FLUCONAZOLE ARROW 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUCONAZOLE ARROW 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FLUCONAZOLE ARROW est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voirrubrique 5.1).

FLUCONAZOLE ARROW est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

· la méningite à cryptocoques (voir rubrique 4.4) ;

· la coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4) ;

· les candidoses invasives ;

· les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées,œsop­hagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuseschro­niques ;

· les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant duport d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène dentaire ou un traitementlocal sont insuffisants ;

· les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’untraitement local n’est pas possible ;

· la balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est paspossible ;

· les dermatomycoses, y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris,Tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu’un traitementsys­témique est indiqué ;

· Tinea unguinium (onychomycose) lorsque l’utilisation d’autres agentsn’est pas possible.

· FLUCONAZOLE ARROW est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxiede :

· récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentantun risque élevé de rechute ;

· récidive de la candidose oropharyngée ou œsophagienne chez les patientsinfectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute ;

· afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale(4 épisodes ou plus par an) ;

· prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec uneneutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques­malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (voirrubrique 5.1)).

Le fluconazole est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons,les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :

FLUCONAZOLE ARROW est utilisé pour le traitement des candidoses desmuqueuses (oropharyngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, desméningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candidachez les patients immunodéprimés. FLUCONAZOLE ARROW peut être utilisé commetraitement d'entretien pour prévenir les récidives de la méningite àcryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voirrubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats descultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultatsdispo­nibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté enconséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infectionfon­gique. Le traitement des infections nécessitant des administration­srépétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques oules analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active arégressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidivede l'infection active.

Adultes

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir «Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

FLUCONAZOLE ARROW est majoritairement excrété dans les urines sous formeinchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologien'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant unealtération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées defluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, enfonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée.Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication)doit être ajustée selon le tableau suivant :

Les patients en hémodialyse doivent recevoir 100% de la dose recommandéeaprès chaque hémodialyse; les jours de non-dialyse, les patients doiventrecevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avecprudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dansla population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitementest basée sur la réponse clinique et mycologique. FLUCONAZOLE ARROW estadministré en une prise unique quotidienne.

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de lafonction rénale, voir la posologie à la rubrique « Insuffisance rénale ».La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la populationpédi­atrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés àterme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voirci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans)

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ouenfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Lesdonnées cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazoleplus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfantpour obtenir une exposition systémique comparable.

La sécurité et l'efficacité dans l’indication candidose génitale dansla population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécuritéactuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décritesà la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif pour la candidose génitalechez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même quecelle chez les adultes.

Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours)

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu dedonnées pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nésà terme (voir rubrique 5.2).

Le fluconazole peut être administré soit par voie orale (gélules et poudrepour suspension buvable) soit par perfusion intraveineuse (solution pourperfusion), la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient.Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, iln'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique et le dosage les plusappropriés en fonction de l’âge, du poids et de la posologie. La formegélule n’est pas adaptée à un usage chez les nourrissons et les jeunesenfants. Des formes liquides buvables de fluconazole sont disponibles et sontmieux adaptées à cette population.

Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés azolés ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

FLUCONAZOLE ARROW 200 mg, gélule ne doit pas être administré chezl’enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez lespatients traités par FLUCONAZOLE ARROW à doses répétées supérieures ouégales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étuded'interaction à doses répétées. La coadministration avec d’autresmédicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par lescytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidineet érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par lefluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de Tinea capitis chezl’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec untaux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE ARROW nedoit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (Tineacapitis).

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de lacryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire etcutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandation­sposologiques.

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autresformes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdo­mycose, lasporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui nepermet pas de recommandations posologiques spécifiques.

Des études ont montré une prévalence croissante des infections par desespèces de Candida autres que C. albicans. Celles-ci sont souventintrin­sèquement résistantes (par exemple, C. krusei et C. auris) ouprésentent une sensibilité réduite au fluconazole (C. glabrata). Cesinfections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif en casd’échec du traitement. Il est donc conseillé aux prescripteurs de tenircompte de la prévalence de la résistance au fluconazole chez diverses espècesde Candida.

FLUCONAZOLE ARROW doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale quipeut également s’observer avec le fluconazole, même si les cassont rares.

Insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone :voir rubrique 4.5 « Effet du fluconazole sur d’autres médicaments ».

FLUCONAZOLE ARROW doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique graveparfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologiessous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée aufluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée dutraitement, le sexe ou l'âge des patients n’a été mise en évidence.L’hé­patotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible àl'arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonctionhépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitementsur­veillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Lepatient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiquesgraves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements etictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompuet le patient doit consulter un médecin.

