FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammes par dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammes par dose, suspension pourinhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Propionate defluticasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 micro­grammes

Fumarate de formotéroldihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­..5 microgram­mes

Pour 1 dose mesurée

Ceci équivaut à une dose délivrée (au travers de l’embout buccal)d’environ 46 microgrammes de propionate de fluticasone et 4,5 microgrammesde fumarate de formotérol dihydraté.

Excipients à effet notoire : chaque dose contient 1mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

La cartouche contient une suspension liquide blanche à blanc cassé. Lacartouche est dans un actionneur blanc avec un indicateur de doses intégrégris et un capuchon gris clair protecteur de l’embout buccal.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FLUTIFORM est indiquée en traitement continu de l'asthme, dans lessituations où l'administration par voie inhalée d’un médicament associantun corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue duréed’action est justifiée :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur β2-agoniste de courte duréed'action par voie inhalée «à la demande».

ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par β2-agoniste de longue duréed'action par voie inhalée.

FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammes par dose, suspension pourinhalation en flacon pressurisé est indiqué chez les adultes, les adolescentset les enfants âgés de 5 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il convient d’informer les patients des modalités de fonctionnement del’inhalateur. Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosageprescrit de FLUTIFORM est bien adapté à l'état clinique du patient. Il nesera modifié que sur avis médical.

La posologie doit être ajustée à la dose minimale efficace permettantd’obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque le contrôle de l’asthme estmaintenu avec la plus faible posologie recommandée en deux prises par jour,l'adminis­tration d'un corticoïde inhalé seul devra alors être envisagée.D’une façon générale, il convient de rechercher la posologie minimaleefficace permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. Lors de la diminutionde la posologie, les patients devront être régulièrement suivis.

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation de FLUTIFORMchez les patients atteints de BPCO. FLUTIFORM ne doit pas être utilisé entraitement de la BPCO.

Le dosage de FLUTIFORM qui sera prescrit au patient doit correspondre à ladose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Ilconvient de souligner que le dosage FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammespar dose n'est pas adapté au traitement de l'asthme sévère de l’adulte etde l’enfant. Chez les sujets asthmatiques, le propionate de fluticasone (FP)est aussi efficace que les autres corticoïdes administrés par voie inhalée àenviron la moitié de la dose quotidienne. Si les dosages disponibles de cetteassociation fixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster les posologiesen fonction de l'état du patient, bêta-2 agonistes et corticoïdes oucorticoïdes seuls devront être prescrits individuellement.

FLUTIFORM est délivré par un inhalateur aérosol-doseur pressurisé (spray)muni d’un compteur de doses intégré. Chaque inhalateur délivre au moins120 doses.

Posologie recommandée chez les adultes, les adolescents et les enfantsâgés de 5 ans et plus :

FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammes par dose, suspension pourinhalation en flacon pressurisé – deux inhalations (bouffées) deux fois parjour (matin et soir).

Chez les adultes et les adolescents

Si l’asthme du patient reste insuffisamment contrôlé, la dose quotidiennetotale du corticoïde inhalé peut être augmentée en administrant le dosagesupérieur de cette association – c'est-à-dire FLUTIFORM 125 microgram­mes/5microgram­mes par dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé –deux inhalations (bouffées) deux fois par jour. Ce dosage ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Chez les adultes uniquement :

La dose quotidienne totale peut être encore augmentée si l'asthme reste malcontrôlé par l'administration du dosage supérieur de cette association –c'est-à-dire FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes par dose, suspensionpour inhalation en flacon pressurisé – deux inhalations (bouffées) deuxfois par jour. Ce dosage le plus fort est réservé à l'utilisation chez lesadultes seulement ; il ne doit pas être utilisé chez les adolescents et lesenfants.

Enfants âgés de moins de 5 ans :

L’expérience chez l’enfant âgé de moins de 5 ans est limitée (voirrubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.3). FLUTIFORM suspension pour inhalation en flaconpressurisé, quelque soit le dosage, n’est pas recommandé chez l’enfantâgé de moins de 5 ans. FLUTIFORM ne doit pas être utilisé chez les jeunesenfants.

Populations spécifiques :

Sujets âgés : il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez lessujets âgés.

Insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux : aucune donnée n’estdisponible concernant l’utilisation de FLUTIFORM chez des patientsinsuf­fisants hépatiques ou rénaux (voir rubrique 5.2). Les patientsinsuf­fisants hépatiques ou rénaux doivent être régulièrement suivis afin derechercher la dose minimale efficace. Compte tenu de la voie de métabolisatio­nessentiellement hépatique de la fluticasone et du formotérol, un risqued’augmen­tation de l’exposition systémique ne peut être exclu en casd’insuffisance hépatique sévère.

Information générale :

Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeurel’admi­nistration de corticoïdes inhalés seuls. FLUTIFORM n'est pas adaptéau traitement de première intention de l’asthme léger. La dose appropriéede corticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avantd’instaurer un traitement par une association fixe chez des patients atteintsd’asthme sévère.

Il conviendra d'informer les patients que, pour un effet optimal dutraitement, FLUTIFORM doit être administré quotidiennement même lorsque lessymptômes sont améliorés.

Le traitement par FLUTIFORM ne doit pas être associé à la prise d’autresβ2-agonistes de longue durée d’action. Pour soulager les symptômes aigusd’asthme qui peuvent survenir, il convient d’avoir recours à un traitementbron­chodilatateur β2-agoniste de courte durée d’action par voieinhalée.

Chez les patients traités par corticothérapie inhalée à doses moyennes àfortes et qui nécessitent l’initiation d’un traitement par l’associationfixe d’un corticoïde et d’un bronchodilatateur longue durée d’action letraitement sera initié à la dose de 2 inhalations 2 fois par jour deFLUTIFORM 125 microgrammes/5 microgrammes par dose.

L'utilisation d'une chambre d’inhalation est recommandée chez les patientsqui présentent des difficultés à synchroniser le déclenchement del’aérosol et l'inspiration. La chambre d’inhalation AeroChamber Plus®Flow-Vu® est celle recommandée.

Les modalités d’emploi et d’entretien du dispositif et éventuellementd’une chambre d’inhalation devront être explicitées au patient. Ilconviendra également de vérifier la technique d’inhalation du patient afind’assurer la déposition pulmonaire optimale du produit.

Lorsqu’une chambre d’inhalation est introduite pour l’administration duproduit, la dose minimale efficace devra être réévaluée.

