FOSINOPRIL TEVA 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL TEVA 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinoprilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé de 20 mg contient 136,2 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé en forme de gélule blanc à blanc cassé, portant en reliefl’inscription suivante : « 93 » sur une face et « 7223 » surl’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le fosinopril sodique doit être administré par voie orale en une dosequotidienne. Comme tous les médicaments pris une fois par jour, il doit êtrepris chaque jour environ à la même heure. L’absorption du fosinopril sodiquen’est pas affectée par les aliments.

La dose initiale habituelle de 10 mg n’a pas été étudiée chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classe NYHA IV) ni chez lespatients de plus de 75 ans traités pour une insuffisance cardiaque (voirrubrique 4.4).

La dose d’entretien doit être déterminée de manière individuelle enfonction du profil du patient et de la réponse de pression sanguine (voirrubrique 4.4).

Les comprimés ne doivent pas être coupés. Il existe un dosage plusfaible.

Hypertension

Le fosinopril sodique peut être utilisé en monothérapie ou en associationavec d’autres classes de médicaments anti-hypertenseurs (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Patients hypertendus non traités par diurétiques :

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Les patientsdont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé (enparticulier, hypertension artérielle réno-vasculaire, déplétionsodi­que/déplétion volémique, décompensation cardiaque ou hypertensionsévère) peuvent subir une chute excessive de la pression sanguine aprèsadministration de la dose initiale. Le traitement doit être instauré soussurveillance médicale.

La dose quotidienne habituelle est de 10 mg, jusqu’à un maximum de40 mg, administrés en prise unique. En général, si l’effet thérapeutique­recherché n’est pas atteint en 3 à 4 semaines à un niveau de dose donné,la dose peut encore être accrue.

Patients hypertendus traités à l’aide d’un traitement diurétiquecon­comitant :

Une hypotension symptomatique peut survenir au début du traitement par lefosinopril sodique. Ce phénomène est plus susceptible de toucher des patientstraités conjointement par des diurétiques, en particulier les insuffisantscar­diaques, les patients âgés (plus de 75 ans) et les patients atteintsd’un dysfonctionnement rénal. Il convient donc d’être prudent car cespatients peuvent être atteints de déplétion volémique et/ou de déplétionsodique. Si possible, le traitement par diurétique doit être interrompu 2 à3 jours avant de commencer un traitement par le fosinopril sodique. Pour lespatients hypertendus dont le traitement diurétique ne peut être interrompu, letraitement par le fosinopril sodique doit être commencé avec une dose de10 mg. Il conviendra de surveiller la fonction rénale et le potassiumsérique. La dose suivante de fosinopril sodique devra être ajustée enfonction de la pression sanguine obtenue.

Si nécessaire, le traitement diurétique peut être repris (voir rubriques4.4 et 4.5). Lorsque le traitement est commencé chez un patient prenant déjàdes diurétiques, il est recommandé de débuter le traitement par fosinoprilsodique sous surveillance médicale pendant plusieurs heures, jusqu’à ce quela pression sanguine soit stabilisée.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique, lefosinopril sodique doit être utilisé comme traitement adjuvant auxdiurétiques et, si nécessaire, aux digitaliques. La dose initiale recommandéeest de 10 mg une fois par jour, et le traitement doit être commencé soussurveillance médicale étroite. La dose initiale de 10 mg n’a pas étéétudiée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (stadeIV de la NYHA) et chez les patients de plus de 75 ans (voir rubrique 4.4).

Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentéejusqu’à une dose maximale de 40 mg une fois par jour, en fonction de laréponse clinique. L’apparition d’une hypotension après la dose initiale nedoit pas exclure une augmentation prudente de la dose de fosinopril sodique,après une prise en charge efficace de l’hypotension.

Pour les patients présentant un risque élevé d’hypotension­symptomatique, par exemple les patients atteints de déplétion sodique avec ousans hyponatrémie, les patients hypovolémiques ou les patients suivant untraitement diurétique vigoureux, il convient de corriger si possible cesconditions avant traitement par le fosinopril sodique. Il conviendra desurveiller la fonction rénale et le potassium sérique (voirrubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée mais il conviendrad’être prudent, en particulier en cas de débit de filtration glomérulairein­férieur à 10 ml/min.

