Feraccru 30 mg, gélules – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Feraccru 30 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 30 mg de fer (sous forme de maltol ferrique).

Excipient(s) à effet notoire

Chaque gélule contient 91,5 mg de lactose monohydraté, 0,3 mg de rouge allura AC (E129) et 0,1 mg de jaune soleil FCF (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules.

Gélule rouge (19 mm de long x 7 mm de diamètre) portant le nombre « 30 » imprimé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Feraccru est indiqué dans le traitement de la carence en fer chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

La posologie recommandée est d’une gélule deux fois par jour, matin et soir, à jeun (voir rubrique 4.5).

La durée du traitement dépendra de la sévérité de la carence en fer, mais généralement, un traitement de 12 semaines est requis. Il est recommandé de poursuivre le traitement aussi longtemps que nécessaire pour reconstituer les réserves en fer selon les analyses sanguines.

Patients âgés et patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés ni chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe ≥15 ml/min/1,73 m²).

Aucune donnée sur la nécessité d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et/ou rénale (DFGe <15 ml/min/1,73 m²) n’est disponible.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles concernant la sécurité et l’efficacité au sein de la population pédiatrique sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 12 ans, car les gélules ne permettent pas un dosage approprié (voir section 5.1).

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être prises en entier à jeun (avec un demi-verre d’eau), car l’absorption de fer est réduite lorsque le médicament est pris avec des aliments (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hémochromatose et autres syndromes de surcharge en fer.
• Patients recevant des transfusions sanguines répétées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le diagnostic de carence en fer ou d’anémie ferriprive (AF) doit être établi sur la base d’analyses de sang il est important de rechercher la cause de la carence martiale et d’exclure des causes sous-jacentes d’anémie autres qu’une carence en fer.

Feraccru n’est pas recommandé chez les patients présentant une poussée de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) ou chez les patients présentant une MICI avec un taux d’hémoglobine (Hb) <9,5 g/dl.

L’administration concomitante de maltol ferrique et de fer par voie intraveineuse, de dimercaprol, de chloramphénicol ou de méthyldopa doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient également du rouge allura AC (E 129) et du jaune soleil FCF (E 110) qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le maltol ferrique. Selon une étude in vitro, le maltol est métabolisé par glucuroconjugaison catalysée par l’UGT1A6 (voir rubrique 5.2).

Une inhibition de l’absorption de Feraccru a été démontrée lors de la prise d’aliments : le traitement doit être pris à jeun (voir rubrique 4.2).

Administration intraveineuse de sels de fer

L’administration concomitante de Feraccru et de fer par voie intraveineuse peut induire une hypotension ou un collapsus en raison de la libération rapide de fer résultant de la saturation de la transferrine causée par l’administration de fer par voie intraveineuse.

Médicaments susceptibles d’affecter l’absorption et la distribution de fer provenant de Feraccru

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données sur l’utilisation du fer ferrique par voie orale chez la femme enceinte n’a mis en évidence aucun effet malformatif ni aucun effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né. L’exposition systémique au complexe intacte de maltol ferrique est négligeable.

L’utilisation de Feraccru peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Aucun effet du fer ferrique administré par voie orale n’a été mis en évidence chez les nouveau-nés ou les nourrissons allaités par une femme traitée. Le maltol ferrique n’est pas disponible au niveau systémique. Il est donc peu probable qu’il passe dans le lait maternel.

Feraccru peut être utilisé pendant l’allaitement si cliniquement justifié.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet du maltol ferrique sur la fertilité humaine. Aucun effet sur la fertilité n’est anticipé, car l’exposition systémique au maltol ferrique est négligeable.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Feraccru n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales [8 %], flatulences [4 %], constipation [4 %], gêne [2 %]/distension [2 %] abdominale et diarrhée [3 %]). Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables sévères rapportés étaient les suivants : douleurs abdominales [4 %], constipation [0,9 %] et diarrhée [0,9 %].