Voie inhalée.

Pour une utilisation appropriée du dispositif d’inhalation par le patient,les modalités d’emploi du dispositif devront être explicitées au patientpar un médecin ou un professionnel de santé. L’utilisation correcte dudispositif d’inhalation par le patient est un facteur déterminant dansl’efficacité du traitement. Il sera recommandé au patient de lire la noticed’information de l’utilisateur et de se conformer aux instructionsd’u­tilisation et aux pictogrammes figurant dans la notice.

Le dispositif d’inhalation possède un compteur de doses intégré quidécompte le nombre de déclenchements (bouffées) restants. Ce compteurcomporte également un code couleur. D’abord vert, il devient jaunelorsqu’il reste moins de 50 déclenchements (bouffées) puis devient rougelorsqu’il reste moins de 30 déclenchements (bouffées). Le compteurdécompte de 120 à 60 par intervalles de 10, et de 60 à 0 par intervallesde 5. Le patient doit être informé que lorsque l’indicateur de dosesapproche de zéro, il doit prendre les dispositions auprès de son médecin pourprévoir le renouvellement de la prescription. L'inhalateur ne doit plus êtreutilisé dès que l'indicateur de doses indique „0“.

Amorçage de l’inhalateur

Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, ou si l'inhalateur n'apas été utilisé pendant 3 jours ou plus, ou s’il a été exposé à desconditions de gel ou de températures réfrigérées (voir rubrique 6.4),l'inhalateur doit être réamorcé avant son utilisation :

· Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et bien agiterl'inhalateur.

· Déclencher l’inhalateur en libérant quelques bouffées dans l’airambiant en le gardant éloigné du visage. Renouveler ce déclenchement à4 reprises.

· L'inhalateur doit toujours être secoué immédiatement avantutilisation.

Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou enposition assise lors des inhalations.

Utilisation de l'inhalateur :

1. Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier quel’embout buccal est propre et exempt de poussière et de saleté.

2. Le dispositif d’inhalation doit être agité immédiatement avantchaque utilisation pour s’assurer du mélange homogène du contenu dudispositif d’inhalation.

3. Expirer à fond et aussi lentement et profondément que possible.

4. Tenir la cartouche verticalement orientée vers le haut et serrer leslèvres autour de l'embout buccal. Tenir l'inhalateur verticalement avec le(s)pouce(s) sur la base de l'embout buccal et le(s) index(s) sur le dessus del'inhalateur. Ne pas mordre l'embout buccal.

5. Inspirer lentement et profondément par la bouche. Après avoir commencéà inspirer, appuyer sur le haut de l'inhalateur pour libérer une bouffée parune pression et continuer à inspirer régulièrement et profondément(i­déalement pendant environ 2–3 secondes pour les enfants et 4–5 secondespour les adultes).

6. Tout en retenant sa respiration, retirer l’inhalateur de la bouche.Puis, continuer à retenir sa respiration aussi longtemps que possible. Ne pasexpirer dans l'inhalateur.

7. Pour le deuxième déclenchement (bouffée), garder l'inhalateur enposition verticale puis répéter les étapes 2 à 6.

8. Après utilisation, replacer le capuchon protecteur de l'emboutbuccal.

IMPORTANT : Ne pas effectuer les étapes 2 à 6 trop rapidement.

Il peut être conseillé aux patients de réaliser leur inhalation devant unmiroir. Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque coté de la bouche aucours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée àpartir de l'étape 2.

Chez les patients présentant des difficultés de préhension, lamanipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deuxmains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche del'inhalateur et les deux pouces à la base de l'inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche, se gargariser à l'eau ou sebrosser les dents après l'inhalation et cracher le résidu afin de minimiser lerisque de candidose buccale ou de dysphonie.

Nettoyage :

Se conformer aux instructions figurant dans la notice d’information del’utilisateur patient pour le nettoyage du dispositif :

L'inhalateur doit être nettoyé une fois par semaine.

· Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal.

· Ne pas retirer la cartouche du boîtier en plastique.

· Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et du boîtier enplastique avec un chiffon ou un tissu propre et sec.

· Replacer le capuchon protecteur de l'embout buccal en veillant à cequ’il soit placé dans le bon sens.

· Ne pas mettre la cartouche en métal dans l'eau.

Si un patient nécessite une chambre d’inhalation AeroChamber Plus®Flow-Vu®, il doit lui être conseillé de lire les instructions fournies par lefabricant pour s'assurer que l’utilisation, le nettoyage et l’entretiensoient corrects.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'adaptation d’un traitement anti-asthmatique se fait par palier enfonction de l'état clinique du patient qui sera régulièrement réévalué parun suivi médical et le contrôle de la fonction respiratoire.

FLUTIFORM n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et desépisodes de dyspnée aigüe. Dans ces situations, le patient doit avoir recoursà un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter lessymptômes aigus. Le patient doit donc être informé qu'il doit avoir enpermanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapideet de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.

L'utilisation de FLUTIFORM en prévention de l’asthme d'effort n'a pasété étudiée. Dans cette indication, un autre médicament contenant unbronchodilatateur à action rapide doit être utilisé.

Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fondpar FLUTIFORM selon la prescription médicale, même si les symptômes se sontaméliorés.

Le traitement par FLUTIFORM ne doit pas être initié pendant une phased'exacer­bation, ni en cas d'aggravation significative ou de détériorationaiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et aux exacerbationspe­uvent survenir lors du traitement par FLUTIFORM. Il convient d'informer lespatients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours dutraitement par FLUTIFORM, ils doivent continuer leur traitement mais prendreconseil auprès de leur médecin.

FLUTIFORM ne doit pas être utilisé pour l’initiation d’un traitementanti-asthmatique.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte duréed’action pour traiter les symptômes, une diminution ou une perte del’efficacité des bronchodilatateurs de courte durée d’action ou lapersistance de symptômes d’asthme sont le reflet d’une détérioration ducontrôle de l’asthme qui peut nécessiter une modification du traitement. Lepatient doit être informé qu’il doit dans ces cas consulter sonmédecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes del’asthme doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvantmettre en jeu le pronostic vital et par conséquent nécessite une consultationmé­dicale urgente. Il conviendra alors d’envisager une augmentation de lacorticothérapie. De même, si le contrôle des symptômes reste insuffisant àla suite d’un traitement par FLUTIFORM, une consultation médicale estnécessaire et la prescription d’une corticothérapie complémentaire doitêtre envisagée.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de FLUTIFORM doit être envisagée. Il est important queles patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction dutraitement. La posologie minimale efficace de FLUTIFORM doit être utilisée(voir rubrique 4.2).

