FLUOXETINE BIOGARAN 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOXETINE BIOGARAN 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate defluoxétine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......22,40 mg

Quantité correspondant àfluoxétine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20,00 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Boulimie : en complément d'une psychothérapie, indiqué dans ladiminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prisede laxatifs.

· Episode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) modéré àsévère, en cas de non réponse à l'issue de 4 à 6 séances de prise encharge psychothérape­utique. Le traitement antidépresseur ne devrait êtreproposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée àsévère qu'en association à une prise en charge psychothérape­utiqueconcomi­tante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée sinécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par lasuite si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque d'effetsindési­rables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentéeprogres­sivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante àla posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour (voir rubrique5.1). Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et de façonindividuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unedurée suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition de leurssymptômes.

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe un risqueaccru d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentationpro­gressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en casde réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour. En l'absence d'améliorationdans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré.Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement sera poursuivi et laposologie sera ajustée au cas par cas. Bien qu'aucune étude n'ait pu apporterde réponse concernant la durée du traitement par la fluoxétine, les troublesobses­sionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est doncraisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez lespatients qui répondent au traitement.

L'ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas,afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. Lanécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquemen­t.Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitantechez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.

L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontréedans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Adultes et sujets âgés

Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.

L'efficacité à long terme (plus de 3 mois) n'a pas été démontrée dansle traitement de la boulimie.

La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologiessupé­rieures à 80 mg/jour n'ont pas été évaluées.

Population pédiatrique – Enfants âgés de 8 ans ou plus etadolescents – (Episode dépressif majeur modéré à sévère)

Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle d'unmédecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour, soit 2,5 ml deFLUOXETINE BIOGARAN 20 mg/5 ml solution buvable en flacon.

Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas parcas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.

Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentéeà 20 mg/jour. L'expérience au cours des essais cliniques à des dosessupérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponiblespour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.

Enfants de faible poids : en raison de concentrations plasmatiques plusélevées chez les enfants de faible poids, l'effet thérapeutique pourraitêtre obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).

Pour les patients pédiatriques qui répondent au traitement, la nécessitéde poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra être réévaluée. Enl'absence de bénéfice clinique dans les 9 premières semaines, le traitementdoit être reconsidéré.

Patients âgés

La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie ; la posologiejourna­lière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologiemaximale recommandée est de 60 mg/jour.

Insuffisance hépatique

Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour surdeux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez les patients ayant untraitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec lafluoxétine (voir rubrique 4.5).

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par FLUOXETINE BIOGARAN, la dose doit être progressivement diminuéesur une durée d'au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinsup­portables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé.Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

Administration orale.

La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prisesjournalières, pendant ou en dehors des repas.

En cas d’arrêt du traitement, les substances actives persistent dansl’organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors del'instauration ou l’arrêt du traitement.

La gélule et la solution buvable sont des formes bio-équivalentes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La fluoxétine est contre-indiquée en association avec les inhibiteurs nonsélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (par exemplel’ipro­niazide) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La fluoxétine est contre-indiquée en association avec le métoprololutilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idéessuicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportementd'op­position et colère) ont été plus fréquemment observés au cours desétudes cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurspar rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE BIOGARAN ne devrait êtreutilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans letraitement d'un épisode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé)modéré à sévère. FLUOXETINE BIOGARAN est déconseillé dans toute autreindication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentivepour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, les données detolérance à long terme chez les enfants et les adolescents, dont les effetssur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif,émotionnel et comportemental sont limitées (voir rubrique 5.3).

Dans une étude clinique de 19 semaines, une diminution de la croissance entaille et de la prise de poids a été observée chez les enfants et lesadolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur lataille adulte finale n'a pas été établi. La possibilité d'un retardpubertaire ne peut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissanceet le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent doncfaire l'objet d'un suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En casde ralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, l'avis d'unpédiatre doit être envisagé.

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d'épisodesmaniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin dedétecter la survenue d'un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement parla fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant les premierssignes de manie ou d'hypomanie.

Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondiedes risques et des bénéfices du traitement avec l'enfant ou l'adolescent et/ouses parents.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels FLUOXETINE BIOGARAN estprescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur.

Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patientssouffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées auxpatients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire,in­cluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis lacommercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

La fluoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un QT long congénital, des antécédents familiaux d’allongementdu QT ou d’autres conditions cliniques prédisposant aux arythmies (parexemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie, infarctus aigu dumyocarde ou insuffisance cardiaque décompensée) ou une augmentation del’exposition à la fluoxétine (par exemple en cas d’insuffisance­hépatique), ou une utilisation concomitante avec des médicaments entraînantun allongement du QT et/ou des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité,un contrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) doit être envisagé avant dedébuter le traitement.

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement parla fluoxétine, le traitement doit être arrêté et un ECG doit êtreeffectué.

Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez despatients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de laRecapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversiblede la monoamine oxydase (IMAO).

Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndromeséroto­ninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin desneuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou ledantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’uneinteraction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité,myoclo­nies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variationsrapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion,irri­tabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire etun coma.

Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec unIMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). En raison de l’effetprolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétinene peut être instauré que 2 semaines après l’arrêt d’un IMAO nonsélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines estnécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instaurationd’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin desneuroleptiques ont été rarement rapportés au cours d'un traitement parfluoxétine, particulièrement lors de l'association avec d'autres médicamentssé­rotoninergiqu­es (parmi lesquels le L-tryptophane) et/ou avec desneuroleptiques (voir rubrique 4.5). Ces syndromes pouvant engager le pronosticvital du patient, le traitement par fluoxétine doit être interrompu si de telsévènements apparaissent (caractérisés par la présence concomitante desymptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement dusystème nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantesvitales, modification de l'état mental avec syndrome confusionnel,i­rritabilité, agitation importante évoluant vers un délire et coma) et untraitement symptomatique d'appoint doit être instauré.

Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patientsayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous lesantidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chezles patients présentant un état maniaque.

Des cas de saignements cutanés à type d’ecchymoses et de purpura ontété rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont étérapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d’un traitement parla fluoxétine. D’autres manifestations hémorragiques (tels que leshémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autressaignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attentionparti­culière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chezceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicamentsagissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiquescomme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseur­stricycliques, l’acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement, ainsi que chezles patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase (voirrubrique 4.5).

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Lors d’un traitement antidépresseur, il existe un risque potentiel deconvulsion. Par conséquent, comme avec d’autres antidépresseurs, letraitement par la fluoxétine doit être instauré avec précaution chez lespatients ayant des antécédents d’épilepsie.

Le traitement doit être interrompu chez tout patient présentant une crised’épilepsie ou une augmentation de la fréquence de celles-ci. La fluoxétinedoit être évitée chez les patients présentant une épilepsie instable ; unesurveillance étroite s’impose chez les patients présentant une épilepsiecontrôlée (voir rubrique 4.5).

Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportéschez des patients traités par fluoxétine et ECT ; une prudence particulièreest donc recommandée.

La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réductiondes concentrations d’endoxifène, un des plus importants métabolites actifsdu tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant quepossible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de la fluoxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lorsd’un traitement par ISRS. Des hypoglycémies au cours du traitement et deshyperglycémies à l’arrêt du traitement par fluoxétine ont étérapportées. La posologie de l’insuline et/ou du traitement antidiabétiqueoral devra éventuellement être ajustée.

La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par lesreins. Une posologie inférieure, par exemple intermittente est recommandéelors d’une insuffisance hépatique.

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (GFR <10 ml/min), nécessitant une dialyse, et traités par la fluoxétine à laposologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentration­splasmatiques de fluoxétine ou norfluoxétine n’a été observée par rapportaux contrôles réalisés chez des patients avec une fonction rénalenormale.

Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiquespro­gressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou lespoumons) ont été rapportés. Dès l’apparition d’un rash ou de toute autremanifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie n’a pu êtreidentifiée, l’arrêt de la fluoxétine s’impose.

Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par lafluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poidscorporel initial.

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquentsparti­culièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans lesessais cliniques, les effets indésirables à l’arrêt du traitementtou­chaient environ 60 % des patients dans chacun des deux groupes traités parfluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans17 % des cas du groupe fluoxétine et 12 % des cas du groupe placebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de laposologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient lessuivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluantpares­thésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses),asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère àmodérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients.Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêtdu traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs etdisparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients,ils peuvent se prolonger (2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé dediminuer la posologie de FLUOXETINE BIOGARAN progressivement sur une duréed’au moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique4.2 « Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par FLUOXETINEBIO­GARAN »).