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus avec Feraccru à ce jour durant les études cliniques.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Effets indésirables observés à ce jour durant les études cliniques

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du maltol ferrique chez les patients pédiatriques a été évalué dans deux études randomisées menées en ouvert, une étude de phase 1 et une étude de phase 3 (voir rubrique 5.1). L’étude de phase 1 avait recruté 37 patients âgés de 10 à < 18 ans ayant reçu des gélules de maltol ferrique. L’étude de phase 3 avait recruté 31 patients âgés de 2 à < 18 ans ayant reçu du maltol ferrique en suspension buvable. Globalement, le profil de sécurité rapporté à l’issue de ces deux études coïncidait avec celui rapporté chez des patients adultes présentant une carence en fer.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage de fer est dangereux et peut engager le pronostic vital chez les enfants, les nourrissons et les tout-petits. Il nécessite donc une prise en charge immédiate.

Symptômes d’un surdosage de fer

Les signes et les symptômes précoces sont les suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhée. Les vomissements et les selles peuvent être gris ou noirs. Dans les cas bénins, les premiers signes s’améliorent, mais dans les cas plus graves, une hypoperfusion (périphéries froides et hypotension), une acidose métabolique et une toxicité systémique peuvent survenir. Dans les cas graves, les vomissements et les saignements gastro-intestinaux peuvent se reproduire jusqu’à 12 heures après l’ingestion. Un choc peut résulter d’une hypovolémie ou d’une cardiotoxicité directe. Les signes d’une nécrose hépatocellulaire apparaissent à ce stade et sont accompagnés d’une jaunisse, de saignements, d’une hypoglycémie, d’une encéphalopathie et d’une acidose métabolique à trou anionique. Une faible perfusion tissulaire peut entraîner une insuffisance rénale. Plus rarement, des lésions gastriques causant une striction ou une sténose du pylore (seules ou combinées) peuvent conduire à une occlusion intestinale partielle ou complète 2-5 semaines après l’ingestion.

Une ingestion de 20 mg/kg de fer élémentaire est potentiellement toxique et une dose de 200-250 mg/kg est potentiellement fatale. Aucune méthode d’évaluation n’est entièrement satisfaisante – les caractéristiques cliniques, ainsi que les analyses biologiques doivent être prises en compte. Les taux sériques de fer environ 4 heures après l’ingestion constituent la meilleure mesure biologique en ce qui concerne la sévérité.

Prise en charge

Des mesures de soutien et un traitement symptomatique d’appoint reflétant les meilleures normes de soins médicaux doivent être mis en œuvre. L’utilisation de desferroxamine doit être envisagée : pour de plus amples informations, consulter les informations sur le produit fournies par le fabricant. L’hémodialyse n’élimine pas efficacement le fer, mais doit être envisagée comme mesure de soutien en cas d’insuffisance rénale aiguë, car cela facilitera l’élimination du complexe fer-desferroxamine.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, fer trivalent, préparation orale, Code ATC : B03AB10.

Mécanisme d’action

Le maltol ferrique contient du fer ferrique stable sous forme de complexe avec un ligand, le trimaltol. Le complexe est conçu pour fournir, de manière contrôlée, du fer utilisable pour une absorption à travers la paroi intestinale, ainsi qu’un transfert vers les protéines de transport et de stockage du fer dans le corps (la transferrine et la ferritine, respectivement). Lors de l’absorption, le complexe se dissocie dans le tractus gastro-intestinal. Le complexe lui-même ne pénètre donc pas dans la circulation systémique.