Chez les patients asthmatiques, le traitement par FLUTIFORM ne devra pasêtre interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. La diminutionde la posologie doit s’effectuer sous contrôle médical.

Une exacerbation des symptômes cliniques de l'asthme peut être due à uneinfection bactérienne aiguë des voies respiratoires pouvant nécessiter lamise en route d’une antibiothérapie adaptée, l’augmentation de lacorticothérapie inhalée ou éventuellement une courte cure de corticoïdes parvoie orale. Un bronchodilatateur inhalé d’action rapide doit être utiliséen cas de survenue de crise d’asthme. Comme avec tous les médicamentscon­tenant des corticoïdes inhalés, FLUTIFORM doit être utilisé avecprécaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire, de tuberculosequ­iescente ou chez les patients atteints d'infections fongiques, virales ouautres infections des voies respiratoires. La survenue d’une infection aucours d’un traitement par FLUTIFORM doit être traitée de façonadaptée.

FLUTIFORM doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’hyper­thyroïdie, phéochromocytome, de diabète, d’hypokaliémie noncorrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie, de cardiomyopathi­ehypertrophique obstructive, de sténose aortique sous-valvulaire,d’hy­pertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troublescardi­ovasculaires sévères, tels que maladie cardiaque ischémique, arythmiecardiaque ou insuffisance cardiaque sévère.

De fortes doses de β2-agonistes sont susceptibles d’entrainer unehypokaliémie sévère. L'administration concomitante de β2-agonistes avec desmédicaments qui peuvent induire une hypokaliémie ou potentialiser un effethypokali­émiant, par exemple les dérivés des xanthines, les corticoïdes etles diurétiques, peut induire une augmentation de l’effet hypokaliémiant duβ2-agoniste. Une attention particulière est recommandée en cas d’asthmeinstable avec utilisation variable de bronchodilatateurs « à la demande », encas d’asthme sévère aigu dont les risques associés peuvent être augmentéspar l’hypoxie et dans d’autres situations cliniques au cours desquelles lerisque d’hypokaliémie est augmenté. Il est recommandé dans ces cas desurveiller la kaliémie.

Une précaution particulière est requise lors du traitement des patientsprésentant un allongement de l'intervalle QTc, le formotérol pouvant induirepar lui-même un allongement de l'intervalle QTc.

Chez les patients diabétiques, comme avec tous les médicamentsβ2-agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent êtreenvisagés.

Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalablepar FLUTIFORM, notamment chez les patients susceptibles de présenter unefonction surrénalienne altérée.

Comme avec d'autres produits inhalés, l’augmentation du sifflementbron­chique ou la survenue d’une dyspnée immédiatement aprèsl’adminis­tration du médicament témoignant d’un bronchospasme paradoxaldoit être immédiatement traité par un bronchodilatateur inhalé d’actionrapide et conduire à l’arrêt du traitement par FLUTIFORM. Le traitementdevra être réévalué pour envisager le cas échéant une thérapeutique­alternative.

Des troubles visuels peuvent être rapportés lors de l’utilisation decorticostéroïdes par voies systémique et topique. Si un patient présente dessymptômes tels qu’une vision trouble ou d’autres troubles de la vision, ilfaut envisager d’orienter le patient vers un ophtalmologue pour uneévaluation des causes possibles. Celles-ci peuvent inclure cataracte, glaucomeou maladies rares telles que choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), quiont été rapportées après l’utilisation de corticostéroïdes par voiessystémiques et topiques.

Des effets systémiques peuvent apparaître lors de traitement au long coursavec des doses élevées de corticoïdes par voie inhalée. Le risque desurvenue de ces effets reste cependant moins important qu’avec lescorticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont syndrome de Cushingou symptômes cushingoïdes, amincissement cutané, hématomes sous cutanés,insuf­fisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et lesadolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plusrarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivitép­sychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (enparticulier chez l’enfant). La posologie minimale efficace devra êtreprescrite.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne favorisantla survenue d’une insuffisance surrénalienne aiguë. Les enfants etadolescents de moins de 16 ans prenant de fortes doses de propionate defluticasone (généralement ≥ 1000 microgram­mes/jour) peuvent êtreparticulière­ment à risque. De très rares cas d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne et d’insuffisance surrénalienne aiguë ont également étédécrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 etmoins de 1000 microgrammes. Les situations qui pourraient déclencher desinsuffisances surrénaliennes aiguës incluent un traumatisme, une interventionchi­rurgicale, une infection ou une réduction trop rapide de la dose decorticoïdes. Le tableau clinique est généralement non spécifique pouvantinclure anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalée,nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie etconvulsions. En cas de stress ou lorsqu’une intervention chirurgicale estprévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut êtrenécessaire.

L’administration du traitement inhalé par propionate de fluticasonedevrait réduire le besoin en corticoïdes oraux, mais elle ne prévient pas durisque d’apparition d’une insuffisance surrénalienne lors du sevrage despatients traités au long cours par une corticothérapie orale, qui peutpersister pendant un temps assez long. Le risque de persistance d'une inhibitiondes fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans lessituations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Unecorticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avisspécialisé peut être requis notamment avant une intervention. Dans lessituations à risque de survenue d’insuffisances surrénaliennes, l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit être surveillérégu­lièrement.

Le risque d’effets indésirables systémiques est augmenté en casd’administration concomitante de propionate de fluticasone avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Le patient doit être informé que cette association fixe est destinée autraitement de fond continu et que, pour un effet optimal, il doit donc êtreutilisé régulièrement même lorsque les symptômes d’asthme ontdiminué.

L’utilisation d’une chambre d’inhalation peut augmenter la dépositionpul­monaire des principes actifs et ainsi l'absorption systémique et le risquede survenue d’effets indésirables systémiques.

Comme les fractions de fluticasone et formotérol qui atteignent lacirculation systémique sont principalement éliminées par métabolismehé­patique, une augmentation de l'exposition peut être attendue chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère.

FLUTIFORM contient une très petite quantité d'éthanol (environ 1,00 mgpar inhalation), mais cette quantité d'éthanol est négligeable etn’entraine pas de risque.