Patients ayant une insuffisance hépatique

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée, mais il conviendrad’être prudent. Bien que la vitesse d’hydrolyse puisse être ralentie,l’ampleur de l’hydrolyse n’est pas réduite de manière appréciable chezles patients atteints de dysfonctionnement hépatique. Dans ce groupe depatients, il y a des signes de diminution de la clairance hépatique dufosinoprilate avec augmentation compensatoire de l’excrétion rénale.

L’utilisation dans cette tranche d’âge n’est pas recommandée.

L’expérience recueillie au cours des études cliniques portant surl’utilisation du fosinopril chez les enfants hypertendus âgés d’au moins6 ans est limitée (voir rubriques 5.1, 5.2 et 4.8). La posologie optimalen’a pas été déterminée chez les enfants, quel que soit leur âge. Undosage approprié n’est pas disponible pour les enfants pesant moins de50 kg.

Sujets âgés

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire chez les patients dont lafonction rénale et hépatique est normale car aucune différence significativedes paramètres pharmacocinétiques ni de l’effet anti-hypertenseur dufosinoprilate n’a été observée, comparativement aux sujets plus jeunes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à tout autre inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Antécédent d’œdème de Quincke associé à un traitementpar IEC.

· Œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de FOSINOPRIL TEVA 20 mg, comprimé à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ce médicament ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dose initiale de 10 mg n’a pas été étudiée chez les patients deplus de 75 ans traités pour une insuffisance cardiaque ni chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère (stade IV de la NYHA).

Il existe un risque accru d’hypotension majeure, d’hyperkaliémie et/oud’augmentation rapide des concentrations de potassium lorsque l’on débutele traitement par le fosinopril à la dose de 10 mg chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque sévère (stade IV de la NYHA) et/ou chez lespatients âgés et les patients atteints de dysfonctionnement rénal traitéspour une insuffisance cardiaque ou chez les patients hypertendus traitésconjoin­tement avec des diurétiques.

L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus ne présentant pas d’HTA compliquée. Chez les patientshypertendus prenant du fosinopril sodique, la survenue d’une hypotension estplus probable si le patient a subi une déplétion volémique, par exemple parun traitement diurétique, une restriction en sel dans l’alimentation, unedialyse, des diarrhées ou des vomissements, ou s’il présente unehypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez lesinsuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale associée, unehypotension symptomatique a été observée. Ce phénomène estparticulièrement susceptible de toucher les patients présentant un degré plussévère d’insuffisance cardiaque, qui se traduit par l’utilisation de dosesélevées de diurétiques de l’anse, par une hyponatrémie ou par une atteintede la fonction rénale, ainsi que les patients âgés. Chez les patientsprésentant un risque accru d’hypotension symptomatique, le début dutraitement et l’ajustement de la dose doivent être étroitement surveillés.La sécurité d’emploi d’une dose initiale de 10 mg n’a pas étéétudiée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (stadeIV de la NYHA). Des considérations similaires s’appliquent aux patientsatteints de pathologie cardiaque ischémique ou de maladie vasculairecéré­brale, chez lesquels une chute excessive de la pression sanguine pourraitentraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d’hypotension, le patient doit se mettre en position allongée et,si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une réponse hypotensive transitoire neconstitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, les dosessuivantes pouvant habituellement être administrées sans difficulté une foisque la pression sanguine aura été augmentée suite à une expansionvolémique.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque dont la pressionsanguine est normale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pressionsanguine systémique peut avoir lieu avec le fosinopril sodique. Cet effet estattendu et ne justifie habituellement pas l’arrêt du traitement. Sil’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose ou l’arrêtdu fosinopril sodique pourront être nécessaires.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), lefosinopril sodique doit être administré avec précaution aux patientsprésentant une sténose valvulaire mitrale et une obstruction du débit duventricule gauche, telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathi­eobstructive.