Efficacité clinique

Adultes

Études menées dans la MII

La sécurité et l’efficacité du maltol ferrique pour le traitement de l’anémie ferriprive ont été étudiées chez 128 patients (groupe d’âge 18-76 ans; 45 hommes et 83 femmes) présentant une MII inactive à légèrement active (58 patients atteints de colite ulcéreuse [CU] et 70 patients atteints de maladie de Crohn [MC]) et ayant à l’inclusion un taux d’hémoglobine compris entre 9,5 g/dL et 12 / 13 g/dL chez les femmes / hommes). Les patients ont été inclus dans une étude clinique combinée, randomisée et contrôlée contre placebo (AEGIS 1/2). 69 % des patients atteints de CU ont obtenu un score SCCAI ≤ 2 et 31 % un score SCCAI de 3. 83 % des patients atteints de MC ont obtenu un score CDAI ≤ 150 et 17 % un score CDAI > 150-220. Tous les patients avaient interrompu un traitement antérieur par produit ferreux oral (PFO) : plus de 60 % des sujets avaient arrêté un PFO à cause des effets indésirables. La durée médiane depuis la dernière dose de PFO était de 22 mois dans le groupe expérimental et de 17 mois dans le bras placebo. 52 % des patients d’AEGIS 1 et 33 % des patients d’AEGIS 2 avaient présenté une rechute clinique au cours des 6 mois précédents. La durée médiane (min-max) depuis la dernière rechute de la maladie était d’environ sept mois (0,0-450 mois). Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 30 mg de maltol ferrique deux fois par jour soit un contrôle placebo apparié pendant 12 semaines. La différence entre les modifications par rapport aux valeurs à l’inclusion pour le maltol ferrique par rapport au placebo à la semaine 12 était de 2,25 g/dl (p<0,0001). À l’issue de la phase des études contrôlée contre placebo de 12 semaines, tous les sujets sont passés à un traitement en ouvert par maltol ferrique à raison de 30 mg deux fois par jour pendant 52 semaines supplémentaires.

Les résultats des autres critères principaux d’efficacité sont illustrés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Résumé des autres critères principaux d’efficacité (AEGIS 1/2)

* Taux moyen d’hémoglobine à l’inclusion (ET) : maltol ferrique 11,0 (1,027) g/dL, Placebo 11,1 (0,851) g/dL ; ***p<0,0001 par rapport au groupe placebo.

Une augmentation ≥ 1 g/dl de la modification du taux d’hémoglobine à la semaine 12 a été obtenue chez 90 % et 69 % des patients inclus dans les sous-groupes Colite ulcéreuse (N=29) et Maladie de Crohn (N=35), respectivement. Une augmentation de ≥ 2 g/dl de la modification du taux d’hémoglobine à la semaine 12 a été obtenue chez 62 % et 51 % des patients inclus dans les sous-groupes Colite ulcéreuse et Maladie de Crohn, respectivement. Dans les deux études, la carence en fer s’est également avérée être corrigée par l’augmentation des taux de ferritine. Les taux moyens de ferritine (μg/L) chez les sujets prenant du maltol ferrique se sont améliorés régulièrement de l’inclusion (moyenne 8,6 μg/L [ET 6,77]) jusqu’à la semaine 12 (moyenne 26,0 μg/L [ET 30,57]), soit une amélioration globale moyenne de 17,4 μg/L. La ferritine a continué à augmenter au cours du traitement à long terme par maltol ferrique (moyenne 68,90 μg/L [ET 96,24] à la semaine 64, soit une amélioration globale moyenne de 60,43 μg/L).

Étude portant sur l’insuffisance rénale chronique (IRC)

L’efficacité, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du maltol ferrique pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) ont été étudiées au cours d’une étude clinique de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo (AEGIS-CKD). 167 patients (groupe d’âge 30-90 ans; 50 hommes et 117 femmes) présentant un DFGe ≥15 mL/min/1,73 m² et <60 mL/min/1,73 m² et ayant à l’inclusion un taux d’hémoglobine ≥8,0 g/dL et <11,0 g/dL et un taux de ferritine <250 ng/mL avec un taux de saturation de la transferrine <25 % ou un taux de ferritine <500 ng/mL avec un taux de saturation de la transferrine <15 % ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit des gélules de 30 mg de maltol ferrique deux fois par jour soit un placebo deux fois par jour pendant une période de traitement de 16 semaines. Ceci a été suivi par une phase de traitement en ouvert d’une durée maximum de 36 semaines de traitement avec maltol ferrique uniquement.