FLUTIFORM contient 2 mg d'alcool (éthanol) par dose (2 inhalations). Laquantité dans chaque dose équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml devin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d’entraîner d’effet notable.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfantsrecevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés. Si la croissance estralentie, le traitement doit être réévalué dans le but, si possible, deréduire la dose de corticoïdes inhalés à la dose minimale à laquelle uncontrôle efficace de l'asthme est maintenu. L’avis spécialisé d’unpneumo-pédiatre peut être requis.

Les effets systémiques possibles rapportés pour les composants individuelsde FLUTIFORM comprennent le syndrome de Cushing, les symptômes cushingoïdes,la suppression surrénalienne et le retard de croissance chez les enfants et lesadolescents.

Les enfants peuvent également souffrir d'anxiété, de troubles du sommeilet de changements comportementaux, notamment d'hyperactivité et irritabilité(voir rubrique 4.8)

Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation de FLUTIFORM chezl’enfant âgé de moins de 5 ans. L’utilisation de FLUTIFORM n’est doncpas recommandée chez l’enfant âgé de moins de 5 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec FLUTIFORM.

FLUTIFORM contient du cromoglycate de sodium en tant qu’excipient à uneconcentration très faible. La présence de cet excipient ne doit pas avoir poureffet de se substituer à un éventuel traitement en cours par le cromoglycatede sodium.

Le propionate de fluticasone, un des composants de FLUTIFORM, est un substratdu CYP 3A4. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A (parexemple, le ritonavir, l’atazanavir, la clarithromycine, l’indinavir,l'i­traconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le kétoconazole, latélithromycine, le cobicistat) devrait avoir pour effet d’augmenter le risquedes effets secondaires systémiques. L’utilisation concomitante doit êtreévitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque lié aux effetsdes corticostéroïdes au niveau systémique, auquel cas les patients doiventêtre surveillés.

Des modifications de l'ECG et/ou une hypokaliémie résultant del'administration de diurétiques autres que les diurétiques épargneurs depotassium (tels que les diurétiques de l'anse ou thiazidiques) peuvent êtreaugmentées de façon significative par l’administration concomitante deβ-agonistes, en particulier à doses élevées. Les conséquences cliniques decet effet ne sont pas établies néanmoins, la prudence est recommandée lors del’administration concomitante d'un β-agoniste avec des diurétiques autresque les diurétiques épargneurs de potassium. Les effets hypokaliémiants desxanthines et des glucocorticoïdes peuvent également s’ajouter à unéventuel effet hypokaliémiant résultant de l’administration d’unβ-agoniste.

De plus, L-Dopa, L-thyroxine, ocytocine et alcool peuvent interférer sur latolérance cardiaque des β2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase, ycompris les agents ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone etla procarbazine, peuvent accentuer le risque d’hypertension artériellesys­témique.

L’administration concomitante chez les patients sous anesthésie induitepar les hydrocarbures halogénés augmente de façon importante le risqued’arythmie cardiaque.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments β-adrénergiques peutpotentialiser les effets béta2 mimétiques.

L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients quisont traités par des digitaliques.

Comme avec les autres β2-agonistes, la prudence est requise en casd’administration de fumarate de formotérol chez les patients traités parantidépresseurs tricycliques ou par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase,ainsi que pendant les deux semaines suivant immédiatement leur arrêt. Il enest de même pour les patients recevant d'autres médicaments connus pourallonger l'intervalle QTc, tels que antipsychotiques (dont les phénothiazines),qu­inidine, disopyramide, procaïnamide et antihistaminiques. Les médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QTc peuvent augmenter le risque d'arythmieven­triculaire (voir rubrique 4.4).

Si d'autres médicaments adrénergiques doivent être administrés quelle quesoit la voie d’administration, ils doivent être utilisés avec prudence carils sont susceptibles de potentialiser les effets pharmacologiqu­essympathomimé­tiques du formotérol.

L’administration concomitante d’antagonistes des récepteursβ-adrénergiques (β-bloquants) et de fumarate de formotérol peut inhiberl’effet pharmacodynamique de chacune des substances actives.L’admi­nistration de β-bloquants peut également être à l’origine d’unbronchospasme sévère chez les patients asthmatiques. Par conséquent, lesβ-bloquants y compris sous forme de collyre (traitement du glaucome), doiventêtre évités chez les patients asthmatiques. Dans les cas oùl’administration de béta-bloquants est indispensable et sans alternative, lesbéta-bloquants cardio-sélectifs peuvent être envisagés avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il y a peu de données sur l'utilisation du propionate de fluticasone et dufumarate de formotérol administrés seuls, séparément ou dans l’associationfixe FLUTIFORM chez les femmes enceintes. Les études conduites chez l’animalont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voirrubrique 5.3).

L’administration de FLUTIFORM n'est pas recommandée pendant la grossesse,et ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère estsupérieur au risque potentiel chez le fœtus. Dans ce cas, la posologieminimale efficace nécessaire pour maintenir un contrôle de l'asthme devraêtre utilisée.

En raison de l’effet des β-agonistes sur la contractilité utérine,l’uti­lisation de FLUTIFORM pendant le travail devrait être limitée auxpatientes chez qui les avantages l'emportent sur les risques.

Le passage du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol dans lelait maternel ne sont pas connus. Le risque pour l'enfant allaité ne peut êtreexclu. Par conséquent, il conviendra de prendre en considération d’une partle bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et d’autre part le bénéficedu traitement chez la mère pour décider de l’interruption de l'allaitementou l’arrêt/l’absten­tion du traitement par FLUTIFORM.

Il n'existe pas de données disponibles sur les effets de FLUTIFORM sur lafécondité. Au cours des études menées chez l’animal aucun effet n’aété observé sur la fécondité après administration de chacune dessubstances actives aux doses utilisées en thérapeutique clinique (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FLUTIFORM n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables associés à FLUTIFORM lors du développementcli­nique sont indiqués dans le tableau ci-dessous, listés par classesd’organes. La définition des catégories de fréquences de survenue est lasuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peufréquent (≥ 1/1.000 et <1/100), rare (≥ 1/10.000 et < 1/1.000),très rare (≤ 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne pouvant être estiméà partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Comme avec d'autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique et de ladyspnée immédiatement après l’inhalation du médicament. Unbronchodilatateur inhalé à action rapide sera utilisé pour traiter lebronchospasme. Le traitement par FLUTIFORM doit être arrêté immédiatement,la conduite thérapeutique sera réévaluée et une alternative thérapeutiquesera envisagée le cas échéant.