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés àl’allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardi­ogramme. Le fluconazoleentraîne un allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canalpotassique à rectification (Ikr). L’allongement de l’intervalle QTentraîné par d’autres médicaments (tels que l’amiodarone) peut êtreamplifié par l’inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Depuis lacommerciali­sation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et detorsades de pointes ont été observés chez des patients traités par lefluconazole. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteursde risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, desanomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d'ycontribuer. Les patients souffrant d’hypokaliémie et d’insuffisance­cardiaque avancée ont un risque plus élevé de développer des arythmiesventri­culaires potentiellement mortelles et des torsades de pointes.

FLUCONAZOLE ARROW doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant des conditions proarythmogènes potentielles. La coadministrati­onavec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT etmétabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.5).

Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dosethérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation­concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voirrubrique 4.5).

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome deStevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ontété rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patientsatteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanéessévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l'onconsidère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour uneinfection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si despatients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développentune éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et lefluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythèmemultiforme apparaissent.

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée.

Dans de rares cas, une réaction anaphylactique a été rapportée (voirrubrique 4.3).

Le fluconazole est un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4. Lefluconazole est également un inhibiteur puissant du CYP2C19. Les patientstraités simultanément par FLUCONAZOLE ARROW et par des médicaments ayant unemarge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4,doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg parjour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Cisapride

Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades depointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et ducisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administration concomitantede fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois parjour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques decisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitantede fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Terfénadine

En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à unallongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la fois par desantifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont étéconduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazolepar jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc. Une autre étudeavec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dosequotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façonsignificative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deuxmédicaments sont pris de manière concomitante. L'association de laterfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mgest contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazolein­férieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitementsur­veillé.

Astémizole

L'administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuerla clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentrations plasmatiquesd'as­témizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans derares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration defluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide

Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administrati­onconcomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition dumétabolisme du pimozide. L'augmentation des concentrations plasmatiques depimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenuede torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine

Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administrati­onconcomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition dumétabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à unallongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes.La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Erythromycine

L'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine peutpotentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement del'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subitecardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Halofantrine

Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrineen raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante defluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer le risque decardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, parconséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit êtreévitée (voir rubrique 4.4).

Associations nécessitant une précaution d’emploi

Amiodarone

L’administration concomitante du fluconazole et de l’amiodarone peutentraîner un allongement du QT. Par conséquent, la prudence est recommandéesi l’utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire, notamment encas de forte dose de fluconazole (800 mg).

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine

La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baissede l'ASC de 25 % et une réduction de 20 % de la demi-vie du fluconazole. Uneaugmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en casd'utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole estadministré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, desantiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe demoelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption dufluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothiazide

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la coadministration dedoses répétées d’hydrochlorot­hiazide à des volontaires sains recevant dufluconazole a augmenté de 40 % la concentration plasmatique du fluconazole. Uneffet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologiedu fluconazole chez les sujets recevant simultanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 duCYP450. Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l'isoenzymeCYP2C19. Outre les interactions observées/docu­mentées citées ci-dessous, ilexiste un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autresmédicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en casd'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, cesassociations doivent être administrées avec prudence et le patient doit êtreétroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peutpersister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, enraison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil

Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanilen administration intraveineuse (20 μg/kg) chez des volontaires sains,l’ASC10 de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibitiondu CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peut êtrenécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline

Le fluconazole majore l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. La5-nortriptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors del'instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant.Il pourra être nécessaire d'ajuster la posologied'ami­triptyline/nor­triptyline.

Amphotéricine B

L'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez dessouris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultatssuivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiquesà C. albicans, l'absence d'interaction dans les infections intracrâniennes àCryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans lesinfections systémiques à Aspergillus fumigatus. La signification clinique desrésultats obtenus dans ces études n'est pas connue.

Anticoagulants

Depuis la commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, desévénements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignementsgastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des diminutions du tauxde prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façonconcomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitantpar le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été diminuéjusqu'à 2 fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolismede la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitementsur­veillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ouindanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologiede l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d'action) , telles que midazolam,triazolam

Après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné desaugmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effetspsychomo­teurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg demidazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam derespectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg defluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmentél’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois.Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés àl’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitantpar une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par lefluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose debenzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine

Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et uneaugmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existeun risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de lacarbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de saconcentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques

Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine,vé­rapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canauxcalciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables estrecommandée.

