FLUVASTATINE EVOLUGEN 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE EVOLUGEN 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluvastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......21,06 mg

Quantité correspondant à lafluvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule opaque à tête de couleur brique et corps couleur ivoire imprimée« 20/FST » et contenant une poudre jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultesprésentant une pathologie coronaire après une intervention coronarienneper­cutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dyslipidémies

Avant d'instaurer un traitement par FLUVASTATINE EVOLUGEN, le patient doitsuivre un régime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra être poursuivipendant le traitement.

Les posologies initiales et d'entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l'objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25 %, une dose initiale de 20 mgpeut être utilisée sous forme d'une gélule prise le soir. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C ≥ 25 %, la posologie initialerecommandée est de 40 mg sous forme d'une gélule prise le soir. La dose peutêtre augmentée à 80 mg par jour, administrée en prise unique (un compriméde fluvastatine LP) à tout moment de la journée ou en une gélule de 40 mgprise deux fois par jour (une le matin et une le soir).

L'effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d'au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficiéd'une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de80 mg par jour.

FLUVASTATINE EVOLUGEN est efficace en monothérapie. Lorsque FLUVASTATINEE­VOLUGEN est associé à la cholestyramine ou à d'autres résines, il doitêtre administré au moins 4 heures après la résine pour éviter uneinteraction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

Lorsqu'une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine estnécessaire, le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doiventêtre évalués avec soin (voir rubrique 4.5 pour une utilisation avec lesfibrates ou la niacine).

Enfants et adolescents avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Avant d'instaurer un traitement par FLUVASTATINE EVOLUGEN chez les enfants etles adolescents âgés de 9 ans ou plus présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, les patients doivent suivreun régime hypocholestéro­lémiant standard, et doivent le poursuivre pendanttoute la durée du traitement.

La posologie initiale recommandée est d'une gélule de FLUVASTATINE EVOLUGEN20 mg. Les adaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial deLDL-C et de l'objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologiemaximale est de 80 mg par jour administrée soit sous forme de gélules deFLUVASTATINE EVOLUGEN 40 mg deux fois par jour ou d'un comprimé defluvastatine LP 80 mg une fois par jour.

L'utilisation de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, lachlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n'a pasété étudiée.

FLUVASTATINE EVOLUGEN a été étudié uniquement chez les enfants âgés de9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote.

FLUVASTATINE EVOLUGEN est éliminé par le foie, et moins de 6 % de la doseadministrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisancerénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n'est doncnécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l'expérience limitéeavec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d'altération sévère de lafonction rénale (ClCr <0,5 ml/sec ou 30 ml/min), ces doses doivent êtreinitiées avec précaution.

FLUVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients présentant unepathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée destransaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Les gélules de FLUVASTATINE EVOLUGEN peuvent être prises au cours ou endehors des repas et doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

FLUVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité connue à lafluvastatine ou à l'un des excipients ;

· chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou uneélévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques (voirrubriques 4.2, 4.4 et 4.8) ;

· pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé decontrôler la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration dutraitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lors d'uneaugmentation de la posologie et périodiquement par la suite. Le traitement doitêtre interrompu en cas d'augmentation persistante de l'aspartateami­notransférase ou de l'alanine aminotransférase supérieure à 3 fois lalimite supérieure de la normale. De très rares cas d'hépatites possiblementliés avec le médicament et réversibles après l'arrêt du traitement ontété observés.

FLUVASTATINE EVOLUGEN doit être administré avec prudence chez les patientsayant des antécédents de pathologies hépatiques ou de consommation importanted'alcool.

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires, et/ou une élévation marquée du taux de créatinekinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients designaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliquées, notamment si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car celarendrait l'interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications. Le dosage de la créatine kinase doitêtre pratiqué avant l'instauration du traitement par la fluvastatine dans lescas suivants :

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate.

· Alcoolisme.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doitêtre envisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement augmentés (plus de 5 fois laLSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivantspour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restentsignifi­cativement élevés (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pasêtre instauré.

Pendant le traitement

En cas d'apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse oucrampes chez des patients recevant de la fluvastatine, un dosage des taux de CKdoit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (plus de5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l'interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont ≤ à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagéeà la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l'acide nicotinique ou de l'érythromycine en association avecd'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathie ontété rapportés après la commercialisation du médicament lors del'administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et de lafluvastatine avec de la colchicine. FLUVASTATINE EVOLUGEN doit être utiliséavec prudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécuritéd'emploi n'ont pas été étudiées sur une période supérieure à deux ans.Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel encas de traitement au long cours n'est disponible. L'efficacité à long terme dutraitement par FLUVASTATINE EVOLUGEN pendant l'enfance pour réduire lamorbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie (voirrubrique 5.1).