Dans les cas d’atteinte de la fonction rénale, il n’est pas nécessaired’ajuster la dose initiale de fosinopril sodique. La surveillance en routinedu potassium et de la créatinine font partie de la pratique médicale normalepour ces patients.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, une hypotensionfaisant suite à l’initiation d’un traitement par IEC peut entraîner uneatteinte supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénaleaiguë, habituellement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique et traités par IEC,des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,habitu­ellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées.Ce phénomène est particulièrement susceptible de toucher les patientsatteints d’insuffisance rénale. En cas de présence simultanée d’unehypertension artérielle réno-vasculaire, il existe un risque accrud’hypotension aiguë et d’insuffisance rénale. Chez ces patients, letraitement doit être instauré sous supervision médicale étroite avec desdoses faibles et une augmentation prudente de la dose. Puisqu’un traitementpar des diurétiques peut constituer un facteur contributeur à ce quiprécède, les diurétiques doivent être interrompus et la fonction rénaledoit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par lefosinopril sodique.

Certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale préexistanteap­parente ont présenté des augmentations de l’urée sanguine et de lacréatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulierlors de l’administration concomitante de fosinopril sodique et d’undiurétique. Ceci risque particulièrement de toucher des patients présentantune atteinte rénale préexistante. Une réduction de la dose et/ou l’arrêtdu diurétique et/ou de l’IEC peuvent être nécessaires.

Chez les patients présentant une atteinte rénale préexistante, uneprotéinurie peut survenir dans de rares cas. En cas de protéinuriecli­niquement significative (plus d’1 g/jour), le fosinopril ne doit êtreutilisé qu’après une évaluation très critique du rapport bénéfice/risqueet sous surveillance régulière des paramètres cliniques et biologiques.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certainspatients traités par IEC, y compris par le fosinopril sodique. Ce phénomènepeut apparaître à tout moment pendant le traitement. Dans ces cas, lefosinopril sodique doit être rapidement arrêté, et un traitement ainsiqu’une surveillance appropriée doivent être établis pour assurer unedisparition complète des symptômes avant de laisser partir les patients. Mêmedans les cas où l’œdème ne touche que la langue et où il n'y a pas dedétresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observationpro­longée car le traitement par anti-histaminiques et corticoïdes peut ne pasêtre suffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angio-œdèmeassocié à un œdème laryngé ou à un œdème de la langue. Les patientsprésentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sontsusceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulierles patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires.Dans ces cas, un traitement d’urgence doit être rapidement administré.Celui-ci peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le maintien devoies aériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicaleétroite jusqu’à résolution complète et maintenue des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’œdème de Quincke chez lespatients de race noire que chez les patients appartenant àd’autres races.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ce médicament. Letraitement par ce médicament ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Les patients présentant un antécédent d’œdème de Quincke non lié àun traitement par IEC peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quinckelorsqu’ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients sousdialyse avec membrane à haute perméabilité (par exemple AN 69) et traitésconcomi­tamment avec un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l’utilisationd’un type différent de membrane pour la dialyse ou une autre classe demédicament anti-hypertenseur.

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des LDL avec dusulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont pu être évitées en interrompantpro­visoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaqueaphérèse.

Certains patients recevant des IEC au cours d’un traitement dedésensibilisation (par exemple avec du venin d’hyménoptère) ont subi desréactions anaphylactoïdes. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont étéévitées lorsque l’utilisation des IEC a été provisoirement interrompue,mais sont réapparues avec la reprise accidentelle du médicament.

Des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril peuvent êtreobservées chez les patients présentant une atteinte de la fonctionhépatique.

Très rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par unictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrosefulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris.Les patients prenant du fosinopril sodique qui développent un ictère ou desélévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre lefosinopril sodique et bénéficier d’un suivi médical approprié.

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ontété rapportées chez les patients prenant des IEC. Chez les patients dont lafonction rénale est normale et qui ne présentent pas d’autres facteurs decomplication, la neutropénie est rare. La neutropénie et l’agranulocyto­sesont réversibles après arrêt de l'IEC. Le fosinopril sodique doit êtreutilisé avec une prudence extrême chez les patients présentant unecollagénose vasculaire, suivant un traitement immunosuppresseur, un traitementpar l'allopurinol ou la procaïnamide ou une association de ces facteurs decomplication, en particulier en cas d'atteinte préexistante de la fonctionrénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, quidans certains cas n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.Si on utilise le fosinopril sodique chez ces patients, une surveillancepé­riodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient dedemander aux patients de signaler tout signe d’infection.

