FLAGYL 125 mg/5 ml, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLAGYL 125 mg/5 ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole…………………………­………………………………………………………………­……2,5 g

(sous forme de benzoate de métronidazole…………………………­……………………………….­...4,0 g)

Pour 100 ml.

1 cuillère-mesure (5 ml) contient 125 mg de métronidazole.

Excipients à effet notoire : alcool éthylique à 95 pour cent v/v,saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate depropyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antiparasitaire et antibactérienne dumétronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Elles tiennentcompte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicamentet de sa place dans l'éventail des produits anti-infectieux actuellementdis­ponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles:

· amibiases,

· trichomonases urogénitales,

· vaginites non spécifiques,

· lambliases,

· traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germesanaérobies sensibles,

· relais des traitements curatifs par voie injectable des infections àgermes anaérobies sensibles.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Amibiase

o Adultes

1,50 g par jour en trois prises

o Enfants

30 à 40 mg/kg/jour en trois prises

Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcèsdoit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.

La durée de traitement est de sept jours consécutifs.

· Trichomonase

o chez la femme (urétrites et vaginites à Trichomonas), de préférence,tra­itement mixte de dix jours comportant :

§ 0,50 g par jour par voie orale en deux prises

§ 1 ovule par jour.

Que le partenaire présente ou non des signes cliniques d'infestation àTrichomonas vaginalis, il importe qu'il soit traité concurremment, même enl'absence d'une réponse positive du laboratoire.

o chez l'homme (uréthrites à Trichomonas):

0,50 g par voie orale en deux prises pendant dix jours.

Très exceptionnellement, il peut être nécessaire d'élever à 0,750 g ouà 1 g la dose journalière.

· Lambliase

o Adultes

0,750 g à 1 g par jour pendant cinq jours consécutifs

o Enfants de:

2 à 5 ans: 250 mg/jour

5 à 10 ans: 375 mg/jour

10 à 15 ans: 500 mg/jour

· Vaginites non spécifiques

500 mg 2 fois par jour pendant sept jours.

Un traitement simultané du partenaire doit être pratiqué.

· Traitement des infections à germes anaérobies

(en première intention ou en traitement de relais)

o Adultes:

1 à 1,5 g/jour

o Enfants:

20 à 30 mg/kg/jour

Voie orale.

Utilisez la cuillère-mesure pour administration orale fournie avec le flacondans la boîte (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au métronidazole ou à la famille des imidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuventsurvenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ce cas,le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique aigüe généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle imposel’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration demétronidazole seul ou associé.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell,

Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été rapportésavec le metronidazole. Les patients doivent être informés des signes etsymptomes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptomes de Syndrome de Stevens-Jonhson, Syndromede Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou delésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé àdes pustules) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ouassociée.

Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndromecérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit êtreimmédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit êtrearrêté.

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés lors de la surveillance dece médicament post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRMassociées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans lecervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corpscalleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRMsont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou encas d’aggravation chez des malades atteints d’affection neurologiquecen­trale.

En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction dutraitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation durapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathiespé­riphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez lesmalades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères,chroniques ou évolutives.

Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour lepatient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment encas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doitalors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques­nécessaires prises immédiatement.

En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à fortedose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquerrégu­lièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de laformule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépendde la gravité de l’infection.

Patient atteint du syndrome de Cockayne

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites desvaleurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Siles tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant letraitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporterimmé­diatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leurmédecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou de déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient 3 g de saccharose par cuillère-mesure dont il fauttenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou dediabète.

Ce médicament contient 1% de volume d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 40 mg d’alcool par cuillère-mesure, ce qui équivaut à 12 ml debière, 5 ml de vin par dose. L’utilisation de ce médicament est dangereusechez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmesenceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que lesinsuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans sodium ».

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussementpositiver un test de Nelson.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sontnombreux, et leur association avec l’alcool est déconseillée.

+Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Tenircompte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leurdemi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenantde l’alcool

+Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfanpar le métronidazole.

+Disulfirame

Risque d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel,ré­versibles à l’arrêt de l’association.

+Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+Fluoro-uracile (et par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de saclairance.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'aapparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier dumétronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraientde vérifier l'absence de risque. En conséquence, le métronidazole peut êtreprescrit pendant la grossesse si besoin.

Le métronidazole passant dans le lait maternel, éviter l'administration dece médicament pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, deconfusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leurrecommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas desurvenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

· neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

· hallucinations,

· réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvants’accom­pagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voirrubrique 4.4),

· humeur dépressive.