Compte tenu de la présence de 2 principes actifs, les effets indésirablesat­tendus avec l’association fixe regroupent les effets observés avec chacundes principes actifs. Les effets indésirables suivants sont généralementas­sociés avec le propionate de fluticasone et le fumarate de formotérol maisn'ont pas forcément été rapportés dans les études cliniques conduites avecFLUTIFORM :

Propionate de fluticasone : réactions d'hypersensibilité incluanturticaire, prurit, angio-œdème (principalement facial et oropharyngé),ré­actions anaphylactiques. Les effets systémiques des corticoïdes eninhalation peuvent se produire, en particulier à des doses élevées prescritespour des périodes prolongées. Il peut s'agir du syndrome de Cushing, untableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, retard decroissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densitéminérale osseuse, cataracte et glaucome, contusion, atrophie cutanée etsensibilité aux infections. La capacité d’adaptation au stress peut êtrediminuée. Les effets systémiques décrits, sont cependant beaucoup moinssusceptibles de se produire avec les corticoïdes inhalés qu'avec lescorticoïdes oraux. Un traitement prolongé avec des doses élevées decorticoïdes inhalés peut entraîner une inhibition surrénalienne cliniquementsig­nificative favorisant la survenue d’une insuffisance surrénalienne aigüe.Une supplémentation par corticoïdes systémiques peut être nécessairependant les périodes de stress (traumatisme, intervention chirurgicale,in­fection).

Fumarate de formotérol : réactions d'hypersensibilité (y comprishypotension, urticaire, œdème de Quincke, prurit, exanthème), allongement del'intervalle QTc, hypokaliémie, nausée, myalgie, augmentation des tauxsanguins de lactate. Le traitement par les β2-agonistes tels que le formotérolpeut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d’acides graslibres, de glycérol et de corps cétoniques.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patientstraités par les médicaments contenant du cromoglycate de sodium en tant quesubstance active. FLUTIFORM ne contient qu'une faible concentration decromoglycate de sodium présent en tant qu’excipient, néanmoins, la relationdose-effet du cromoglycate de sodium dans la survenue de réactionsd’hy­persensibilité n’est pas établie.

Les cas, peu fréquents, de réactions allergiques d’hypersensibilité autraitement par FLUTIFORM doivent être traités selon le traitement standard desréactions allergiques d’hypersensibilité pouvant inclure lesantihistami­niques. Le traitement par FLUTIFORM doit être immédiatementin­terrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager unealternative thérapeutique le cas échéant.

Dysphonie et candidose peuvent être évitées par un gargarisme ou rinçagede la bouche avec de l'eau ou par brossage de dents après utilisation duproduit. Les candidoses symptomatiques peuvent être traitées avec untraitement par antifongique topique tout en continuant le traitement avecFLUTIFORM.

Les effets systémiques possibles signalés pour les composants individuelsde FLUTIFORM comprennent le syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, lasuppression surrénalienne et le retard de croissance chez les enfants et lesadolescents. Les enfants peuvent également être sujets à de l’anxiété,des troubles du sommeil et des changements comportementaux, notammentd'hy­peractivité et irritabilité.

Les études menées avec FLUTIFORM ont démontré un profil de sécurité etde tolérance similaire à celui d’une monothérapie par fluticasone chez lesenfants âgés de 5 à 12 ans et de fluticasone / salmétérol chez lesenfants âgés de 4 à 12 ans. Le traitement à long terme avec FLUTIFORMpendant 24 semaines chez 208 enfants n’a montré aucune indication de retardde croissance ou de suppression surrénalienne. Une autre étudepharmaco­dynamique réalisée chez des enfants âgés de 5 à 12 ans a montréun taux de croissance du membre inférieur identique à celui mesuré aprèstraitement avec FLUTIFORM par rapport à la monothérapie par fluticasonependant 2 semaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données issues des essais cliniques relatives ausurdosage avec FLUTIFORM, cependant, les données disponibles concernant lessurdosages avec chacun des principes actifs pris individuellement sontprésentées ci-après :

Fumarate de formotérol :

Un surdosage avec le formotérol entraînerait probablement une exagérationdes effets qui sont spécifiques des β2-agonistes, dans ce cas les effetsindésirables suivants peuvent survenir : angine de poitrine, hypertension ouhypotension, palpitations, tachycardie, arythmie, intervalle QTc prolongé, mauxde tête, tremblements, nervosité, crampes musculaires, sécheresse de labouche, insomnie, fatigue, malaise, convulsions, acidose métabolique,hy­pokaliémie, hyperglycémie, nausées et vomissements.

Le traitement du surdosage de formotérol consiste en l'arrêt del’administration de formotérol, la mise en route d’un traitementsym­ptomatique adapté et la surveillance des fonctions vitales. Les antidotes dechoix sont les béta bloquants cardio-sélectifs, mais ceux-ci doivent êtreutilisés avec grande prudence chez les patients ayant des antécédents debronchospasmes.

Les données disponibles ne permettent pas d’établir le bénéfice d’uneéventuelle dialyse en cas de surdosage en formotérol. La surveillancecar­diaque est recommandée.

Si le traitement par FLUTIFORM doit être suspendu en raison d'un surdosageen β-agoniste, le traitement par corticoïde inhalé devra lui, être maintenuen utilisant un médicament de remplacement. La kaliémie doit être surveilléecar une hypokaliémie peut se produire. Une supplémentation en potassium doitêtre envisagée.

Propionate de fluticasone :

Un surdosage aigu avec le propionate de fluticasone ne constituegéné­ralement pas un problème clinique. Le seul effet nocif aprèsl'inhalation d'une grande quantité de médicament sur une courte période estl’inhibition de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).La fonction de l’axe HHS récupère généralement en quelques jours, telleque vérifiée par des mesures du cortisol plasmatique. Le traitement parcorticoïde inhalé doit être poursuivi à la dose recommandée pour contrôlerl'asthme.

Des cas rares d'insuffisances surrénaliennes aiguës ont été rapportés.Les enfants et adolescents de moins de 16 ans prenant de fortes doses depropionate de fluticasone (généralement ≥ 1000 microgram­mes/jour) peuventêtre particulièrement à risque. Les symptômes présentés peuvent être nonspécifiques (anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux detête, nausées, vomissements et hypotension). Les symptômes typiques d'unecrise surrénalienne sont une diminution du niveau de conscience, unehypoglycémie et/ou des convulsions.