L’administration de maltol ferrique a entraîné des augmentations cliniquement et statistiquement significatives du taux d’hémoglobine par rapport au placebo pendant la période de traitement en double aveugle de 16 semaines. La variation de la moyenne des moindres carrés pour le taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 était de 0,50 g/dL pour le groupe maltol ferrique et de -0,02 g/dL pour le groupe placebo, avec une différence entre les moyennes des moindres carrés statistiquement significative de 0,52 (p=0,0149).

La variation de la moyenne des moindres carrés pour le taux de ferritine entre l’inclusion et la semaine 16 avec la dernière observation rapportée était de 25,42 µg/L pour le groupe maltol ferrique et de -7,23 µg/L pour le groupe placebo, avec une différence entre les moyennes des moindres carrés statistiquement significative de 32,65 (p=0,0007).

Population pédiatrique

Deux études cliniques (un essai de phase 1 et un essai de phase 3) fournissent les données relatives à la sécurité et l’efficacité pour le maltol ferrique chez les patients pédiatriques (voir également rubrique 4.8).

Dans l’étude de phase 3, randomisée, en ouvert, et contrôlée contre une substance active, des patients âgés de 2 à < 18 ans présentant une anémie ferriprive ont reçu du maltol ferrique en suspension buvable, à des doses adaptées en fonction de leur âge (patients entre 2 et 11 ans : 15 mg par dose ; patients entre 12 et < 18 ans : 30 mg par dose), ou du sulfate ferreux sous forme de solution buvable (3 mg/kg/dose), tous deux administrés deux fois par jour, pendant 12 semaines. Les critères d’efficacité de l’étude étaient représentés par les variations observées dans les marqueurs ferriques standard entre l’inclusion et la semaine 12. Le critère principal d’efficacité était la variation du taux d’hémoglobine à la semaine 12. Les critères secondaires d’efficacité étaient les variations des taux de ferritine, de fer sérique et de saturation de la transferrine (TSAT) à la semaine 12.

Les résultats des critères d’efficacité sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Résumé des critères d’efficacité chez les patients âgés de 2 à < 18 ans

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et élimination

Les propriétés pharmacocinétiques du maltol ferrique ont été évaluées en mesurant les concentrations plasmatiques et urinaires de maltol et de maltol glucuronide, ainsi que les paramètres sériques du fer après une dose unique et à l’état d’équilibre (après une semaine) chez 24 sujets présentant une carence en fer et randomisés pour recevoir 30 mg, 60 mg ou 90 mg de maltol ferrique deux fois par jour. Des échantillons de sang et d’urine ont été analysés afin de connaître la quantité de maltol et de maltol glucuronide. Des échantillons de sérum ont été analysés afin de connaître les paramètres du fer.

Le maltol a été mesuré de manière transitoire dans le plasma avec une ASC_0-t se situant entre 0,022 et 0,205 h.µg/ml dans tous les schémas posologiques et au cours des deux jours d’étude. Les études précliniques ont montré que le maltol est métabolisé par l’intermédiaire de l’UGT1A6 et par sulfoconjugaison. On ne sait pas si les médicaments qui inhibent les enzymes UGT peuvent augmenter la concentration de maltol (voir rubrique 4.5). Le maltol est rapidement métabolisé en maltol glucuronide (ASC_0-t entre 9,83 et 30,9 h.µg/ml dans tous les schémas posologiques). Les concentrations maximales de maltol et de maltol glucuronide ont été atteintes une heure à une heure et demie après une administration orale du maltol ferrique. L’exposition au maltol glucuronide a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique quotidien de 30 à 90 mg de maltol ferriqueeraccru deux fois par jour et aucune accumulation significative de l’un ou de l’autre n’a été observée après sept jours de traitement par maltol ferrique. Sur la quantité totale de maltol ingérée, une moyenne se situant entre 39,8 % et 60,0 % a été excrétée sous forme de maltol glucuronide. Le pic de saturation de la transferrine (TSAT) et les valeurs du fer sérique total ont été obtenus une heure et demie à trois heures après l’administration orale de maltol ferrique. Les concentrations en fer sérique total et les valeurs de TSAT étaient généralement plus élevées avec des doses plus importantes de maltol ferrique. Les profils de TSAT et du fer sérique étaient comparables entre le Jour 1 et le Jour 8.