La fluvastatine n'a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ans etplus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L'expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et bénéfices potentielsdoivent être évalués soigneusement avant l'instauration du traitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chez les patientsprésentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n'est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Fibrates et niacine

L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou surcelle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru de myopathieet/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsiqu'une rhabdomyolyse, ont été rapportés dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d'unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu'à 40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significativechez les patients sous doses stables de ciclosporine. Les résultats d'une autreétude au cours de laquelle les comprimés de fluvastatine LP. (80 mg defluvastatine) ont été administrés à des patients transplantés rénauxtraités par la ciclosporine à doses stables ont montré que l'exposition à lafluvastatine (ASC) et la concentration maximale (Cmax) ont doublés par rapportaux données historiques observées chez des sujets sains. Bien que cesélévations des concentrations de fluvastatine n'étaient pas cliniquementsig­nificatives, cette association doit être utilisée avec prudence. Letraitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à la dose la plusfaible possible en cas d'association avec la ciclosporine.

Les gélules de FLUVASTATINE EVOLUGEN (40 mg de fluvastatine) et lescomprimés de fluvastatine LP (80 mg de fluvastatine) administrés de façonconcomitante avec la ciclosporine n'ont aucun effet sur la biodisponibilité dela ciclosporine.

Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez les volontaires sains, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n'a pas fait diminuer les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifié le temps de prothrombine, par rapport à l'administrationde warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d'épisodes hémorragiques et/ou d'augmentation dutemps de prothrombine ont été rapportés très rarement chez des patients sousfluvastatine recevant de façon concomitante de la warfarine ou d'autresdérivés coumariniques. Il est recommandé de surveiller le temps deprothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par lafluvastatine, ou lors de toute modification de la posologie chez les patientsrecevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Rifampicine

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % dela biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd'au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l'efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au longcours par la rifampicine (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l'ajout de fluvastatine n'entraîne pas demodifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n = 32),l'adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) aaugmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l'ASC et du t1/2 du glibenclamided'en­viron 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Le glibenclamide (5 à 20 mgpar jour) a augmenté la Cmax et l'ASC moyennes de la fluvastatine de 44 % et51 % respectivement. Il n'a pas été observé dans cette étude demodification des taux de glucose, d'insuline et de peptide C. Cependant, lespatients recevant un traitement concomitant par le glibenclamide (glyburide) etla fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée sila posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple chlolestyramine), pour éviter une interaction significative due àla fixation du médicament sur la résine.

Fluconazole

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par dufluconazole (un inhibiteur du CYP 2C9), a augmenté l'exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d'environ 84 % et 44 %. Bienqu'aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn'a été mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons

L'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l'oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans toutefois qu'il y ait de répercussion clinique.

Phénytoïne

L'importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lors del'administration concomitante avec la fluvastatine, est relativement faible etnon cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l'administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Médicaments cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan ou l'amlodipine. Selon les donnéespharma­cocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologique n'estnécessaire en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec cesmédicaments.

Itraconazole et érythromycine

L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants ducytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l'itraconazole et l'érythromycine, a deseffets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, ilsemble peu probable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibibilité de lafluvastatine.

Jus de pamplemousse

Etant donné l'absence d'interaction de la fluvastatine avec d'autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n'est pas attendue.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d'autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourraitavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, FLUVASTATINEE­VOLUGEN est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par FLUVASTATINEE­VOLUGEN, le traitement doit être interrompu.

Allaitement

Selon des données non cliniques, l'excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

FLUVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent(≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare(≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), y compris les casisolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines:

· troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars,

· perte de mémoire,

· troubles sexuels,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n'a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Paramètres de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d'autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l'alanine aminotransférase ou de l'aspartateami­notransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normaleont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules de fluvastatine20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés de fluvastatine LP 80 mg/jouret 2,7 % à 4,9 % des patients sous gélules de fluvastatine 40 mg deux foispar jour. Ces anomalies biochimiques ont été asymptomatiques chez la majoritédes patients. Des élévations marquées du taux de CK supérieures à 5 foisla LSN ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3 à1,0 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de FLUVASTATINEE­VOLUGEN. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et desmesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Lesparamètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE, CodeATC: C10AA04.

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce sonprincipal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique dedeux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activitéphar­macologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le tauxde cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse derécepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Lerésultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique ducholestérol.