À la suite de l'utilisation chronique de fortes doses, un certain niveaud'atrophie du cortex surrénalien et d’inhibition de l'axe HHS peuvent seproduire. Un suivi de la réserve surrénalienne peut être nécessaire. Leseffets systémiques possibles incluent syndrome de Cushing, tableaucushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, retard de croissancechez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minéraleosseuse, cataracte et glaucome (voir rubrique 4.4).

Un éventuel surdosage chronique peut nécessiter le recours àl’administration de corticoïdes par voie orale ou systémique en situation destress. Tous les patients considérés comme ayant un surdosage chroniquedoivent être traités comme s’ils étaient dépendants aux stéroïdes parune corticothérapie systémique à dose d'entretien appropriée. Une foisstabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à ladose recommandée pour le contrôle des symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes, adrénergiques en association avec des corticostéroïdesou autres médicaments à l’exclusion des anticholinergiques, code ATC :R03AK11

FLUTIFORM contient du propionate de fluticasone et du fumarate deformotérol. Les mécanismes d'action sont décrits ci-dessous pour chacun descomposants. Ces principes actifs représentent deux classes de médicaments (uncorticoïde de synthèse et un agoniste β2-adrénergique sélectif de longuedurée d’action) et comme avec les autres médicaments par voie inhaléeassociant un corticoïde et un agoniste β2-adrénergique sélectif de longuedurée d’action, les effets additifs sont observés sur la réduction desexacerbations d'asthme.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone est un glucocorticoïde synthétique trifluoréexerçant un effet anti-inflammatoire puissant au niveau des poumons lorsqu’ilest administré par voie inhalée. Le propionate de fluticasone diminue lessymptômes et les exacerbations d'asthme alors que les effets indésirablessys­témiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie systémique.

Fumarate de formotérol

Le fumarate de formotérol est un agoniste β2-adrénergique sélectif delongue durée d’action. Administré par voie inhalée, il agit localement dansle poumon en exerçant un effet bronchodilatateur. L'effet bronchodilatateur estrapidement observé entre 1 et 3 minutes après l'inhalation, et persiste aumoins 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.

FLUTIFORM

Dans les essais cliniques conduits sur 12 semaines chez des adultes et desadolescents, l'association de formotérol et de propionate de fluticasone aamélioré les symptômes d'asthme et la fonction respiratoire et a réduit lesexacerbations d’asthme. L’effet thérapeutique observé avec FLUTIFORM aété supérieur à celui du propionate de fluticasone utilisé seul. Il n'y apas de données à long terme comparant FLUTIFORM avec le propionate defluticasone.

Dans un essai clinique de 8 semaines, l'effet de FLUTIFORM sur la fonctionrespi­ratoire a été au moins équivalent à celui de l'association depropionate de fluticasone et de fumarate de formotérol administréssé­parément par voie inhalée. Les données comparatives à long terme avecFLUTIFORM par rapport au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérolne sont pas disponibles. Il n'a pas été observé de diminution del’activité de FLUTIFORM dans les essais dont la durée se poursuivaitjusqu’à 12 mois et qui incluaient des patients adultes et adolescents.

Un effet dose réponse était observé sur les critères de jugements baséssur les symptômes avec la probabilité d’un effet plus important entre ladose faible et la dose élevée chez les patients présentant la plus grandesévérité d’asthme.

Dans une étude de 12 semaines menée en double aveugle, 512 enfantsâgées de 5 à 11 ans ont été randomisés dans les groupes FLUTIFORM(2 in­halations de 50/5 microgrammes deux fois par jour), fluticasone /salmeterol ou fluticasone en monothérapie.

FLUTIFORM (2 inhalations de 50/5 microgrammes deux fois par jour) étaitsupérieur au fluticasone en monothérapie et non inférieur à l’association­fluticasone / salmétérol en ce qui concerne l’évolution du VEMS avant ladose au VEMS après la dose sur les 12 semaines et l’AUC du VEMS à 4 heuresà la 12ème semaine. FLUTIFORM (2 inhalations de 50/5 microgrammes deux foispar jour) n’était pas supérieure à la monothérapie par fluticasone en cequi concerne l’évolution du VEMS avant la dose au cours du traitement de12 semaines mais était non inférieur à l’association fluticasone /salmétérol sur ce critère d'évaluation.

Dans une seconde étude pédiatrique conduite sur 12 semaines comprenant unephase de prolongation de 6 mois, 210 enfants âgés de 4 à 12 ans ont ététraités par une dose d'entretien de FLUTIFORM (2 inhalations de 50/5microgrammes deux fois par jour) ou par fluticasone / salmétérol. FLUTIFORM(2 in­halations de 50/5 microgrammes deux fois par jour) était non-inférieurà fluticasone / salmétérol. Deux cent cinq patients traités par la suite parFLUTIFORM ont terminé la phase de 6 mois d’extension, au cours de laquelleils ont pris FLUTIFORM (2 inhalations de 50/5 microgrammes deux fois par jour).FLUTIFORM a été sûr et bien toléré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Propionate de fluticasone :

Après administration par voie inhalée, l'absorption systémique dupropionate de fluticasone se fait principalement au niveau pulmonaire avec unelinéarité en fonction de la dose entre 500 et 2 000 microgram­mes.L'absorpti­on est rapide au début puis prolongée.

Les études publiées utilisant le produit radiomarqué ou non par voie oralemontrent une biodisponibilité orale absolue systémique du propionate defluticasone négligeable (<1%), liée à l’association d'une absorptionincom­plète au niveau du tractus gastro-intestinal et d’un effet de premierpassage hépatique important.

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasoneest largement distribué à l’ensemble du corps. La phase initiale dedistribution du propionate de fluticasone est rapide et compatible avec saliposolubilité élevée et sa fixation tissulaire. Le volume de distributionest en moyenne de 4,2 l/kg. La fixation du propionate de fluticasone auxprotéines plasmatiques humaines est en moyenne de 91%. La fixation dupropionate de fluticasone aux érythrocytes est faible et réversible. Lepropionate de fluticasone ne se lie pas de façon significative à latranscortine humaine.

La clairance totale du propionate de fluticasone est élevée (en moyenne,1,093 ml/­min), la clairance rénale représente moins de 0,02% de la clairancetotale, ce qui indique l’importante clairance hépatique. Le seul métabolitecirculant détecté chez l'homme est l'acide 17β-carboxylique, dérivé dupropionate de fluticasone, qui est formé par la voie de l’isoforme 3A4 ducytochrome P450 (CYP 3A4). In-vitro ce métabolite a une affinité moindre(environ 1/2000) pour le récepteur au glucocorticoïde pulmonaire humain parrapport à la forme inchangée. Les autres métabolites détectés in-vitro enutilisant des cultures de cellules d'hépatome humain n’ont pas étédétectés chez l'homme.

