FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate defludarabine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50 mg

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate defludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou perfusion.

Lyophilisat blanc à reconstituer.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez lespatients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec Fludara 50 mg doit uniquement êtreinitié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stadeIll/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patientprésente des symptômes associés à la maladie ou une maladie enprogression.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine par m2 desurface corporelle par jour, administrée par voie intraveineuse, en cure de5 jours consécutifs tous les 28 jours. Le lyophilisat doit être dissous dans2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de la solution obtenuecontient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir la rubrique 6.6).

La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée en fonction de lasurface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

· Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuitediluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

· Pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doitêtre diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) etadministrée sur une durée de 30 minutes environ.

La durée du traitement dépend de l’efficacité du traitement et de latolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, Fludara doit être administré jusqu'àl'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, engénéral 6 cycles), puis d’interrompre le traitement.

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant unefonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique estcomprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de Fludara doit être réduitejusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instauréepour évaluer la toxicité (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de lacréatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de Fludara chezles patients atteints d’insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Fludara chez l'enfant de moins de 18 ansn'ont pas été établies. L’utilisation de Fludara n’est donc pasrecommandée chez l’enfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (>75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez cetype de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doitêtre mesurée (voir « Patients atteints d’insuffisance rénale » et larubrique 4.4).

Fludara doit être administré sous la surveillance d’un médecinspécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapi­escytotoxiques.

Il est fortement recommandé d'administrer Fludara uniquement par voieintraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère àla suite d'une administration paraveineuse de Fludara. Cependant uneadministration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution duproduit avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/mn.

· Anémie hémolytique décompensée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier uneanémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traitéspar Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse,chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pouratteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour lesgranulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. Laplupart des patients avaient préalablement présenté des perturbationshé­matologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'unechimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que lamyélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible,l'ad­ministration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillancehé­matologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvantinduire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicitéhémato­logique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chezles patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S.est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'uneneutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignéesayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportéschez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopéniescli­niquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Cesépisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficiéd'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent êtreprises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules soucheshémato­poïétiques est envisagé.

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et desrésultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4 .8),parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportéspendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majoritédes patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveauun processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.

Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillésquant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara estrecommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) etcorticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytiqueauto-immune.

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique deFludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients onttoléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu’à26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à larecherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez despatients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques­sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma etdécès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours aprèsadministration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le systèmenerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voieintraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées(96 mg/m2/­jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez lespatients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux dosesrecommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite(coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusionmentale) (voir rubrique 4 .8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre uneneurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatéelors des essais cliniques.

L'administration de FLUDARA peut être associée à uneleucoencép­halopathie (LE), une leucoencéphalo­pathie toxique aigüe (ATL)ou un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

· A la dose recommandée :

o Quand Fludara est administré en association ou après des traitementsconnus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS

o Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteursde risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe decellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, uneatteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique

· A des doses supérieures à la dose recommandée :

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nauséeset vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte devision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux.D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion,som­nolence, agitation, paraparésie/qu­adriparésie, spasticité musculaire etincontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ouêtre fatals.

Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabinedoit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examend'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si lediagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu demanière définitive.

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints deLLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire uneréponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautionsdevront être prises chez les patients ayant un risque de développer cettecomplication et une hospitalisation peut-être recommandée pour ces patientsdurant le premier cycle de traitement.

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte (GVH)(réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) aété observée après transfusion de sang non irradié chez des patientstraités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente quel’évolution de ce phénomène avait été fatale. C’est pourquoi, pourminimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contrel’hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara etnécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sangirradié.

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreusespré­existantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiqu­escancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après letraitement par Fludara.

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit êtreadministré avec précaution et après avoir pris en compte le rapportbénéfi­ce/risque. Ceci s’applique particulièrement aux patients ayant undéficit sévère de l’hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ougranulocy­topénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infectionop­portuniste.

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principalmétabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce quidémontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination duproduit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on aobservé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du2F-ara-A).

Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patientsinsuf­fisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à70 ml/min).

L’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez lespatients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisancerénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit fairel'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement parFludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique estinférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (>75 ans), l’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez cetype de patients (voir également la rubrique 4.2).

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatininedoit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale» et rubrique 4.2.

Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que celane soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger lepronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sanscompromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Lesmédecins ne pourront envisager l’utilisation de Fludara que si lesbénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement parFludara.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme fertile, des mesurescontra­ceptives efficaces devront être prises pendant le traitement et au moinsjusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Pendant et après le traitement par Fludara 50 mg, une vaccination avec desvirus vivants doit être évitée.

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement parFludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car lamajorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance auchlorambucil.

Chaque flacon de Fludara 50 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg),ce qui signifie qu’il est pratiquement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en associationavec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des leucémieslymphoïdes chroniques (LLC) réfractaires, on a observé une fréquenceélevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence,l’as­sociation de Fludara et de pentostatine n’est pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage del'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l’associationde Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration etl’exposition intra-cellulaires (pic) à l’Ara-CTP (métabolite actif de lacytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiquesd’Ara-C et les taux d’élimination d’Ara-CTP n’ont pas étémodifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludaraet/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d’embryotoxicité effectuées chez le rat et lelapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal ettératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de Fludara chez la femme enceinte au coursdu premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela nesoit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronosticvital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre lebénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourrontenvisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifientles risques potentiels pour le fœtus.

L’existence d’un passage de Fludara et de ses métabolites dans le laitmaternel n’est pas connue chez l’Homme.

Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate defludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l’enfantallaité, Fludara est contre-indiqué durant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodescontra­ceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu’à 6 moisaprès l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machinesdans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troublesvisuels, confusion, agitation et crises convulsives.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise avec Fludara, les événementsindé­sirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie,throm­bopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, lafièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et lesdiarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sontnotamment les frissons, les œdèmes, les malaises, les neuropathiespé­riphériques, les troubles visuels, l’anorexie, les mucites, les stomatiteset les éruptions cutanées. Des infections opportunistes sévères sontsurvenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultantd’effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon laclasse de systèmes d’organes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies àpartir des données d’études cliniques, indépendamment d’une relationcausale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalementété identifiés après la mise sur le marché.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrireun effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pasrépertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de laclassification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Affections du système nerveux :

· Hémorragie cérébrale.

· Leucoencéphalo­pathie (voir rubrique 4.4).

· Leucoencéphalo­pathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4).

· Syndrome de leucoencéphalo­pathie réversible postérieure (RPLS) (voirrubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Hémorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires

· Cystite hémorragique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De fortes doses de Fludara ont été associées à desleucoencép­halopathies, des leucoencéphalo­pathies toxiques aiguës ou dessyndromes de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS). Lessymptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, desconvulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération dela conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuventinclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation,para­parésie/quadri­parésie, spasticité musculaire, incontinence, unetoxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par unecécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont égalementété associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à lamyélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations desurdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'unethérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques et analogues des purines,code ATC : L01BB05.

Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoréhydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine,9-β-D-arabinofurano­syladénine (ara-A), qui est relativement résistant à ladésamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A quiest incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulairepar la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a étémontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADNpolymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi lasynthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il seproduit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP demeurentencore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèsedes protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule,l'inhi­bition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes deLLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mortcellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine auchlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chezrespectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, nonantérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux deréponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avecle phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil(61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'unedurée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois)chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai deprogression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 moissous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et unedifférence non significative a également été notée concernant l'étatgénéral des patients. La proportion des patients pour lesquels des effetstoxiques ont été rapportés était comparable dans les 2 groupes (89,7 %sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors quel'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significative­mentdifférente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabineont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques surles leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux souschlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, desvomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez lespatients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p <0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, leseffets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p =0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que souschlorambucil.

Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance derépondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.

Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP(cyclophos­phamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC(stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants : le taux globalde réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avecFludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 %contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similairesdans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois), ily a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.

Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueilliesjusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différenceentre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans lesous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée aprèsadministration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou enperfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate defludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétésphar­macocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez lespatients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite­témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine surl'hématopoïèse.

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléosideflu­darabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a étéobservé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMPaux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatiquemaximum moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Après unecinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avecdes valeurs moyennes maximales de 4,4–4,8 µM à la fin de la perfusion.Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmententd'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurscycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les tauxdécroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, unedemi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montreune clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/­min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2(2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a étémontrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate defludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbeaugmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, laclairance plasmatique et les volumes de distribution restent constantsindé­pendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des étudesd'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substancesradi­omarquées dans les urines.

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a étémontré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant lanécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis enévidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du2F-ara-A.

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, oùil est rephosphorylé en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Letriphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seulmétabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ontété observés après une durée médiane de 4 heures et ont étéconsidérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujoursconsi­dérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans leplasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation invitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entrel'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (résultant de la concentration en2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaireen 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selonune demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate defludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès àdes doses de l'ordre de 2 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour uncomposé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueusegastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chezles patients, des effets indésirables sévères ont été observés à desdoses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) etincluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolutionfatale (voir la rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée duphosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur lestissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité desmanifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la duréed'exposition, ces modifications ont généralement été considérées commeréversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation enthérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chezl'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que laneurotoxicité aient été observés chez les patients (voir larubrique 4.8).

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le ratet le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal ettératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformationssqu­elettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogèneschez l'animal et la dose thérapeutique chez l'Homme, ainsi que par analogieavec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec lesprocessus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutique­comporte un risque tératogène significatif chez l'Homme (voir larubrique 4.6).

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait desaltérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs etinduisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique invitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le testdu micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutationgénique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi lepotentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourraitne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et lesrésultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentieltumo­rigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pourélucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurssecondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par lesdonnées épidémiologiques.

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucuneirritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Mêmeaprès une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucuneirritation locale n'a été observée après administration paraveineuse,intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mgde phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de mêmenature après administration intraveineuse et après administrationintra-gastrique, on peut supposer que l’entérite induite par le phosphate defludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyde de sodium (qs pH 7,7).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution diluée et reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée été démontréependant 7 jours à 4°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation avant utilisation après reconstitution­relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalementpas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C ou8 heures à température ambiante.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué oudilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 ml en verre incolore (type I) contenant 50 mg de phosphate defludarabine.

Présentation : 5 flacons par boîte

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pourpréparations injectables dans des conditions aseptiques, le lyophilisat sedissout en moins de 15 secondes.

Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine,25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7.

Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient)doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait parperfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 mlde solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %).

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être contrôléevisu­ellement avant utilisation. Seules les solutions claires et incoloresexemptes de particules peuvent être utilisées. Fludara ne doit pas êtreutilisé si le contenant a été endommagé.

FLUDARA ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent êtresuivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicamentscy­totoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de lapréparation de la solution de FLUDARA. Le port de gants en latex et de lunettesde sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas debris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau oules muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et dusavon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau.L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produitnon utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é)con­formément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GENZYME EUROPE B.V.

PAASHEUVELWEG 25

1105 BP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 544 2 5: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou auxmédecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

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