FLAGYL 500 mg, ovule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLAGYL 500 mg, ovule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,500 g

Pour un ovule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Ovule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement local des vaginites à Trichomonas et des vaginites nonspécifiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE.

· Vaginites à Trichomonas:

1 ovule par jour par voie vaginale pendant 10 jours en association avec untraitement par voie orale.

· Vaginites non spécifiques:

1 ovule par jour par voie vaginale pendant 7 jours en association avec untraitement par voie orale si nécessaire.

Il est impératif de traiter simultanément le partenaire, qu'il présente ounon des signes cliniques.

Un traitement par le métronidazole ne doit pas être prescrit pendant plusde 10 jours et ne doit pas être répété plus de 2 à 3 fois par an.

Voie vaginale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à la famille des imidazolés ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuventsurvenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ce cas,le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique aigüe généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle imposel’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration demétronidazole seul ou associé.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell,

Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été rapportésavec le metronidazole. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Jonhson, Syndromede Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou delésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé àdes pustules) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ouassociée.

Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndromecérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit êtreimmédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit êtrearrêté.

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lorsde la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRMassociées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans lecervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corpscalleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRMsont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou encas d’aggravation chez des malades atteints d’affection neurologiquecen­trale.

En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction dutraitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation durapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathiespé­riphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez lesmalades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères,chroniques ou évolutives.

Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour lepatient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment encas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doitalors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques­nécessaires prises immédiatement.

En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à fortedose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquerrégu­lièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de laformule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépendde la gravité de l’infection.

L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Un traitement par le métronidazole ne doit pas être prescrit pendant plusde 10 jours et ne doit pas être répété plus de 2 à 3 fois par an.

L’utilisation de cet ovule avec des préservatifs ou des diaphragmes peutaugmenter le risque de rupture du latex.

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant ledébut du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement,jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeursnormales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les testsde la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement,la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporterimmé­diatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leurmédecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sontnombreux, et leur association avec l’alcool est déconseillée.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Tenircompte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leurdemi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenantde l’alcool

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfanpar le métronidazole.

+ Disulfirame

Risque d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel,ré­versibles à l’arrêt de l’association.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risquehémorragique par diminution de son métabolisme hépatique. Contrôle plusfréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie del’anticoagulant oral pendant le traitement par le métronidazole et 8 joursaprès son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phé­nobarbital, phénotoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+ Fluorouracile (et par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussementpositiver un test de Nelson.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'aapparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier dumétronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraientde vérifier l'absence de risque. En conséquence, le métronidazole peut êtreprescrit pendant la grossesse si besoin.

Le métronidazole passant dans le lait maternel, éviter l'administration dece médicament pendant l'allaitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, deconfusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leurrecommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas desurvenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

· neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

· hallucinations,

· réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvants’accom­pagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voirrubrique 4.4),

· humeur dépressive.

· neuropathies sensitives périphériques,

· céphalées,

· vertiges,

· confusion,

· convulsions,

· encéphalopathie pouvant être associés à des modifications de l’IRMgénéralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4),

· syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de ladémarche, nystagmus, tremblements) (voir rubrique 4.4),

· méningite aseptique (voir rubrique 4.4).

· troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie,diminution de l’acuité visuelle, changement dans la vision des couleurs,

· neuropathies/né­vrites optiques.

· troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées,vomis­sements, diarrhée),

· glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troublesdu goût, anorexie,

· pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement,

· décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose).

· élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines),très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfoisictérique), cholestatique ou mixte. Des cas isolés d’insuffisance­hépatocellula­ire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont étérapportés.

· bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,

· urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voirrubrique 4.4),

· très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voirrubrique 4.4),

· Syndrome de Lyell,

· Syndrome de Stevens-Johnson,

· érythème pigmenté fixe.

· apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à laprésence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont étérapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, une ataxie et unelégère désorientation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour lessurdosages de métronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques antibactériensanti-parasitaires de la famille des nitro-5-imidazolés, code ATC : G01AF01

(G: Anti-infectieux et antiseptiques, associations aux corticoïdesexclues-dérivés imidazolés).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S ≤ 4 mg/let R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

Remarque : ce spectre correspond à celui des formes systémiques dumétronidazole. Avec les présentations pharmaceutiques locales, lesconcentrations obtenues in situ sont très supérieures aux concentration­splasmatiques. Quelques incertitudes demeurent sur la cinétique desconcentrations in situ, sur les conditions physico-chimiques locales qui peuventmodifier l’activité de l’antibiotique et sur la stabilité du produitin situ.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie vaginale, le passage systémique estfaible.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible, inférieure à 20 %.

La diffusion est rapide et importante dans les poumons, les reins, le foie,la bile, le LCR, la peau, la salive, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le laitmaternel.

Le métabolisme est essentiellement hépatique: deux métabolites oxydés nonconjugués actifs (activité de 5 à 30 %) sont formés.

L'excrétion est principalement urinaire: le métronidazole et lesmétabolites oxydés, excrétés dans les urines, représentent environ 35 à65 % de la dose absorbée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Compte-tenu de résultats positifs dans des tests de mutagénèse y comprissur cellules eucaryotes et de résultats divergents dans des études decancérogénèse chez le rongeur après administration orale, il convient delimiter la durée de traitement à 10 jours et de ne pas répéter letraitement plus de 2 à 3 fois par an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérides hémi-synthétiques solides (type SUPPOCIRE A).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/Polyéthylène) de 10 ovules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 304 001 7 3: 10 ovules sous plaquette (PVC/Polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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