FLECAINIDE ZENTIVA LP 100 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLECAINIDE ZENTIVA LP 100 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate deflécaïnide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Chaque gélule contient 24 mini-comprimés ronds à libération prolongéeblancs ou presque blancs, la tête de la gélule est blanche et le corpsest gris.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des récidives des troubles du rythmeventricu­laires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absenceconfirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou decoronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologiesfaibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Prévention des récidives des tachycardies supraventricu­lairesdocumen­tées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absenced'al­tération de la fonction ventriculaire gauche.

· Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patientsporteurs de défibrillateurs implantables.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

En cas de tachycardies supraventriculaires documentées.

La posologie initiale usuelle est de 100 mg par jour.

Les augmentations éventuelles de posologie ne seront envisagées qu'aprèsun délai de 4 à 5 jours.

La posologie moyenne est de 200 mg par jour.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

En cas de tachycardies ventriculaires documentées.

La posologie usuelle est de 200 mg par jour.

Les augmentations éventuelles de posologie ne seront envisagées qu'aprèsun délai de 4 à 5 jours.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

Chez les patients fragilisés :

· sujet âgé,

· antécédents ou symptômes faisant craindre le développement d'uneinsuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ouégale à 20 ml/min/m2).

La dose initiale ne doit pas dépasser 100 mg par 24 heures : elle varie de50 à 100 mg/24 heures en fonction de l'état du patient. La posologie peutêtre augmentée ou diminuée par paliers de 100 mg par jour en tenant comptequ'un délai de 4 à 5 jours minimum est nécessaire au rétablissement d'unnouvel état d'équilibre du taux plasmatique après chaque modification. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique est nécessaire.

FLECAINIDE ZENTIVA LP n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de12 ans, en raison du manque de preuve concernant son utilisation dans cettepopulation.

La forme à libération prolongée de FLECAINIDE ZENTIVA LP 100 mg géluleà libération prolongée s'administre en une seule prise par jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardieven­triculaire menaçant le pronostic vital,

· insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique,

· bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, blocauriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, dysfonctionnement sinusal etmaladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage,

· choc cardiogénique,

· syndrome de Brugada connu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acétate de flécaïnide a été testé dans un essai randomisémulti­centrique en double aveugle (essai CAST) dans les troubles du rythmeventriculaire asymptomatiques et ne menaçant pas le pronostic vital chez dessujets ayant présenté un infarctus du myocarde de plus de 6 jours et de moinsde 2 ans. L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortelssous flécaïnide a été supérieure à celle observée dans le groupe souscontrôle placebo.

Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n'existe pas d'essaicontrôlé mettant en évidence un effet bénéfique de l'acétate deflécaïnide en termes de survie ou de mort subite.

Le traitement par flécaïnide doit être initié par un médecin ayant lacompétence de la prise en charge des patients atteints de cardiopathies.

Toute instauration ou changement dans la prescription nécessite en effet unesurveillance clinique et électrocardio­graphique permettant d’évaluerl’effet du traitement.

En raison des risques liés aux antiarythmiques de classe I,particulièrement au risque arythmogène, le strict respect des conditionsd’u­tilisation de flécaïnide est nécessaire, notamment, les indications, laposologie, les contre-indications, les mises en gardes et les précautionsd’em­ploi.

Lors du changement d’un médicament contenant du flécaïnide à un autre,il est recommandé pour les patients à risque d’effectuer une surveillanceé­troite.

Effets pro-arythmiques

L'acétate de flécaïnide, comme d'autres agents anti-arythmiques, peutprovoquer la survenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter lafréquence d'une arythmie précédemment diagnostiquée ou aggraver lasévérité des symptômes. Une variation spontanée du trouble du rythme propreau patient peut se révéler difficile à distinguer d'une aggravationse­condaire à l'administration du médicament.

L'apparition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphesdoit faire interrompre le traitement.

Antécédents d'insuffisance cardiaque

En raison de son action inotrope négative, l'acétate de flécaïnide seraprescrit sous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les maladesayant des antécédents ou des symptômes faisant craindre le développementd'une insuffisance cardiaque.