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine, lafluoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant uneaugmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu àangle fermé.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8).Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgrél’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine­doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactionsmé­dicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors duchangement d'un traitement par fluoxétine par un autre traitementanti­dépresseur).

+ Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (parexemple l’iproniazide)

Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez despatients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de laRecapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversiblede la monoamine oxydase (IMAO).

Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndromeséroto­ninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin desneuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou ledantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’uneinteraction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité,myoclo­nies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variationsrapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion,irri­tabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire etun coma.

Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec unIMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). En raison de l’effetprolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétinene peut être instauré que 2 semaines après l’arrêt d’un IMAO nonsélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines estnécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instaurationd’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

+ Métoprolol utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque

Le risque de survenue d’effets indésirables avec le métoprolol, incluantune bradycardie excessive, peut être augmenté du fait de l’inhibition de sonmétabolisme par la fluoxétine (voir rubrique 4.3).

+ Tamoxifène

Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et letamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de65–75 % des concentrations plasmatiques d’endoxifène, l’un desmétabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, unediminution d’efficacité du tamoxifène a été rapportée lors del’utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Comme unediminution de l’effet du tamoxifène ne peut être exclue, l’association àdes inhibiteurs puissants du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) doit êtreévitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n’a pas entraînéd’élévation de l’alcoolémie ou d’augmentation des effets de l’alcool.Toutefois, l’alcool est déconseillé lors d’un traitement par ISRS.

+ IMAO-A y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleude méthylène)

Risque de syndrome sérotoninergique incluant diarrhées, tachycardie,su­dation, tremblements, confusion ou coma. Si l’utilisation concomitante deces substances actives avec la fluoxétine ne peut être évitée, unesurveillance clinique étroite doit être mise en place et les agentsconcomitants doivent être initiés aux doses recommandées les plus faibles(voir rubrique 4.4).

+ Méquitazine

Le risque de survenue d’effets indésirables avec la méquitazine (telqu’un allongement de l’intervalle QT) peut être augmenté du fait del’inhibition de son métabolisme par la fluoxétine.

+ Phénytoïne

Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lorsde l'association de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, dessignes de toxicité sont apparus. Ceci doit être pris en compte lors de lasurveillance clinique du patient et du contrôle des concentrations plasmatiquesde phénytoïne.

+ Médicaments sérotoninergiques (lithium, tramadol, triptans, tryptophane,sé­légiline (IMAO-B), millepertuis (Hypericum perforatum))

De légers syndromes sérotoninergiques ont été rapportés lors de la priseconcomitante d’ISRS et de médicaments ayant aussi un effet sérotoninergi­que.Par conséquent, l’utilisation concomitante de la fluoxétine avec cesmédicaments doit se faire avec prudence et sous une surveillance clinique plusétroite et plus fréquente (voir rubrique 4.4).

+ Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fluoxétineassociée à des traitements allongeant l’intervalle QT n’a étéréalisée. Un effet cumulatif de la fluoxétine et de ces traitements ne peutpas être exclu. Par conséquent, une prudence s’impose lors del’administration concomitante de fluoxétine et de traitements allongeantl’in­tervalle QT, comme les antiarythmiques de Classe IA et III, lesantipsychotiques (par exemple les dérivés de la phénothiazine, le pimozide,l’ha­lopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agentsanti-microbiens (par exemple la sparfloxacine, la moxifloxacine,l’é­rythromycine IV, la pentamidine), les traitements antipaludiques, enparticulier l’halofantrine, et certains antihistaminiques (astemizole,mi­zolastine) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

+ Médicaments perturbant l’hémostase (anticoagulants oraux, quel que soitleur mécanisme, antiagrégants plaquettaires y compris l’aspirine et lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS))

Risque d’augmentation des saignements. Une surveillance clinique et unesurveillance plus fréquente de l’INR doit être réalisée avec lesanticoagulants oraux. Un ajustement de leur dose durant le traitement par lafluoxétine et après son arrêt pourra être approprié (voir rubriques4.4 et 4­.8).

+ Cyproheptadine

Des cas individuels présentant une diminution de l’activitéanti­dépressive de la fluoxétine ont été rapportés lorsqu’elle estutilisée en association avec la cyproheptadine.

+ Médicaments induisant une hyponatrémie

L’hyponatrémie est un effet indésirable de la fluoxétine.L’u­tilisation de la fluoxétine en association avec des agentshyponatré­miants (par exemple les diurétiques, la desmopressine, lacarbamazépine et l’oxcarbazépine) peut conduire à une augmentation de cerisque (voir rubrique 4.8).