87 – 100% d'une dose orale est excrétée dans les selles, jusqu'à 75%sous forme inchangée. Il existe aussi un métabolite principal inactif.

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasonemontre des cinétiques polyexponentielles et a une demi-vie d’élimination­terminale d'environ 7,8 heures. Moins de 5% d'une dose radiomarquée estexcrétée dans les urines sous forme métabolisée et le reste est excrétédans les selles sous formes inchangée et métabolisée.

Fumarate de formotérol :

Les données sur la pharmacocinétique plasmatique du formotérol ont étécollectées chez des volontaires sains après inhalation de doses supérieuresaux doses thérapeutiques préconisées et chez des patients atteints de BPCOaprès inhalation de doses thérapeutiques.

Après administration par voie inhalée d'une dose unique de120 microgrammes de fumarate de formotérol chez des volontaires sains, leformotérol a été rapidement absorbé dans le plasma, jusqu’à atteindre uneconcentration maximale de 91,6 pg/ml dans les 5 minutes après l'inhalation.Chez les patients atteints de BPCO traités avec 12 ou 24 microgrammes deuxfois par jour de fumarate de formotérol pendant 12 semaines, lesconcentrations plasmatiques moyennes de formotérol étaient comprises entre4,0 et 8,9 pg/ml 10 minutes après inhalation et étaient de 8,0 pg/ml et de17,3 pg/ml, respectivement 2 heures et 6 heures après l'inhalation.

Après inhalation à partir de dispositif de poudre sèche (12 –96 microgrammes) ou de formulation en aérosol (12 – 96 microgrammes), lesétudes sur l'excrétion urinaire cumulative de formotérol et/ou de ses (RR) et(SS)-énantiomères ont montré que l'absorption augmente de façon linéaire enfonction de la dose administrée.

Après 12 semaines d’administration de 12 microgrammes ou24 microgrammes de formotérol en poudre deux fois par jour, l'excrétionurinaire du formotérol inchangé a augmenté de 63–73% chez des patientsadultes asthmatiques, de 19–38% chez des patients adultes atteints de BPCO etde 18–84% chez des enfants, suggérant une accumulation modeste et limitée deformotérol dans le plasma après administration répétée.

La liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64% (34%principalement à l'albumine).

Il n’a pas été observé de saturation des sites de liaison dansl’intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Lesconcentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéinesplas­matiques étaient plus élevées que celles obtenues dans le plasma aprèsinhalation d'une dose unique de 120 microgrammes.

Le formotérol est éliminé principalement par métabolisation, laglucuronidation directe étant la principale voie de métabolisation, avec uneO-déméthylation suivie par une autre voie de glucuronidation. Des voiesmineures impliquent une conjugaison en sulfate de formotérol et unedéformylation suivie d'une conjugaison en sulfate. De multiples isozymescatalysent la glucuronidation (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et2B15) et la O-déméthylation (CYP 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol. Parconséquent, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses est faible.Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'exerce pas d’effetinhibiteur sur les isoenzymes du cytochrome P450. La cinétique du formotérolest identique après administrations unique et après administration répétéece qui indique l’absence d'auto-induction ou d’inhibition dumétabolisme.

Chez des patients asthmatiques et atteints de BPCO traités pendant12 semaines par 12 ou 24 microgrammes de fumarate de formotérol deux foispar jour, environ 10% et 7% de la dose, respectivement, ont été retrouvésdans les urines sous forme inchangée de formotérol. Chez des enfantsasthma­tiques, environ 6% de la dose administrée a été retrouvée dans lesurines sous forme inchangée après administration multiple de formotérol à12 et 24 microgrammes. Les énantiomères-(R,R) et (S,S) ont représenté 40%et 60% respectivement du formoterol sous forme inchangée retrouvée dans lesurines après administration de doses uniques (12 à 120 microgrammes) chezdes volontaires sains et après administration de doses uniques et répétéeschez des patients asthmatiques.

Après administration d’une dose orale unique de 3H-formotérol, 59 à 62%de la dose ont été retrouvées dans les urines et 32 à 34% dans les fèces.La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Après administration par voie inhalée, le profil pharmacocinéti­queplasmatique du formotérol et le taux d'excrétion urinaire chez des volontairessains indiquent une élimination biphasique, avec une demi-vie d’élimination­terminale des énantiomères-(R,R) et (S,S) étant respectivement de 13,9 et12,3 heures. Le pic d'excrétion est observé rapidement en moins de1,5 heure.

Près de 6,4 à 8% de la dose ont été retrouvés dans les urines sousforme de formotérol inchangé, avec respectivement 40% sous formesd’énanti­omères-(R,R) et 60% sous formes d’énantiomères-(S,S).

FLUTIFORM – (association fixe de propionate de fluticasone et de fumaratede formotérol)

Plusieurs études ont mesuré les paramètres pharmacocinétiques du fumaratede formotérol et du propionate de fluticasone avec l’administration deFLUTIFORM comparativement à chacun des composants administrés séparément oude façon concomitante.

La variabilité des mesures observées est importante mais toutes les étudesmontrent une tendance vers une plus faible exposition systémique de fluticasoneet formotérol avec l’association fixe comparativement à chacun descomposants administrés individuellement.

L’équivalence pharmacocinétique entre FLUTIFORM et les composantsindi­viduels n'a pas été démontrée. Les données comparatives à long termesur FLUTIFORM par rapport au propionate de fluticasone et au fumarate deformotérol ne sont pas disponibles (voir rubrique 5.1).

FLUTIFORM – propionate de fluticasone

Après inhalation d'une seule dose de 250 microgrammes de propionate defluticasone issue de 2 pressions de FLUTIFORM 125 microgrammes/5 microgrammeschez des volontaires sains, le propionate de fluticasone a été rapidementabsorbé dans le plasma, jusqu'à atteindre une concentration maximale moyennede fluticasone plasmatique de 32,8 pg/ml dans les 45 minutes suivantl’inha­lation. Chez les patients asthmatiques qui ont reçu des doses uniquesde propionate de fluticasone issues de FLUTIFORM, les concentration­splasmatiques maximales moyennes de 15,4 pg/ml et 27,4 pg/ml ont étéatteintes dans les 20 minutes et 30 minutes pour des doses de respectivementde 100 microgrammes/10 microgrammes (2 bouffées de FLUTIFORM50 microgrammes/5 microgrammes) et de 250 microgrammes/10 microgrammes(2 bou­ffées de FLUTIFORM 125 microgrammes/5 microgrammes).