· neuropathies sensitives périphériques,

· céphalées,

· vertiges,

· confusion,

· convulsions,

· encéphalopathie pouvant être associés à des modifications de l’IRMgénéralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4),

· syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de ladémarche, nystagmus, tremblements) (voir rubrique 4.4),

· méningite aseptique (voir rubrique 4.4).

· troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie,diminution de l’acuité visuelle, changement dans la vision des couleurs,

· neuropathies/né­vrites optiques.

· troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées,vomis­sements, diarrhée),

· glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troublesdu goût, anorexie,

· pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement.

· décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose).

· élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines),très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfoisictérique), cholestatique ou mixte. Des cas isolés d’insuffisance­hépatocellula­ire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont étérapportés.

· bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,

· urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voirrubrique 4.4),

· très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voirrubrique 4.4),

· Syndrome de Lyell

· Syndrome de Stevens Johnson

· Erythème pigmenté fixe

· apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à laprésence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont étérapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légèredésorien­tation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les surdosages demétronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques antibactériensanti-parasitaires de la famille des nitro-5-imidazolés, code ATC : J01XD01 –P01AB01 (J: Anti-infectieux, autres antibactériens-dérivés imidazolés –P: antiprotozoaires, médicaments contre l'amibiase et autresprotozooses-dérivés du métronidazole).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S ≤ 4 mg/let R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'hydrolyse du benzoate de métronidazole est réalisée progressivement aucours de son cheminement dans le tube digestif. L'absorption du benzoate demétronidazole est inférieure de 30% (aire sous la courbe) à celle dumétronidazole.

Le pic plasmatique apparaît à la 4ème heure suivant l'administration peros du produit.

A posologie identique, métronidazole et benzoate de métronidazole neprésentent pas de résultats thérapeutiques significativement différents.

La demi-vie plasmatique est de 6.9 h par H.P.L.C.

· La liaison aux protéines sanguines est inférieure à 10 pour cent.

· La diffusion est rapide et importante dans: les poumons, les reins, lefoie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétionsvagi­nales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le laitmaternel.

Il donne deux métabolites non conjugués ayant une activitéanti-bactérienne (10 pour cent).

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique.Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire (40 à 70% dont 20%environ sous forme inchangée) entraînant une coloration des urines en brun ourougeâtre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate monosodique dihydraté, parahydroxybenzoate de méthyle (E218),parahy­droxybenzoate de propyle (E216), silicoaluminate de magnésium spécial(veegum), saccharose, saccharine sodique dihydratée, alcool éthylique à95 pour cent v/v, essence concentrée de citron, essence d'orange doucedéterpenée, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du flacon, ce médicament doit être conservé au maximum8 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

120 ml en flacon (verre) et bouchon sécurité enfant enpolypropylène/po­lyéthylène avec film en polyéthylène, aveccuillère-mesure de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1.Pour ouvrir le flacon, il faut tourner le bouchon de sécurité-enfant enappuyant dessus, comme indiqué sur le schéma ci-après :

2. Ce médicament s’administre à l’aide d’une cuillère-mesure pouradministration orale fournie avec le flacon dans la boîte. L’usage de cettecuillère-mesure est strictement réservé à l’administration orale de FLAGYL125 mg/5 ml, suspension buvable.

Le volume total de la cuillère-mesure remplie à ras bord correspond à unvolume de 5 ml, soit une dose de 125 mg de métronidazole.

Il est possible d’administrer un volume de 2,5 ml, équivalent à une dosede 62,5 mg de métronidazole, à l’aide de la cuillère-mesure remplie auniveau de la graduation « ½ cuiller ».

3. Après chaque utilisation, refermer le flacon de la suspension buvable,bien rincer la cuillère-mesure pour administration orale avec de l’eau et lasécher. Puis ranger immédiatement la cuillère-mesure pour administrationorale dans sa boîte dans un endroit inaccessible aux enfants. Ne jamaisséparer la cuillère-mesure pour administration orale des autres éléments deconditionnement du médicament (flacon, boîte, notice).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Une fois le traitement terminé, il doit êtrerapporté au pharmacien (boîtes entamées y compris la cuillère-mesure ainsique le flacon) pour une destruction correcte et appropriée de cemédicament.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 313 169–4: 120 ml en flacon (verre) et bouchon sécurité-enfant enpolypropylène/po­lyéthylène avec film en polyéthylène, aveccuillère-mesure de 5 ml ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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