Les propriétés pharmacocinétiques de maltol ferrique ont également été explorées à l’état d’équilibre chez 15 sujets qui avaient déjà participé à l’étude AEGIS1/2 décrite ci-dessus et qui avaient pris part à la phase de traitement en ouvert pendant au moins 7 jours (30 mg de maltol ferrique deux fois par jour). Le maltol a de nouveau été mesuré de manière transitoire dans le plasma avec une demi-vie de 0,7 heure et une C_max de 67,3 ± 28,3 ng/ml. Le maltol est rapidement métabolisé en maltol glucuronide (C_max = 4677 ± 1613 ng/ml). Les concentrations maximales de maltol et de maltol glucuronide ont été atteintes environ une heure après l’administration orale de maltol ferrique. Les concentrations sériques maximales de fer total ont été mesurées 1 à 2 heures après l’administration. Les profils pharmacocinétiques du maltol/maltol glucuronide et les paramètres du fer sont indépendants les uns des autres.

L’influence de l’alimentation sur les propriétés pharmacocinétiques des gélules de maltol ferrique (30 mg) a été explorée dans une étude croisée de phase 1, randomisée et menée en ouvert sur des adultes en bonne santé. La prise d’un repas riche en matières grasses et en calories avant l’administration des gélules de maltol ferrique a entraîné une diminution de la C_max (valeur de référence moyenne corrigée de 44,47 ± 73,06 ng/mL après un repas et de 89,94 ± 50,99 ng/mL à jeun) et de la dernière ASC (valeur de référence moyenne corrigée de 3 697,5 ± 5 587,7 h·ng/mL après un repas et de 6 520,3 ± 4 449,8 h·ng/mL à jeun), ainsi qu’une hausse du T_max (valeurs moyennes de 7,4 ± 9,2 heures après un repas et de 3,7 ± 4,1 heure à jeun) du fer sérique. L’ingestion de nourriture a eu une incidence sur l’absorption et l’exposition total au fil du temps du fer sérique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Maltol ferrique

Les études non cliniques de toxicologie en administration répétée et de tolérance locale réalisées avec le maltol ferrique n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Un dépôt de fer dans le système réticulo-endothélial, le foie et la rate a été noté chez les chiens qui avaient reçu 250 mg/kg/jour de maltol ferrique.

Aucune étude portant sur la toxicité pour la reproduction et le développement ou la cancérogénicité n’a été menée avec le maltol ferrique.

Maltol

De l’hémosidérine a été observée dans les cellules de Küpffer de chiens traités ayant reçu avec 250 mg/kg/jour de maltol. À des doses de 500 mg/kg/jour, une dégénérescence testiculaire et des signes de toxicité indiquant une chélation du fer ont été notés. Ces effets n’étaient pas observables lors d’une seconde étude chez le chien traité à une dose allant jusqu’à 300 mg/kg/jour.

Un éventuel potentiel génotoxique du maltol ne peut être totalement exclu. Cependant, aucun effet carcinogène n’a été noté lors des études réalisées chez la souris et le rat traités à des doses de maltol allant jusqu’à 400 mg/kg/jour.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose monohydraté

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Silice anhydre colloïdale

Crospovidone (Type A)

Enveloppe de la gélule :

Hypromellose

Bleu brillant FCF (E133)

Rouge allura AC (E 129)

Dioxyde de titane (E 171)

Jaune soleil FCF (E 110)

Encre d’impression :

Vernis à base de gomme-laque à 45 % (estérification à 20 %) dans de l’éthanol Oxyde de fer noir

Propylène glycol

Hydroxyde d’ammonium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

Durée de conservation après ouverture du flacon : 45 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en PEHD munis d’un bouchon en polypropylène avec sécurité enfant. Chaque boîte contient 14, 50, 56 ou 100 (2 flacons de 50) gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1075/001

EU/1/15/1075/002

EU/1/15/1075/003

EU/1/15/1075/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 février 2016

Date du dernier renouvellement : 25 novembre 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.