Dans les études en doses répétées chez des volontaires sains, desadministrations de FLUTIFORM 100 microgrammes/10 microgrammes,250 mi­crogrammes/10 microgrammes et 500 microgrammes/20 microgrammes ontrésulté en des concentrations plasmatiques maximales de fluticasone derespectivement : 21,4 pg/ml; entre 25,9 à 34,2 pg/ml ; et 178 pg/ml. Lesdonnées pour les doses de 100 microgrammes/10 microgrammes et250 microgrammes/10 microgrammes ont été obtenues en utilisant un dispositifsans chambre d’inhalation et les données pour la dose de 500 microgram­mes/20microgram­mes ont été obtenues en utilisant un dispositif avec chambred’inha­lation. L'utilisation d'une chambre d’inhalation AeroChamber Plus®augmente la biodisponibilité systémique moyenne (correspondant à l'absorptionau niveau pulmonaire) de la fluticasone de 35% chez des volontaires sains parrapport à l'administration de FLUTIFORM via un aérosol doseur sans chambred’inha­lation.

FLUTIFORM – fumarate de formotérol

Après administration d’une dose unique de FLUTIFORM chez des volontairessains, la dose de 20 microgrammes de fumarate de formotérol à partir de2 pressions de FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes aboutit à uneconcentration plasmatique moyenne maximale de formotérol de 9,92 pg/ml dansles 6 minutes suivant l’inhalation. Après administration de doses multiples,20 mi­crogrammes de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions deFLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes aboutissent à une concentration­plasmatique moyenne maximale formotérol de 34,4 pg/ml.

L'utilisation d'une chambre d’inhalation AeroChamber Plus® diminue labiodisponibilité systémique moyenne du formotérol de 25% chez des volontairessains par rapport à l'administration de FLUTIFORM via un aérosol doseur seul.Ceci est probablement dû à une réduction de l'absorption par le tractusgastro-intestinal lorsqu'une chambre d’inhalation est utilisée, compenséepar l’augmentation correspondante attendue de l'absorption pulmonaire.

Il n'existe actuellement aucune information liée aux protéines plasmatiquesspé­cifiques au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol deFLUTIFORM.

Il n'y a actuellement aucune donnée relative au métabolisme du fumarate deformotérol ou au propionate de fluticasone ou spécifiquement à l'inhalationde FLUTIFORM.

Propionate de fluticasone

Après inhalation de propionate de fluticasone à partir de 2 pressions deFLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes, le propionate de fluticasone a unedemi-vie terminale d’élimination d'environ 14,2 h.

Fumarate de formotérol

Après inhalation de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions deFLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes, le fumarate de formotérol a unedemi-vie terminale d’élimination d'environ 6,5 h. Moins de 2% de la doseunique de fumarate de formotérol à partir de FLUTIFORM est excrétée dans lesurines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études animales, la toxicité observée du fumarate de formotérolet du propionate de fluticasone, administrés en association ou séparément aconsisté principalement en des effets associés à une exacerbation del'activité pharmacologique. Les effets sur le système cardiovasculaire sontliés à l'administration de formotérol et entrainent hyperémie, tachycardie,a­rythmies et lésions du myocarde. Ni l’augmentation de la toxicité nil’apparition de résultats inattendus n’ont été observées aprèsl'adminis­tration de l'association.

Des études de reproduction chez les rats et les lapins avec FLUTIFORM ontconfirmé les effets embryo-fœtaux connus des deux composants individuels, ycompris retard de croissance fœtale, ossification incomplète, létalitéembry­onnaire, fente palatine, œdème et modifications squelettiques. Ces effetsont été observés à des expositions plus faibles que celles attendues enutilisant la dose clinique maximale recommandée. Une faible réduction de lafécondité chez les rats mâles a été observée lors d’une expositionsys­témique très élevée au formotérol.

Les tests réalisés in vitro et in vivo avec le fumarate de formotérol etavec le propionate de fluticasone n’ont pas mis en évidence d’effetsgénoto­xiques aux doses standards. Il n’a pas été conduit d’études decancérogénèse avec l’association. Aucun potentiel carcinogène n'a étéidentifié pour le propionate de fluticasone. Une légère augmentation del'incidence des tumeurs bénignes au niveau des organes de reproduction a étéobservée chez les souris et rats femelles après administration de formotérol.Cet effet est considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après unelongue exposition à des doses élevées de β2-agonistes et ne suggère pas derisque de cancérogène chez l'homme.

Les études précliniques avec HFA 227 n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme selon des études à doses répétées de toxicité, degénotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la fonction dereproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cromoglicate de sodium

Ethanol anhydre

Apaflurane HFA 227

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation en condition d’utilisation : 3 mois aprèsouverture du sachet en aluminium.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre auréfrigérateur, ni congeler.

Si l'inhalateur est exposé à des conditions de gel, le patient doit êtreinformé qu’il faut réchauffer l'inhalateur à température ambiante pendant30 minutes avant de ré-amorcer l'inhaleur (voir rubrique 4.2).

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer, casser ou brûler, même sielle semble vide.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

120 doses par inhalateur.

L'actionneur est blanc avec un indicateur de doses intégré gris et uncapuchon gris clair protecteur de l'embout buccal. La suspension est contenuedans une cartouche sous pression en aluminium sertie d'une valve doseusestandard. Cette cartouche est insérée dans un actionneur presser-et-respirermuni d'un capuchon protecteur de l'embout buccal (tous les deux enpolypropylène) et d’un indicateur de doses intégré qui indique le nombred'action­nements de doses (bouffées) restantes. Chaque conteneur fournit120 doses. L’ensemble de l’inhalateur est contenu dans un sachet enaluminium laminé et est emballé dans une boîte en carton.

Présentations :

Boîte de 1 inhalateur (120 doses).

3 boîtes de 1 inhalateur (120 doses).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Pour des instructions détaillées sur l’utilisation du médicament, sereporter à la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MUNDIPHARMA

7–11 QUAI ANDRE CITROËN

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 266 487 9 ou 34009 266 487 9 4 : 120 doses en cartouche pressurisée(a­luminium) contenue dans un inhalateur

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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