Modifications électrocardio­graphiques

· L'acétate de flécaïnide doit être administré avec précaution chezles patients ayant des anomalies de la conduction préexistantes.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculoventri­culaire, d'un blocde branche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêterl'usage de l'acétate de flécaïnide.

· Un élargissement du complexe QRS supérieur à 25 % des valeurs de baseamènera à réduire la posologie.

En cas de modification de la posologie de l'acétate de flécaïnide ou destraitements associés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients,notamment ceux présentant des anomalies de la conduction, seront étroitementsur­veillés par électrocardio­gramme.

Le flécaïnide prolonge l’intervalle QT et élargit le complexe QRS de12 à 20 %. Il n’y a pas d’effet notable sur l’intervalle JT.

Un syndrome de Brugada peut être révélé suite au traitement parflécaïnide. Si des modifications de l’ECG évoquant un syndrome de Brugadaapparaissent pendant le traitement par le flécaïnide, il faudra considérer unarrêt éventuel du traitement.

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésémie peuventfavoriser les effets pro-arythmiques des anti-arythmiques de classe I etdoivent donc être corrigées avant l'administration d'acétate deflécaïnide.

Utilisation dans l'indication flutter auriculaire

Du fait du risque de transformation en flutter 1/1, il est recommandéd'as­socier à l'acétate de flécaïnide un ralentisseur nodal.

Insuffisance rénale, sujet âgé

En cas d'insuffisance rénale et/ou chez le sujet âgé, la vitessed'élimi­nation de l'acétate de flécaïnide peut être ralentie. Il en résulteun risque d'accumulation plasmatique et tissulaire du médicament qui peut êtreresponsable d'effets indésirables. L'existence de ce risque justifie uneadaptation de posologie dans l'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2)et un contrôle du traitement est recommandé.

Enfants de moins de 12 ans

Le flécaïnide n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 12 ans,en raison du manque de preuve concernant son utilisation dans cettepopulation.

Manifestations pulmonaires

Très rarement des pneumopathies interstitielles peuvent survenir lors d'untraitement chronique par l’acétate de flécaïnide dont le mécanisme estvraisembla­blement immuno-allergique. Devant des symptômes évocateurs depneumopathie interstitielle (apparition d'une dyspnée ou d'une toux sècheisolée ou associée à une altération de l'état général), le diagnosticdevra être recherché par un contrôle radiologique. Si le diagnostic estconfirmé, l'arrêt du traitement devra être envisagé et l'intérêt d'unecorticot­hérapie brève pris en considération (voir rubrique 4.8).

Les produits laitiers (lait, les préparations pour nourrissons et peut-êtreles yaourts) peuvent réduire l'absorption du flécaïnide chez les enfants etles nourrissons. Le flécaïnide n'est pas approuvé pour une utilisation chezles enfants de moins de 12 ans, cependant, la toxicité du flécaïnide a étérapportée pendant le traitement par flécaïnide chez des enfants ayant réduitleur consommation de lait, et chez les nourrissons étant passés d’unepréparation lactée à une nourriture à base de dextrose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiquesde classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, maiss'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance cliniqueétroite et un contrôle ECG. L'association d'antiarythmiques de même classeest déconseillée sauf cas exceptionnels en raison du risque accru d'effetsindési­rables cardiaques. L'association à des médicaments ayant despropriétés inotropes négatives bradycardisantes et/ou ralentissant laconduction auriculoventri­culaire est délicate et nécessite une surveillancecli­nique et un contrôle de l'ECG.

+ Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, disopyramide,me­xilétine, lidocaïne, propafénone, cibenzoline)

L'acétate de flécaïnide ne doit pas être associé avec les autresanti-arythmiques de la classe I, sauf cas exceptionnels, en raison du risqueaccru d'effets cardiaques indésirables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données animales sont contradictoires et ne permettent pas de concluresur le potentiel embryotoxique et tératogène (voir section 5.3).

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'acétate de flécaïnide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'acétate de flécaïnide estdéconseillée pendant la grossesse.