Comme les autres IEC, le fosinopril sodique peut être moins efficace pourabaisser la pression sanguine chez les patients de race noire que chez lespatients appartenant à une autre race, peut-être à cause d’une prévalenceplus élevée de concentrations en rénine basse dans la population hypertenduede race noire.

Une toux a été rapportée en relation avec l’utilisation d’IEC. Cettetoux a comme caractéristique d’être non productive, persistante et dedisparaître à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit êtreenvisagée au cours du diagnostic différentiel de la toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie par des agents entraînant une hypotension, le fosinoprilsodique peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à unelibération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et estconsidérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée parremplissage vasculaire.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques et/ou prenantdes suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiquesépar­gneurs de potassium, ou les patients prenant d’autres substances activesassociées à des augmentations de la kaliémie (par exemple héparine dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé desurveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

Si une utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus estconsidérée nécessaire, un contrôle régulier du potassium sérique estrecommandé (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques traités par des agents anti-diabétiquesoraux ou par l’insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit êtreeffectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voirrubrique 4.5).

L’association du lithium et du fosinopril sodique n’est généralementpas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti-hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Excipients :

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Diurétiques

Lorsqu’un diurétique est ajouté au traitement d’un patient prenant dufosinopril sodique, l’effet anti-hypertenseur est habituellement additif.

Les patients prenant déjà des diurétiques, et en particulier ceux ayantrécemment débuté un traitement diurétique, peuvent occasionnellement subirune réduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout du fosinoprilsodique. La possibilité de survenue d’une hypotension symptomatique avec lefosinopril sodique peut être minimisée par arrêt du diurétique avant ledébut du traitement par le fosinopril sodique (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de fosinopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du fosinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité du lithium ont été observées lors de l'administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation concomitante dediurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium etrenforcer la toxicité du lithium déjà accrue par les IEC. L’utilisation dufosinopril sodique avec le lithium n’est pas recommandée mais, si cetteassociation s’avère nécessaire, une surveillance étroite des concentration­ssériques de lithium doit être mise en œuvre (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’acideacétyl­salicylique ≥ 3 g/jour

L’administration chronique d’AINS peut réduire l’effetanti-hypertenseur d’un IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif surl’augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détériorationde la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles. Rarement,des cas d’insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, en particulier chezles patients dont la fonction rénale est compromise, comme les patients âgésou déshydratés.

Autres agents anti-hypertenseurs

L’association avec d’autres agents anti-hypertenseurs comme lesbêta-bloquants, la méthyldopa, les antagonistes calciques et les diurétiques,peut accroître l’efficacité anti-hypertensive. Une utilisation concomitanteavec de la nitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autresvasodi­latateurs, peut encore réduire la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réductionsupplé­mentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets anti-hypertenseursdes I­EC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administrati­onconcomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline,hypo­glycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effethypogly­cémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène est survenu plusfréquemment au cours des premières semaines de co-administration et chez lespatients atteints d’insuffisance rénale.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, nitrates

Le fosinopril sodique peut être utilisé en même temps que l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, desbêta-bloquants et/ou des nitrates.

Immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques ouprocaïnamide, allopurinol

L’association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou desmédicaments provoquant une leucopénie doit être évitée.

Alcool

L’alcool renforce l’effet hypotenseur du fosinopril sodique.

Anti-acides

Les anti-acides (par exemple hydroxyde d’aluminium, hydroxyde demagnésium, siméticone) peuvent gêner l’absorption du fosinopril sodique etdonc l’administration de ces deux types de médicament doit être distanted’au moins deux heures.

Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril sodique peut entraîner une détection fausse de concentration­ssériques basses de digoxine lors de dosages utilisant le procédéd’absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine). Il estrecommandé d’interrompre le traitement par le fosinopril sodique quelquesjours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas d’arriver à une conclusion. Cependant, une petite augmentationdu risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que letraitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti-hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœto-toxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deFOSINOPRIL TEVA au cours de l’allaitement, FOSINOPRIL TEVA est déconseillé.Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l’on ne s’attende pas à un effet direct du fosinopril sodiquesur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, certains effetssecondaires tels que l’hypotension, des étourdissements et des vertigespeuvent gêner la conduite ou l’utilisation de machines.

