Résumé des caractéristiques - FOLINORAL 25 mg, gélule
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOLINORAL 25 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Folinate decalcium.........................................................................................................27,012 mg
Quantité correspondant en acidefolinique.........................................................................25,000 mg
Pour une gélule.
Excipient à effet notoire : Lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement partriméthoprime ou salazopyrine.
Remarque: lors d'un traitement par triméthoprime au long cours dans le cadrede la prophylaxie de la pneumonie à Pneunocystis carinii, l'administrationpréventive d'acide folinique n'est pas recommandée ;
· Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par un traitementpar pyriméthamine au long cours ou à fortes doses ;
· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par letrimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis cariniimodérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficienceacquise ;
· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués parméthotréxate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
· Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement partriméthoprime ou salazopyrine.
o Chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg d'acide folinique (dl) pendantla durée d'administration de l'agent responsable de l'hématotoxicité esthabituellement suffisante.
o Chez l'enfant, la posologie est de 5 mg d'acide folinique (dl) tous les2 à 4 jours.
· Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par lapyriméthamine au long cours ou à fortes doses: les schémas posologiquesdépendent des doses de pyriméthamine administrées.
o Chez l’adulte :
En cas de fortes doses de pyriméthamine, la dose d’acide folinique (dl) àadministrer se situe habituellement entre 10 et 25 mg/jour, plus rarement50 mg/jour ;
En cas de faibles doses de pyriméthamine administrée au long cours, la dosed’acide folinique (dl) à administrer se situe entre 30 à 75 mg en dosecumulée hebdomadaire.
o Chez l’enfant, la posologie d’acide folinique (dl) est de 5 à 10 mgtous les 2 à 4 jours.
· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par letrimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis cariniimodérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficienceacquise.
L'acide folinique (dl) doit être administré tous les jours au cours d'untraitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suiventl'administration de la dernière dose de trimétrexate en quatre doses prises àintervalles égaux (cf tableau ci-dessous).
La durée de traitement recommandée est de 21 jours de trimétrexate et de24 jours d'acide folinique (dl).
Les doses de trimétrexate et d'acide folinique devront être adaptées enfonction de la toxicité hématologique (cf tableau ci-dessous). Ce schémad'adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d'essaiscliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m² par jour de trimétrexateet de 20 mg/m² 4 fois par jour d'acide folinique (dl).
| Posologies recommandées de | ||||
| Niveau de toxicité | Neutrophiles | Plaquettes | Trimétrexate | Acide folinique (dl) |
| 1 | > 1000/mm3 | > 75.000/mm3 | 45 mg/m² une fois par jour | 20 mg/m² toutes les 6 heures |
| 2 | 750 à 1000/mm3 | 50.000 à 75.000/mm3 | 45 mg/m² une fois par jour | 40 mg/m² toutes les 6 heures |
| 3 | 500 à 749/mm3 | 25.000 à 50.000/mm3 | 22 mg/m² une fois par jour | 40 mg/m² toutes les 6 heures |
| 4 | < 500/mm3 | <25.000/mm3 | Jour 1 à 9 arrêt Jour 10 à 21, interrompre le traitement pendant96 heuresi | 40 mg/m² toutes les 6 heures |
i) Si une toxicité hématologique de grade 4 se manifeste avant le Jour 10,le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L'acide folinique (dl)40 mg/m², 4 fois par jour, devra être administrée pendant 72 heuressupplémentaires. Si une toxicité de grade 4 survient au Jour 10 ou plustard, l'administration du trimétrexate devra être interrompue pendant96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale. Si lanumération revient au grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devraêtre administré à une dose de 22 mg/m² et le traitement par l'acidefolinique (dl) pourra être maintenu à 40 mg/m² quatre fois par jour.
Si le patient revient à une toxicité de grade 2, la dose de trimétrexatepourra être augmentée à 45 mg/m² mais la dose d'acide folinique (dl) devraêtre maintenue à 40 mg/m² pendant toute la durée du traitement etadministrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
Si la toxicité de grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devraêtre interrompu.
· Préventions et correction des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexateadministrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Lemaintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et lafonction rénale surveillée.
A titre indicatif:Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patientsà fonction rénale normale): administration de 25 mg/m² d'acide folinique(dl) toutes les 6 heures, et cela pendant une durée minimale de48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dontla clairance de la créatinine est normale): le schéma posologiqued'administration de l'acide folinique est conditionné par la pharmacocinétiquedu méthotrexate à 24 heures et au-delà. Les doses d'acide folinique (dl)peuvent être comprises entre 25 et 50 mg/m² jusqu'à ce que la concentrationplasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10–7 M. Pour atteindre ceseuil, en cas de concentration à la 24ème heure supérieure à 10–6 M, ilest nécessaire de poursuivre l'alcalinisation et l'administration de l'acidefolinique au-delà de 72 heures.
Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses deméthotrexate supérieure à 0.5 g/m²: administration de 25 à 50 mg/m²d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures jusqu'à disparition duméthotrexate circulant.
Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée:
· A la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant24 heures ou plus ;
· Au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate,s'il est administré en 3 heures.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Le folinate de calcium ne doit pas être utilisé pour le traitement del’anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit envitamine B12.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
De nombreux médicaments inhibiteurs de la synthèse de l'ADN peuvententraîner une macrocytose qui ne relève pas d'un traitement par acidefolinique.
Chez les sujets âgés ou les sujets à fonction rénale altérée, lerapport bénéfice-risque de l'administration de méthotrexate doit êtreréévalué régulièrement. Une surveillance de l'élimination du méthotrexatepar les paramètres pharmacocinétiques est indispensable.
Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendreune hydratation et une administration parentérale d'acide folinique.
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi· Phénobarbital et primidone, phénytoïne
Diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.
Associations à prendre en compte· 5 fluoro-uracile
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5 fluoro-uracile.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute dedonnées cliniques exploitables.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés très rarement:
· Urticaire ;
· Œdème de Quincke ;
· Choc anaphylactique.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L'acide folinique est atoxique: aucun surdosage n'a été observé, y comprislors de l'administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire àl'organisme est seule utilisée, l'excédent est éliminé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS POUR LE TRAITEMENTCYTOSTATIQUE, code ATC V03AF03 (V: Divers)
L'acide folinique est l'état réduit ou tétrahydrogéné de l'acidefolique. Il constitue le cofacteur de la thymidylate synthétase, enzyme clef dela synthèse de l'ADN.
C'est un antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que leméthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de lapyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine et dutriméthoprime.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractusgastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en5 méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite lemétabolisme de l'acide folinique non biotransformé dans la lumièreintestinale et l'effet de premier passage hépatique est estimé à 90%.
Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sontéquivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les dosessont faibles. Au-delà de 50 mg d'acide folinique, l'absorption digestivediminue, conséquence d'une saturation du mécanisme de transport actif desfolates: la biodisponibilité absolue est alors d'environ 70 à 75%.
La concentration plasmatique maximale de 5 méthyl-tétrahydrofolate estobtenue 2 à 3 heures après prise orale. Sa demi-vie d'élimination est de6 à 7 heures et l'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, palmitostéarate de glycérol.
Composition de l'enveloppe de la gélule: Gélatine, oxyde de fer jaune,dioxyde de titane.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (PVC-PVDC-Aluminium). Boîte de 14, 28 ou 56.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
THERABEL LUCIEN PHARMA
18 RUE CAMILLE PELLETAN
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 336 729–6: 14 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-PVDC-Aluminium).
· 336 730–4: 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-PVDC-Aluminium).
· 336 731–0: 56 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-PVDC-Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament non soumis à prescription médicale.
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