Célécoxib

Lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et decélécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmenté derespectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie ducélécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide

Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne uneaugmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cetteassociation peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de labilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl

Un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possibleentre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a étémontré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manièresignifi­cative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations defentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépressionres­piratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de priseconcomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseméta­bolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou parle CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant estnécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse ainsi que lesconcentrations de créatine kinase doivent être surveillés. Le traitement parinhibiteurs de l'HMG- CoA réductase doit être interrompu si les concentrationsde créatine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou desuspicion de myopathie/rhab­domyolyse.

Ibrutinib

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent lesconcentrations plasmatiques de l’ibrutinib et peuvent augmenter le risque detoxicité. Si l’association ne peut être évitée, réduire la dosed’ibrutinib à 280 mg une fois par jour (deux gélules) pendant la durée del’utilisation de l’inhibiteur et assurer une surveillance cliniqueétroite.

Ivacaftor

La coadministration avec l’ivacaftor, un potentialisateur du régulateur dela conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de3 fois l’exposition à l’ivacaftor et a augmenté de 1,9 foisl’expo­sition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dosed’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patientsprenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que lefluconazole et l’érythromycine.

Olaparib

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le fluconazole, augmentent lesconcentrations plasmatiques de l’olaparib ; l’utilisation concomitanten’est pas recommandée. Si l’association ne peut pas être évitée, limiterla dose d’olaparib à 200 mg, deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus ettacrolimus)

Ciclosporine : Le fluconazole augmente de manière significative laconcentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mgpar jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg/kg/jour) entraîne uneaugmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peutêtre utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de laconcentration en ciclosporine.

Evérolimus : Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peutaugmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition duCYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques desirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par leCYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut êtreutilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de soneffet et de sa concentration.

Tacrolimus : Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois lesconcentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibitiondu métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucunemodification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque letacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux detacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimusadmi­nistré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentrationde tacrolimus.

Losartan

Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif(E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur del'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Uncontrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cetteassociation doit être effectué.

Méthadone

Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Unajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 %respectivement lors d’une coadministration avec le fluconazole versus uneadministration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomèrephar­macologiquement actif [S‑(+)‑ibuprofène] ont augmenté derespectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration de fluconazole etd’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofènera­cémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sontmétabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam,diclo­fénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et dela toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie desAINS peut être nécessaire.

Phénytoïne

Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne.L’ad­ministration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation del’ASC24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%. En cas decoadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent êtresurveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone

Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé unemaladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole.L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation del'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolismede la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant lefluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avecrecherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine

Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine,en­traînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %.Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cetteassociation. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole etde la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent fairel'objet d'une surveillance.

Saquinavir

Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50 % et de55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolisme hépatique dusaquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P.L’interaction avec le saquinavir/ri­tonavir n'a pas été étudiée etpourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peutêtre nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants

Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémian­tsoraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide,gli­pizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite dela glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamideshypo­glycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.

Théophylline

Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration defluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de laclairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant defortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru detoxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin dedétecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement parle fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signesde toxicité.

Tofacitinib

L’exposition au tofacitinib est accrue lorsque le tofacitinib estadministré en association avec des médicaments entraînant à la fois uneinhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex.le fluconazole). Par conséquent, il est recommandé de réduire la dose detofacitinib à 5 mg une fois par jour en cas d’association avec cesmédicaments.

Tolvaptan

L’exposition au tolvaptan est considérablement augmentée (200 % pourl’ASC ; 80 % pour la Cmax) lorsque le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, estco-administré avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, avec unrisque d’augmentation significative des effets indésirables, notamment ladiurèse, la déshydratation et l’insuffisance rénale aiguë. En casd’utilisation concomitante, la dose de tolvaptan doit être réduiteconformément aux informations relatives à la prescription du tolvaptan et lepatient doit être fréquemment surveillé pour détecter tout effetindésirable associé au tolvaptan.

Vinca-alcaloïdes

Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter lestaux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) etentraîner une neurotoxicité, qui est peut-être due à un effet inhibiteur surle CYP3A4.

Vitamine A

D'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante del'acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole,des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'unepseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par lefluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenued’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole (inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4)

L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutesles 12 heures le 1er jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1er jour, puis 200 mgtoutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à uneaugmentation de la Cmax et ASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). Laréduction de la dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazolequi aurait éliminé cet effet n’a pas été établie. Une surveillance desévénements indésirables associés au voriconazole est recommandée si levoriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine

Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 %respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de lazidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongéed'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patientsrecevant cette association doivent être surveillés afin de détecterl'appa­rition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de laposologie de zidovudine peut être nécessaire.