Ceci a lieu principalement au début du traitement, lors d’une augmentationde la dose, lors du changement de traitement et en cas d’ingestioncon­comitante d’alcool, selon la susceptibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients traités par le fosinopril sodique, les effetsindésirables ont été généralement légers et transitoires.

Peu fréquent : diminution transitoire de l’hémoglobine, diminution del'hématocrite.

Rare : anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopat­hie,neutropéni­e, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose.

Peu fréquent : diminution de l’appétit, goutte, hyperkaliémie.

Peu fréquent : dépression, confusion.

Fréquent : étourdissements, céphalées.

Peu fréquent : infarctus cérébral, paresthésies, somnolences, AVC,syncope, troubles du goût, tremblements, troubles du sommeil.

Rare : dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Peu fréquent : troubles visuels.

Peu fréquent : maux d’oreille, acouphènes, vertiges.

Fréquent : tachycardie.

Peu fréquent : angine de poitrine, infarctus du myocarde ou AVC,palpitations, arrêt cardiaque, troubles du rythme, troubles de laconduction.

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : hypertension, choc, accident ischémique transitoire.

Rare : bouffée vasomotrice, hémorragie, maladie vasculairepérip­hérique.

Fréquent : toux.

Peu fréquent : dyspnée, rhinite, sinusite, trachéo-bronchite.

Rare : bronchospasme, épistaxis, laryngite/voix rauque, pneumonie,con­gestion pulmonaire.

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Peu fréquent : constipation, sécheresse buccale, flatulence.

Rare : lésions buccales, pancréatite, œdème de la langue, distensionabdo­minale, dysphagie.

Très rare : angio-œdème intestinal, (sub) iléus.

Rare : hépatite.

Très rare : insuffisance hépatique.

Fréquent : éruption cutanée, angio-œdème, dermatite.

Peu fréquent : hyperhydrose, prurit, urticaire.

Rare : ecchymoses.

Une association de symptômes a été rapportée qui peut inclure un ouplusieurs des signes suivants : fièvre, vascularite, myalgie,arthral­gie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, élévation de lavitesse de sédimentation des globules rouges, éosinophilie et leucocytose,rash, photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques.

Peu fréquent : myalgie.

Rare : arthrite.

Peu fréquent : insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : troubles de la prostate.

Très rare : insuffisance rénale aiguë.

Peu fréquent : dysfonction sexuelle.

Fréquent : douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse.

Peu fréquent : fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleurthoracique.

Rare : faiblesse touchant une extrémité.

Fréquent : augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de labilirubine, augmentation du LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquent : prise de poids, augmentation de l’urée sanguine,augmen­tations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : légère augmentation de l’hémoglobine, hyponatrémie.

Au cours des études cliniques réalisées avec le fosinopril, l’incidenced’effets secondaires n’était pas différente pour les sujets âgés (plusde 65 ans) et les sujets plus jeunes.

Les données de sécurité d’emploi dans la population pédiatriquetraitée par le fosinopril restent limitées, seule une exposition à courtterme ayant été évaluée. Dans une étude clinique randomisée portant sur253 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans, les événementsindé­sirables suivants sont survenus au cours de la phase en double aveugle de4 semaines : céphalées (13,9 %), hypotension (4,8 %), toux (3,6 %) ethyperkaliémie (3,6 %), augmentation des concentrations sériques decréatinine (9,2 %), augmentation des concentrations sériques de créatinekinase (2,9 %). L’augmentation de la créatine kinase observée dans cetteétude est différente de celle constatée chez l’adulte (parfois transitoireet sans symptômes cliniques). Les effets à long terme du fosinopril sur lacroissance, la puberté et le développement général n’ont pas étéétudiés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent inclure :hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux. Le traitement recommandé en cas de surdosage est uneperfusion intraveineuse de solution saline isotonique.

