyl transdermique permet une libération systémique continue defentanyl pendant l’application de 72 heures. Après l’application dudispositif de fentanyl, le fentanyl est absorbé par la peau située sous ledispositif et un dépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieuresde la peau. Le fentanyl devient ensuite accessible à la circulationsys­témique. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl autravers des couches cutanées, la vitesse de libération reste relativementcon­stante. Le gradient de concentration qui existe entre le dispositif et laconcentration la plus basse dans la peau entraîne la libération dumédicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl après l’application dudispositif transdermique est de 92 %.

Après la première application du dispositif de fentanyl, les concentration­ssériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement unplateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativementstables pendant le reste des 72 heures d’application. La concentration­sérique d’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’undispositif de même taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASCet de la Cmax entre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plusélevées qu’après une application unique. Les patients atteignent etmaintiennent une concentration sérique d’équilibre qui est déterminée parles variations individuelles de la perméabilité de la peau et la clairancecorporelle du fentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans lesconcentrations plasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaudispositif était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’aprèsle délai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le dispositif de fentanyl pendantles 10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeurmoyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration­moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du dispositif pendant 72 heures, la demi-vie moyennedu fentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du dispositif, lademi-vie du fentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à3 fois plus longue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du dispositif de fentanyl transdermique. La pharmacocinétique dufentanyl transdermique n’est pas modifiée par des applicationsré­pétées.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier dispositif et aprèsune augmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec le fentanyl transdermique chez des sujets âgés sains lapharmacocinétique du fentanyl ne différait pas de façon significative decelle observée chez les sujets jeunes sains bien que le pic des concentration­ssériques tendait à être inférieur et que les valeurs moyennes de demi-vieétaient augmentées jusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doiventêtre étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité dufentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire (voir rubrique4.4). Des données chez des patients cirrhotiques et des données de simulationchez des patients présentant différents grades d’insuffisance hépatiquetraités par du fentanyl transdermique indiquent que les concentrations defentanyl peuvent être augmentées et que la clairance du fentanyl peut êtrediminuée en comparaison avec les sujets présentant une fonction hépatiquenormale. Les simulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patientsatteints d’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh(score de Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez despatients présentant une fonction hépatique normale (grade A ; score deChild-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique degrade C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que laconcentration du fentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chezces patients à une ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non auxeffets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pasété noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats SpragueDawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive : en polyacrylate.

Support protecteur : feuille de polypropylène, encred’impres­sion bleue.

Feuille protectrice détachable : film de téréphtalate de polyéthylènesi­liconé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachetsindividuels composés de papier Kraft enrobé, feuille de polyéthylène debasse densité, feuille d’aluminium et Surlyn (copolymère thermoplastiqu­ed’éthylène/a­cide méthacrylique).

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachetssécurité enfant individuels composés de feuille de polyéthylène, adhésif,feuille d’aluminium, adhésif et Surlyn (copolymère thermoplastiqu­ed’éthylène/a­cide méthacrylique).

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachetssécurité enfant individuels composés de papier, adhésif, polyéthylène,po­lymère, aluminium, ionomère.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’élimination :

Les dispositifs usagés doivent être pliés de telle façon que la faceadhésive du dispositif soit repliée sur elle-même, puis placés àl’intérieur du système de récupération fourni dans l’emballage. Lesystème sera ensuite refermé par la bande adhésive, et placé hors deportée. La pochette ainsi fermée, contenant les dispositifs utilisés, ainsique les dispositifs non utilisés doit être retournée à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 084 5 1 : dispositif transdermique en sachet sécuritéenfant. Boîte de 3 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 385 085 1 2 : dispositif transdermique en sachet sécuritéenfant. Boîte de 5 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 572 644 0 6 : dispositif transdermique en sachet sécuritéenfant. Boîte de 10 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 572 645 7 4 : dispositif transdermique en sachet sécuritéenfant. Boîte de 20 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 275 607 3 6 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfantcomposé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère :boîte de 3 avec un système de récupération.

· 34009 275 609 6 5 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfantcomposé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère :boîte de 5 avec un système de récupération.

· 34009 585 595 3 2 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfantcomposé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère :boîte de 10 avec un système de récupération.

· 34009 585 597 6 1 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfantcomposé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère :boîte de 20 avec un système de récupération.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 14 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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