Le flécaïnide est excrété dans le lait maternel. Les concentration­splasmatiques obtenues chez un nourrisson allaité sont 5 à 10 foisinférieures aux concentrations thérapeutiques. Bien que le risque d'effetsindési­rables soit très faible, le flécaïnide ne devra être utilisé pendantl’alla­itement que si le bénéfice pour la mère l’emporte sur les risquesencourus par l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base de ses propriétés pharmacodynamiques et des données depharmacovigi­lance, l'acétate de flécaïnide peut être responsable d'uneaggravation d'un trouble du rythme cardiaque préexistant ou de la survenue denouveaux troubles du rythme.

Il est également susceptible d'entraîner des effets indésirables, à typede vertiges, de tremblements et de troubles de la vision, exerçant uneinfluence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Les patients doivent donc être informés de ces risques.

De plus, il est rappelé que les troubles du rythme pouvant entraîner unedéfaillance du système cardio-vasculaire imposent de prendre un avisspécialisé sur l'aptitude à conduire des véhicules.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et parfréquence (nombre de patients attendus pour cette réaction) selon lescatégories suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

· Très rare (<1/10.000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Peu fréquent : diminution du nombre de globules rouges, diminution du nombrede globules blancs et diminution du nombre de plaquettes.

Très rare : augmentation des anticorps antinucléaires avec ou sansinflammation systémique.

Rare : hallucination, dépression, confusion, anxiété, amnésie,insomnie.

Très fréquent : étourdissements, généralement transitoires.

Rare : fourmillements, troubles de la coordination, diminution de lasensibilité, hyperhidrose, syncope, tremblements, bouffées vasomotrices,som­nolence, céphalée, neuropathie périphérique, convulsion, dyskinésie.

Très fréquent : troubles visuels, comme diplopie et vision trouble.

Très rare : dépôts cornéens.

Rare : bourdonnements, vertiges.

Fréquent : effets pro-arythmiques (principalement chez des patientsprésentant des anomalies cardiaques structurelles).

Fréquence indéterminée : une augmentation dose-réponse des intervalles PRet QRS peut être observée (voir rubrique 4.4), modificationsé­lectrographiqu­es (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : les patients présentant un flutter auriculaire peuventdévelopper un flutter 1/1 avec augmentation du rythme cardiaque.

Fréquence indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire du second degré etdu troisième degré, arrêt cardiaque, bradycardie, insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque congestive, douleurs thoraciques, hypotension, infarctusdu myocarde, palpitations, arrêt sinusal, et tachycardie (auriculaire etventriculaire) ou fibrillation ventriculaire. Révélation d’un syndrome deBrugada pré-existant.

Fréquent : dyspnée.

Rare : pneumopathie.

Fréquence indéterminée : fibrose pulmonaire, pneumopathiein­terstitielle.

Peu fréquent : nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale,di­minution de l’appétit, diarrhées, dyspepsie, flatulence.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques avec ou sans jaunisse.

Fréquence indéterminée : anomalies fonctionnelles hépatiques.

Peu fréquent : dermatite allergique, dont éruption cutanée, alopécie.

Rare : urticaire sévère.

Très rare : réaction de photosensibilité.

Fréquence indéterminée : arthralgie et myalgie.

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, œdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec flécaïnide est un cas d'urgence médical potentiellemen­tmortel et impose une surveillance en milieu hospitalier spécialisé. Une plusforte sensibilité au médicament et des concentrations plasmatiquessu­périeures aux concentrations thérapeutiques peuvent aussi résulter d’uneinteraction médicamenteuse (voir rubrique 4.5). Il n’existe pas d’antidote.Il n’existe pas de méthode d’élimination rapide connue du flécaïnide ;la dialyse ou une hémoperfusion ne sont pas efficaces.