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Les convulsions sont un effet indésirable de la fluoxétine. L’utilisationde la fluoxétine en association avec des agents pouvant abaisser le seuilépileptogène (par exemple les antidépresseurs tricycliques, les autresinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs), lesphénothiazines, les butyrophénones, la méfloquine, la chloroquine, lebupropion, le tramadol) peut conduire à une augmentation de ce risque.

+ Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6

La fluoxétine est un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2D6, parconséquent l’association avec des médicaments métabolisés par ce mêmesystème enzymatique pourrait entrainer des interactions médicamenteuses,no­tamment avec ceux ayant un index thérapeutique étroit (tel que laflécaïne, le propafénone et le nébivolol) et ceux devant être titrés, maiségalement avec l’atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseur­stricycliques et la rispéridone. Le traitement par ces médicaments devra êtreinitié ou ajusté à la dose minimale efficace. Cette précaution s'imposeégalement si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semainespré­cédentes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations cardiovasculaires associées à l’utilisation de la fluoxétinependant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n’est pas connu.Globalement, les données suggèrent que le risque de malformationcar­diovasculaire chez l’enfant après exposition maternelle à la fluoxétineest d’environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformationsest approximativement de 1/100 dans la population générale.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risqueobservé a été d’environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la populationgénérale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf sil'état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine etjustifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale dutraitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d’administration ») ). En cas d'utilisation de lafluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseilléenotamment en fin de grossesse ou juste avant l'accouchement, en raison d'autreseffets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements,hy­potonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil.Ces symptômes peuvent être le signe d'effets sérotoninergiques ou d'unsyndrome de sevrage. Le délai d'apparition ou la durée de ces symptômespeuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4–6 jours) et deson métabolite actif, la norfluoxétine (4–16 jours).

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans lelait maternel. Des évènements indésirables ont été rapportés chez desenfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement parfluoxétine s’avère nécessaire, l’arrêt de l’allaitement doit êtreenvisagé. Cependant, si l’allaitement est poursuivi, la dose minimaleefficace de fluoxétine devra être prescrite.

Les données chez l’animal ont montré que la fluoxétine pouvait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Les cas rapportés chez l’homme avec certains ISRS ont montré qu’uneffet sur la qualité du sperme est réversible.

Jusqu’à présent, il n’a pas été observé d’impact sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FLUOXETINE BIOGARAN n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Bien qu'il ait été démontré que la fluoxétine n'affecte pas lesperformances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicamentpsycho-actif peut entraîner une diminution de l'attention et des capacités deréaction. Il convient donc de prévenir de ce risque les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue,diarrhée. Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et enfréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralementpas l’arrêt du traitement.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec lafluoxétine chez les adultes et dans la population pédiatrique. Certains de ceseffets indésirables sont communs avec d’autres ISRS.

Les fréquences suivantes ont été calculées à partir des essais cliniqueschez les adultes (n = 9297) et sont issues de la notification spontanée.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

1 Inclut anorexie

2 Inclut réveil matinal précoce, insomnie d'endormissement et réveilsnocturnes

3 Inclut perte de libido

4 Inclut cauchemars

5 Inclut anorgasmie

6 Inclut suicide, dépression suicidaire, auto-mutilation intentionnelle,i­dées d’automutilation, comportement suicidaire, pensées suicidaires,ten­tative de suicide, pensées morbides, comportement d’automutilation. Cessymptômes peuvent être liés à la maladie sous-jacente

7 Inclut hypersomnie, sédation

8 Basé sur les mesures ECG des essais cliniques

9 Inclut bouffées de chaleur

10 Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, atteinte pulmonaireinflam­matoire

11 Inclut le plus fréquemment saignements gingivaux, hématémèse,hé­matochézie, rectorragie, diarrhée hémorragique, méléna et ulcèregastro-hémorragique

12 Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, éruptioncutanée, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanéegénéralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruptionmorbi­lliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruptionvésicu­leuse, éruption érythémateuse ombilicale

13 Inclut pollakiurie

14 Inclut hémorragie du col de l'utérus, dysfonctionnement utérin,saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie,mé­trorragie, polyménorrhée, hémorragie postménopausique, hémorragieutérine, hémorragie vaginale

15 Inclut anéjaculation, trouble de l’éjaculation, éjaculationprécoce, éjaculation retardée, éjaculation rétrograde

16 Pouvant parfois persister après arrêt du traitement

17 Inclut asthénie

18 Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Suicide/Idées suicidaires ou aggravation clinique

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durantle traitement par la fluoxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Fractures osseuses

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (TCAs). Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt d'un traitement parfluoxétine

L'arrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômes desevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troublesdu sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ouanxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées.

Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée etsont spontanément résolutifs, bien qu'ils puissent être d'intensité sévèreet/ou se prolonger chez certains patients (voir rubrique 4.4). Il est doncconseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement parFLUOXETINE BIOGARAN n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les effets indésirables qui ont été observés spécifiquement dans cettepopulation ou avec une fréquence différente sont décrits ci-dessous. Lesfréquences pour ces effets indésirables sont basées sur les études cliniquesen pédiatrie (n = 610).

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idéessuicidaires), de type hostile (les effets indésirables rapportés étaient :colère, irritabilité, agressivité, agitation, hyperactivité), des cas deréactions maniaques, incluant manie et hypomanie (sans antécédentsd’é­pisodes rapportés chez ces patients) et des épistaxis ont étéfréquemment rapportés et ont été plus fréquemment observés au cours desétudes cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurspar rapport à ceux traités par placebo.

Des cas isolés de retard de croissance ont été rapportés au cours del'expérience clinique (voir également rubrique 5.1).

Dans les essais cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine aété également associé à une diminution des concentrations de phosphatasesal­calines.

Des cas isolés d'effets indésirables suggérant des retards de maturationsexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés lors de l'utilisation­clinique en pédiatrie (voir également rubrique 5.3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d'évolutionpeu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements,con­vulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiqu­es(incluant des troubles du rythme nodal et des arythmies ventriculaires) ou desmodifications de l’ECG indiquant un allongement de l’intervalle QTc, àl'arrêt cardiaque (incluant de très rares cas de torsades de pointe), atteintepulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l'agitationjusqu'au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétineseule ont été extrêmement rares.

Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales sont recommandées encomplément d’un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique de la fluoxétine.

Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d'hémoperfusion etd'exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Lecharbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s'avérer aussi,voire plus efficace qu'un traitement émétique ou un lavage gastrique. La priseen charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d'unepoly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peuts'avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessivesd'an­tidépresseurs tricycliques et traités ou ayant été récemment traitéspar fluoxétine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR­S/INHIBITEURS SELECTIFS DELA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, code ATC : N06AB03.

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine,et c'est probablement ce qui explique son mécanisme d'action.

La fluoxétine n'a pratiquement pas d'affinité pour les autres récepteurstels que les récepteurs α1-, α2– et β-adrénergiques, dopaminergiqu­es,histaminer­giques1, muscariniques et les récepteurs de l'acidegamma-aminobutyrique (GABA).

Episode Dépressif majeur

Des études cliniques contrôlées, versus placebo et comparateur actif, ontété réalisées chez des patients présentant un diagnostic d'épisodedépressif majeur. Selon l'échelle de dépression Hamilton (HAM-D), lafluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo. Dansces études, la fluoxétine a montré un taux de réponse (défini par unediminution de 50 % du score de l'HAM-D) et de rémission significative­mentsupérieur, comparativement au placebo.

Relation effet-dose

Dans les études à dose fixe chez des patients souffrant d'épisodedépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie, qui n'évoqueaucun avantage en terme d'efficacité à utiliser des doses supérieures auxdoses recommandées. Toutefois, l'expérience clinique montre que l'augmentation­posologique peut être bénéfique pour certains patients.

Trouble Obsessionnel Compulsif

Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de24 semaines), la fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace quele placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a étédémontré ; cependant il a été observé que des posologies supérieures(40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur.

Les études cliniques réalisées à long terme (trois études à court termeen phase d'extension et une étude portant sur la prévention de la rechute)n'ont pas confirmé une efficacité à long terme.

Boulimie

Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines)ré­alisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant auxcritères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologiede 60 mg/jour s'est montrée significativement plus efficace que le placebodans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prise delaxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien del'efficacité à long terme.

Trouble Dysphorique prémenstruel

Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes souffrant deTrouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères de diagnostiquesdu DSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d'intensitésuf­fisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activitéssocio-professionnelles ainsi que de leur relation avec autrui. Les patientessous traitement contraceptif oral étaient exclues de l'étude. Dans lapremière étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utiliséependant une période de 6 cycles et une amélioration des critères principauxd'ef­ficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans laseconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours)pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles etune amélioration des critères principaux d'efficacité (score du « DailyRecord of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études nepermettent pas de conclure sur l'efficacité et sur la durée appropriée dutraitement.