Azithromycine

Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences,conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur lapharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

Contraceptifs oraux

Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifsoraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particuliersur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg defluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole aentraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que desdoses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence surl’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur quelques milliers de femmes enceintes traitées avec unedose cumulée ≤ 150 mg de fluconazole, administrée au cours du premiertrimestre, n’ont montré aucune augmentation du risque global de malformationschez le foetus. Au cours d’une vaste étude de cohorte observationne­lle,l’expositi­on au fluconazole par voie orale au cours du premier trimestre aété associée à une légère augmentation du risque de malformationsmus­culo-squelettiques, correspondant à environ 1 cas supplémentaire pour1 000 femmes traitées avec des doses cumulées ≤ 450 mg par rapport auxfemmes traitées avec des azolés topiques et à environ 4 cas supplémentairespour 1 000 femmes traitées avec des doses cumulées supérieures à 450 mg.Le risque relatif ajusté était de 1,29 (IC à 95 % 1,05 à 1,58) pour150 mg de fluconazole par voie orale et de 1,98 (IC à 95 % 1,23 à 3,17)pour les doses supérieures à 450 mg de fluconazole.

Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortementspon­tané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premiertrimestre.

Des cas d’anomalies congénitales multiples (bradycéphalies, dysplasiesauri­culaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostosesradio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mèresavaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400–800 mg par jour)pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioidomycoses. La relationentre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pas prouvée.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à courtterme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessitéabsolue.

L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitementprolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettantpotenti­ellement en jeu le pronostic vital.

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires àcelles du plasma (voir rubrique 5.2). L’allaitement peut être maintenu aprèsune dose unique de 150 mg de fluconazole. L’allaitement est déconseilléaprès administration répétée ou de fortes doses de fluconazole. Lesbienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé devront êtremesurés en fonction du besoin clinique de FLUCONAZOLE ARROW pour la mère etdes possibles effets indésirables pour l’enfant allaité, effetsindésirables imputables à FLUCONAZOLE ARROW ou à l’état sous-jacent dela mère.

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être prévenus durisque de survenue de crises d’épilepsie ou de vertiges (voir rubrique 4.8)pendant le traitement par FLUCONAZOLE ARROW et il doit leur être recommandé dene pas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité :

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée en association avec un traitement parfluconazole (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1/100 à <1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées,vomis­sements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation del’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcalinesanguine et éruption cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant letraitement par le fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* y compris éruption fixe d’origine médicamenteuse

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomaliesbiolo­giques observés pendant les essais cliniques pédiatriques, excluantl’indi­cation dans la candidose génitale, sont comparables à cellesobservées chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés. Des casd’hallucinations et de comportement paranoïaque ont été rapportés defaçon concomitante.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique etlavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines; une diurèse forcéeaugmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance de trois heuresd’hémodialyse diminue les taux plasmatiques d’environ 50 %.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosiques à usage systémique,dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'actionprincipal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha du lanostérolmédiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse del'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha estcorrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulairefongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique dufluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-visdes enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiquesà cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques detestostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez lesfemmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux destéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez desvolontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrinemon­trent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mgn'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de laplupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C.parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une sensibilité réduite aufluconazole tandis que C. krusei et C. auris sont résistants aufluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis deCryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis desmoisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre lesvaleurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur desmycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, unerelation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose defluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entrel'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccaleet, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès cliniqueest moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMIplus élevée au fluconazole.

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes derésistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ouplusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées aufluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chezl'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicansprésentant souvent une sensibilité intrinsèquement réduite (C.glabrata) ouune résistance au fluconazole (par exemple, C. krusei, C. auris) ont étérapportés. Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongique.

Sur la base des analyses des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitroet de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial­susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) aétabli des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida(EUCAST Fluconazole rational document (2007-version 2)). Ces concentration­scritiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à uneespèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des donnéesPK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espècesspécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour lesespèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Cesconcentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

S = sensible, R = résistant

A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont étéprincipalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sontindépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Ellessont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pasde concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonnecible pour le traitement par ce médicament.

IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pourle traitement par ce médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes dupoint de vue pharmacocinétique.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les tauxplasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 %des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption oralen'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentration­splasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demieaprès la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à ladose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à l'état d'équilibre sont atteints4–5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées.L'ad­ministration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dosehabituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'étatd'équilibre au jour 2.

Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelletotale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11–12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Lestaux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables auxtaux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les tauxde fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiquesco­rrespondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentration­ssériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et lesglandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée.A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après12 jours a été de 73 µg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, laconcentration était encore de 5,8 µg/g. A la dose de 150 mg une fois parsemaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour7 était de 23,4 µg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encorede 7,1 µg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitementpar 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 µg/g dans les ongles sains etde 1,8 µg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujoursmesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seulement 11 % d'une doseradioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Lefluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur puissant del'isoenzyme CYP2C19.

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de ladose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Laclairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration dedoses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniquesquotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec undébit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passéede 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Lefluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, pardialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Pharmacocinétique durant l’allaitement

Une étude pharmacocinétique chez dix femmes allaitantes, ayant arrêtépartiellement ou totalement l’allaitement de leur nourrisson, a évalué lesconcentrations de fluconazole dans le plasma et dans le lait maternel, pendant48 heures, après l’administration d’une dose unique de 150 mg defluconazole. Le fluconazole a été détecté dans le lait maternel à uneconcentration moyenne d’environ 98 % de celle du plasma de la mère. Laconcentration maximale moyenne dans le lait était de 2,61 mg/L, 5,2 heuresaprès administration. L’ingestion quotidienne moyenne, estimée, defluconazole par le nourrisson lors de l’allaitement (consommation moyenne delait supposée de 150 ml/kg/j) basée sur la concentration maximale moyennedans le lait, est de 0,39 mg/kg/j, soit environ 40 % de la dose néonatalerecom­mandée (nourrisson < 2 semaines) ou 13 % de la dose recommandée chezle nourrisson pour une candidose des muqueuses.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayantparticipé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à dosesrépétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étuden'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation aucours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenantd'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2–8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgésde 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 µg.h/ml a été trouvée parunités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne dufluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume dedistribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de dosesrépétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plusélevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'unedose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique dufluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à desenfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans cegroupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des étudespharmaco­cinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment del'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9–36heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes0,75–1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineusesde 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44–185) aujour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30–131) au jour7 et à 47 (extrêmes 27–68) au jour 13. L'aire sous la courbe (µg.h/ml) aété de 271 (extrêmes 173–385) au jour 1 et elle a augmenté à 490(extrêmes 292–734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167–566) aujour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1 183 (extrêmes1 070–1 470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes510–2 130) au jour 7 et à 1 328 (extrêmes 1 040–1 680) aujour 13.

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole.Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a étéde 1,54 µg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASCmoyenne a été de 76,4 ± 20,3 µg.h/ml et la demi-vie d'élimination­terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètresphar­macocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes­rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. Lacoadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASCni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min),du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée(0–24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min­/kg)ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez lesvolontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez lessujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénalecaracté­ristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris etdes rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou10 mg/kg/jour (environ 2–7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les ratsmâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation del’incidence en adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, était négatif au testde mutagénicité effectué sur 4 souches de Salmonella typhimurium et sur lesystème lymphatique L5178Y de la souris. Les études cytogénétiques in vivo(cellules de moelle osseuse de souris après l’administration orale defluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à1 000 μg/ml) n’ont montré aucune preuve de mutation chromosomique.

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femellestraités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou àdes doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; desaugmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes surnuméraires,di­latation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observésaux doses de 25 et 50 mg/kg et plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez lesrats et des anomalies fœtales à type de côtes déformées, fente palatine etossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg parvoie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont étéobservés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse.Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation dunombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés àces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété,spé­cifique de l'espèce, de diminuer le taux d’œstrogènes en cas de fortesdoses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez lesfemmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, silice colloïdale hydratée,stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), jaune dequinoléïne (E104), indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour le conditionnement en plaquettes (PVC/Aluminium) : 2 ans.

Pour le conditionnement sous films thermosoudés (Aluminium/Alu­minium) etplaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC – Aluminium) : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour le conditionnement en plaquettes (PVC/Aluminium) :

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Pour le conditionnement sous films thermosoudés (Aluminium/Alu­minium) etplaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC – Aluminium) :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 30 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium), films thermosoudés(A­luminium/Alumi­nium) ou plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC –Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 177 5 6 : 7 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 367 178 1 7 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 566 678 4 0 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 367 179 8 5 : 7 gélules sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 367 180 6 7 : 30 gélules sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 566 679 0 1 : 100 gélules sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 753 1 9 : 7 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium).

· 34009 300 753 2 6 : 30 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium).

· 34009 550 271 4 0 : 100 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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