Le traitement est essentiellement symptomatique et peut consister àéliminer la fraction de médicament non-absorbée du tractus gastro-intestinal.L’ad­ministration par voie intraveineuse d’une solution de bicarbonate desodium à 8,4% diminue l’activité du flécainide. D’autres mesures peuventêtre l’introduction d’agents inotropes ou de stimulants cardiaques comme ladopamine, dobutamine ou isoprotérénol ou bien une ventilation mécanique etune assistance circulatoire (par exemple par un ballon de contre-pulsionaortique). La pose d’une sonde d’entrainement cardiaque temporaire peutêtre envisagée en cas de trouble de la conduction. Au regard de la demi-vieplasmatique d'environ 20 h, ces traitements doivent être maintenus pendant unepériode prolongée. Une diurèse forcée avec acidification des urines favorisethéori­quement l'élimination du médicament. La circulation extracorporellepeut être considérée au cas par cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-ARYTHMIQUE, CLASSE IC, code ATC :C01BC04.

Les propriétés anti-arythmiques de l'acétate de flécaïnide sontsimilaires à celles des anti-arythmiques de classe I de la classification deVaughan-Williams, sous classe IC.

L'acétate de flécaïnide possède un effet inotrope négatif.

Chez l'homme, l'acétate de flécaïnide :

· allonge les temps de conduction intra-auriculaire, nodal etintra-ventriculaire ;

· augmente légèrement les périodes réfractaires effectives auriculaireset ventriculaires ;

· augmente la période réfractaire effective du nœudauriculo-ventriculaire ;

· augmente la période réfractaire des voies accessoires antérogrades etrétrogrades ;

· n'entraîne pas de modifications significatives de la fréquence cardiaquesauf chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal.

Il existe une relation de proportionnalité entre les concentration­splasmatiques d'acétate de flécaïnide aux posologies comprises entre 100 et200 mg sous forme à libération prolongée et l'augmentation de la durée ducomplexe QRS, qui peut être considérée comme étant un marqueur de l'effetantiaryt­hmique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La gélule de flécaïnide LP contient des mini-comprimés enrobés par unpolymère qui permet de libérer régulièrement le principe actif. Chaquemini-comprimé constitue une forme à libération prolongée d'acétate deflécaïnide qui permet d'allonger le temps d'absorption sans modifier lesparamètres d'élimination (la demi-vie d'élimination apparente est de l'ordrede 12 à 13 h).

Par voie orale, la biodisponibilité relative est de 80 % en moyenne.

Après administration d'une gélule LP, les concentrations plasmatiquesd’a­cétate de flécaïnide s'élèvent progressivement après un temps delatence de 2 à 3 heures pour atteindre un maximum entre la 21ème et la25ème heure et restent en plateau jusqu'au-delà de la 30ème heure.

L'absorption de l'acétate de flécaïnide n'est pas modifiée, que lagélule à libération prolongée soit prise à jeun ou non.

L'état d'équilibre est atteint après cinq jours de traitement avec desfluctuations de faible amplitude et un écrêtement des pics de concentration­splasmatiques. On n'observe pas d'accumulation du produit après administration­répétée.

L'administration prolongée n'a pas mis en évidence de phénomèned'in­duction enzymatique.

L'acétate de flécaïnide diffuse largement et rapidement dans les tissus.Le volume de distribution est en moyenne de 8,3 l/kg.

Le taux de liaison protéique est bas (environ 40 %).

L'élimination de l'acétate de flécaïnide est essentiellement urinaire :en moyenne 25 % de la dose administrée est éliminée au bout de 24 heuressous forme inchangée.

L'hémodialyse ne paraît pas être un moyen efficace pour épurer l'acétatede flécaïnide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études in vitro et in vivo n’ont pasmontré d’effet génotoxique ou cancérigène.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’animal.

Chez des lapines gravides blanches de Nouvelle-Zélande l’administrati­onorale de flécaïnide à fortes doses a entraîné des effets embryotoxiques ettératogènes. Cependant aucun effet embryotoxique et tératogène n’a étéobservé après administration orale chez des lapines gravides Dutch-Belted.Aucun effet n’a non plus été observé chez les souris (voie orale etintraveineuse) et les rats (voie orale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone (K25), crospovidone, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate deméthyle (1 : 2) (EUDRAGIT S-100), macrogol 400, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule (tête blanche et corps gris) :gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 877 0 2 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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