Episodes dépressifs majeurs

Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants etadolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme,la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficaceversus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS -R totaux(Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical GlobalImpression of Improvement). Dans les deux études, lors de trois différenteséva­luations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient auxcritères d'un état dépressif majeur modéré à sévère (critères DSM-IIIou DSM-IV). L'efficacité observée dans les études cliniques réalisées avecla fluoxétine pourrait être liée à l'inclusion d'une population sélectivede patients (patients qui n'ont pas présenté de guérison spontanée sur unepériode de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré unesurveillance étroite). Les données d'efficacité et de tolérance au-delà de9 semaines sont limitées. Généralement, l'efficacité de la fluoxétine aété modérée.

Les taux de réponse (le critère principal, défini par une diminution de30 % du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquemen­tsignificative dans une des deux études pivots (58 % pour la fluoxétine versus32 % pour le placebo, p=0,013 et 65 % pour la fluoxétine versus 54 % pourle placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scoresCDRS -R au cours de l'essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pourle placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo,p<0,001.

Effets sur la croissance, voir rubriques 4.4 et 4.8

Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traitéspar la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, –1,1 cm en taille ; p =0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne –1,1 kg en poids ; p=0,008)versus le groupe placebo.

Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié,d’une durée moyenne d’exposition à la fluoxétine de 1,8 années, lespatients pédiatriques traités par la fluoxétine n’ont présenté aucunedifférence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissanceattendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm,p=0,9673).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. Labiodisponibilité n'est pas modifiée par la prise alimentaire.

La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée(environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume dedistribution : 20–40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l'équilibresont obtenues après plusieurs semaines d'administration. Les concentration­splasmatiques à l'équilibre après une administration prolongée sontsimilaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.

La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet depremier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale estgénéralement atteinte 6 à 8 heures après l'administration. La fluoxétineest largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalemen­tmétabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation aumétabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluo­xétine).

La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et cellede la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînentune persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines aprèsl'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60 %)par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.

Sujet âgé

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgéen bonne santé comparativement au sujet jeune.

Population pédiatrique

La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plusélevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétineest 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Lesconcentrations plasmatiques à l'équilibre varient avec le poids corporel del'enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s'accumulentlar­gement après prise orale répétée ; les concentrations à l'équilibre ontété atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.

Insuffisant hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de lafluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindrerespec­tivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquentedoit être envisagée.

Insuffisant rénal

Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant uneinsuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètresphar­macocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain.Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau desconcentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des tests in vitro ou chez l'animal, aucun effet cancérogène oumutagène n'a été mis en évidence.

Etudes chez l’animal adulte

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, lafluoxétine n’a pas entrainé d’effets indésirables sur l’accouplement oula fertilité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affecté lacroissance, le développement, ou les paramètres de reproduction de ladescendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9; et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et unehyposperma­togénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT)dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont étéobservés.

Etudes chez l’animal juvénile

Dans une étude de toxicologie chez l’animal juvénile, l’administrati­ond’une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunesrats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence etune nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de l’épithéliumé­pididymaire, une immaturité et une inactivité de l’appareil femellereproducteur ainsi qu’à une diminution de la fertilité. Des retards dematuration sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et lesfemelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour l’homme estinconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté deslongueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle,une dégénérescence, une nécrose et une régénération des musclessquelet­tiques.

A la dose de 10 mg/kg/jour chez l’animal, les taux plasmatiques obtenusont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 foissupérieurs et, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs àceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.

A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus chez l’animalont été, approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 foissupérieurs et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés chez des patients en pédiatrie.

Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l’inhibition dutransporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n’y a pas dedonnées sur la réversibilité ou non de l’effet. Ces résultats sembleraientêtre étayés par des données cliniques.

Une autre étude chez les souriceaux traités de l’âge de 4 à 21 joursa montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effetsprolongés sur le comportement. Il n'y a pas de donnée sur la réversibilitéde cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n’a pas étéétablie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : oxyde de fer jaune (E 172),indigotine, dioxyde de titane, gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

70 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 857 2 4 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 562 643 1 5 : 70 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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