FLUVASTATINE EVOLUGEN induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C,de l'Apo B et des triglycérides, ainsi qu'une augmentation du HDL-C chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie et unedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, la fluvastatine aété administrée en monothérapie chez 1 621 patients à la posologiequoti­dienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant aumoins 6 semaines. L'analyse à la semaine 24 a montré que des dosesquotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendantedes réductions du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B et destriglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

La fluvastatine LP a été administrée à plus de 800 patients dans troisétudes pivots d'une durée de 24 semaines sous traitement actif et a étécomparée à la fluvastatine 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administréeen une dose quotidienne unique de 80 mg, la fluvastatine LP. a réduitsignifi­cativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides(TG) et d'Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines detraitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l'étude). Des augmentationssig­nificatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiquesà la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo (fluvastatine) et contre comparateur actif(FLUVASTA­TINE LP)

1 Fluvastatine : données issues de 12 études cliniques contrôléescontre placebo.

2 Fluvastatine LP 80 mg, comprimé: données issues de 3 étudescontrôlées de 24 semaines.

Dans l'étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), l'effetde la fluvastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évalué parangiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (âgés de 35 à75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un taux initial de LDL-Cde 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étude cliniquerandomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatine à raisonde 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronaires quantitatives ontété évaluées au début de l'étude et après 2,5 ans de traitement et ellesétaient évaluables chez 340 patients sur 429. Le traitement par lafluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronairede 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre lestraitements: –0,1222 mm à –0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela aété mesuré par la modification du diamètre luminal minimal(fluvas­tatine –0,028 mm versus placebo –0,100 mm). Aucune corrélationdirecte entre les résultats angiographiques et le risque d'évènementscar­diovasculaires n'a été démontrée.

Dans l'étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l'effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICMc'est-à-dire décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal etrevascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant unemaladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L'étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/l (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n =833). Le critère primaire d'évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4 % des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7 % des patients traités par placebo(différence de risque absolu: 5,2 %; 95 % IC: 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la fluvastatine et de lafluvastatine LP chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ansprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ont étéévaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d'une duréede 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont ététraités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules defluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé àlibération prolongée de fluvastatine LP 80 mg, une fois par jour, selon unschéma d'adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pourl'âge, et dont un parent était atteint d'hypercholes­térolémie primaire etqui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématuréeou de xanthomes tendineux.

Le taux initial moyen de LDL-C était de 226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l(in­tervalle: 137–354 mg/dl, soit 3,6–9,2 mmol/l). Chez tous les patients,le traitement a été instauré avec des gélules de fluvastatine à raison de20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semainesjusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (40 mg deux fois parjour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl(2­,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou untaux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs derisque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen deLDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle: 148–343 mg/dl, soit3,8–8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec desgélules de fluvastatine 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologietoutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour(comprimés de fluvastatine 80 mg LP) pour atteindre un taux cible de LDL-C< 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient en période pubertaire oupubères (n = 69 patients évalués pour l'efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministrée à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle: 74–336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude(chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des dosesquotidiennes de 20 mg à 80 mg de fluvastatine ont induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 22 % et28 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l(in­tervalle: 90–295 mg/dl, soit 2,3–7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la premièreétude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dosequotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l'étude, 26 % à 30 % despatients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale d'une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Aprèsadministration orale de fluvastatine LP, la vitesse d'absorption de lafluvastatine est ralentie d'environ 60 % par rapport aux gélules tandis que letemps de séjour moyen est augmenté d'environ 4 heures. Son absorption estmoindre si les sujets ne sont pas à jeun.

Distribution

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 %de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés auxprotéines plasmatiques, et cette liaison n'est pas affectée par laconcentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l'acide salicylique ou leglyburide.

Biotransformation

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l'inhibition du CYP450.

La fluvastatine n'a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l'interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Elimination

Après l'administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains,l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6 % dans les urines et de 93 %dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradioactivité totale excrétée. Chez l'homme, la clairance plasmatique de lafluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques àl'équilibre ne montrent pas d'accumulation de la fluvastatine aprèsl'adminis­tration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de40 mg de fluvastatine, la demi-vie d'élimination terminale de la fluvastatineest de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l'âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d'accumulation du médicament chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez l'enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pasmontré d'autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d'action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l'animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl'homme, soit était survenue à des niveaux d'exposition largement supérieursà l'exposition maximale observée chez l'homme, et avait peu de signification­clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle ducholestérol dans le développement embryonnaire, les études chez l'animaln'ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène de lafluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule :

Tête : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), gélatine.

Corps : oxyde de fer rouge (E172), oxyde fer jaune (E172), dioxyde de titane(E171), gélatine.

Composition de l’encre d’impression de la gélule : vernis (shellac),dioxyde de titane (E171), alcool N-butylique, lécithine de soja, anti-mousse DC1510, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol,éthanol, méthanol, alcool isopropylique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 ou 90 gélules sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON, Z.I.

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 273 921–2 ou 34009 273 921 2 2 : 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 273 922–9 ou 34009 273 922 9 0 : 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 273 923–5 ou 34009 273 923 5 1 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 273 924–1 ou 34009 273 924 1 2 : 84 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 273 925–8 ou 34009 273 925 8 0 : 90 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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