Après ingestion d’une dose excessive, les patients doivent être maintenussous surveillance étroite, de préférence en unité de soins intensifs. Ilconviendra de vérifier fréquemment les électrolytes et la créatininesériques. Les mesures thérapeutiques à prendre dépendront de la nature et dela gravité des symptômes. Des mesures visant à empêcher l’absorption, dutype lavage gastrique, administration de produits adsorbants et de sulfate desodium dans les 30 minutes suivant l’ingestion et des mesures visant àaccélérer l’élimination doivent être prises si l’ingestion est récente.En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position de choc et unesupplémentation en sel ainsi qu’un remplissage vasculaire doivent être misen œuvre rapidement. Un traitement par l’angiotensine II doit êtreenvisagé. Une bradycardie ou des réactions vagales importantes doivent êtretraitées par administration d'atropine. L’utilisation d’un pacemaker peutêtre envisagée.

Le fosinoprilate ne peut pas être éliminé du corps par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : IEC non associés, Code ATC : C09AA09

Le fosinopril sodique est la pro-drogue ester de l’IEC à actionprolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril estrapidement et complètement métabolisé en fosinoprilate actif. Le fosinoprilsodique contient un groupe phosphonique capable de liaison spécifique au siteactif de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peptidyl-dipeptidase,em­pêchant la conversion du décapeptide angiotensine I en octapeptidean­giotensine II. La diminution des concentrations d’angiotensine II qui endécoule entraîne une réduction de la vasoconstriction et une diminution de lasécrétion d’aldostérone qui peuvent provoquer une légère augmentation dupotassium sérique et une perte de sodium et de fluide. Il n’y ahabituellement pas de modification du débit sanguin rénal ni du débit defiltration glomérulaire.

L’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) empêcheaussi la dégradation de la bradykinine, vasodépresseur puissant, qui contribueà l’effet anti-hypertenseur ; le fosinopril sodique a une actionthérapeutique chez les patients hypertendus présentant des taux faibles derénine.

Chez les insuffisants cardiaques, on pense que les effets bénéfiques dufosinopril sodique sont principalement dus à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone ; l’inhibition de l’ECA entraîne unediminution de la pré-charge et de la post-charge.

L’administration de fosinopril sodique aux patients hypertendus entraîneune diminution de la pression artérielle en position couchée et debout sansaugmentation significative de la fréquence cardiaque.

En cas d’hypertension, le fosinopril sodique réduit la pressionartérielle dans l’heure suivant l’administration, l’effet maximal étantobservé 3 à 6 heures après la prise. À la dose quotidienne habituelle,l’effet anti-hypertenseur dure 24 heures. Chez certains patients prenant desdoses plus faibles, l’effet peut être réduit à la fin de l’intervalled’ad­ministration. Les effets orthostatiques et la tachycardie sont rares maispeuvent toucher les patients ayant une déplétion sodique ou une hypovolémie(voir rubrique 4.4). Chez certains patients, l’obtention d’une pressionartérielle optimale peut nécessiter 3 à 4 semaines de traitement. Lefosinopril sodique et les diurétiques thiazidiques ont des effets additifs.

Dans l’insuffisance cardiaque, le fosinopril sodique améliore lessymptômes et la tolérance à l’effort et réduit la sévérité del’insuffisance cardiaque et la fréquence des hospitalisations pourdécompensation cardiaque.

Dans une étude portant sur 8 patients cirrhotiques, le fosinopril, à laposologie de 20 mg/jour pendant un mois, n’a pas modifié la fonctionhépatique (ALAT, gamma-GT, test de clairance du galactose et test de clairancede l’antipyrine) ni la fonction rénale.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La réduction de la pression artérielle avec des doses cibles faible(0,1 mg/kg), moyenne (0,3 mg/kg) et élevée (0,6 mg/kg) de fosinopriladmi­nistrées en une prise par jour a été évaluée au cours d’une étuderandomisée et en double aveugle menée chez 252 enfants et adolescents âgésde 6 à 16 ans présentant une hypertension ou une pression artérielle à lalimite supérieure de la normale. À la fin des 4 semaines de traitement, laréduction moyenne par rapport aux valeurs initiales de la pression systoliqueminimale a été similaire chez les enfants traités par la dose faible, moyenneet élevée de fosinopril. Aucune relation dose-effet n’a été mise enévidence entre les trois posologies. Une posologie optimale n’a pas étédéterminée chez les enfants, quel que soit leur âge. Un dosage approprién’est pas disponible pour les enfants pesant moins de 50 kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’absorption du fosinopril est de 30 à40 %. L’absorption du fosinopril n’est pas affectée par la présenced’aliments dans les voies digestives, mais la vitesse d’absorption peutêtre réduite. Une hydrolyse rapide et complète en fosinoprilate actif a lieudans la muqueuse digestive et dans le foie.

Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax ne dépend pas de la dose ; ilest d’environ 3 heures et correspond à l’inhibition maximale de laréponse à l’angiotensine I, 3 à 6 heures après administration. Aprèsprise unique ou prise répétée, les paramètres pharmacocinétiques (Cmax –ASC) sont directement proportionnels à la dose de fosinopril qui aété prise.

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 95 %),a un volume de distribution relativement limité et une liaison négligeable auxcomposants cellulaires du sang.

Une heure après administration orale de fosinopril sodique, moins d’1 % dufosinopril dans le plasma reste inchangé, 75 % sont présents sous forme defosinoprilate actif, 15 à 20 % sous forme de glucuronide de fosinoprilate(i­nactif) et le reste (environ 5 %) sous forme du métabolite 4-hydroxy dufosinoprilate (actif).

Après administration intraveineuse, l’élimination du fosinopril est à lafois hépatique et rénale. Chez les patients hypertendus ayant une fonctionrénale et une fonction hépatique normales ayant reçu des doses répétées defosinopril, la demi-vie d’élimination du fosinoprilate (T1/2) a été enmoyenne de 11,5 heures. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque,la T1/2 a été de 14 heures. L’élimination du fosinopril est hépatique etrénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de lacréatinine inférieure à 80 ml/min/1,73 m²), la clairance corporelle totaledu fosinoprilate est égale à environ la moitié de celle observée chez lespatients dont la fonction rénale est normale, tandis qu’aucune modificationsig­nificative de l’absorption, de la biodisponibilité ni de la liaison auxprotéines plasmatiques n’a été observée. La clairance du fosinoprilate nevarie pas en fonction du degré d’insuffisance rénale ; la réduction del’élimination rénale est compensée par l’augmentation de l’élimination­hépatobiliaire. Une légère augmentation des valeurs d’ASC (moins du doubledes valeurs normales) a été observée chez les patients ayant plusieursdegrés d’insuffisance rénale, incluant l’insuffisance rénale terminale(clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (alcoolisme oucirrhose biliaire), l’hydrolyse du fosinopril sodique n’est passignificati­vement réduite, bien que la vitesse d’hydrolyse puisse êtreréduite ; la clairance totale du fosinoprilate est égale à pratiquement lamoitié de celle observée chez les patients dont la fonction hépatique estnormale.

Des données pharmacologiques limitées chez l’enfant et l’adolescent ontété fournies par une étude pharmacocinétique de doses uniques menée chez19 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans ayant reçu 0,3 mg/kg d’unesolution de fosinopril.

Il reste à démontrer que les valeurs de l’ASC et de la Cmax defosinoprilate (forme active du fosinopril) chez l’enfant âgé de 6 à16 ans sont comparables à celles constatées chez l’adulte recevant 20 mgde fosinopril en solution.

La demi-vie terminale d’élimination du fosinoprilate a été de 11 à13 heures, et similaire pour toutes les phases étudiées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent pas de risque spécifique pourl’Homme d’après les études classiques de pharmacologie clinique, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.Des études de toxicité sur la reproduction semblent indiquer que le fosinopriln’a pas d’effets négatifs sur la fertilité et les performances dereproduction chez le rat, et qu’il n’est pas tératogène. Il a étémontré que les IEC, lorsqu’ils sont administrés au cours du deuxième ou dutroisième trimestre, provoquent des effets indésirables sur le développementfœtal, entraînant une mort du fœtus et des effets congénitaux, touchant enparticulier le crâne. Une fœto-toxicité, un retard de croissanceintra-utérine et une persistance du canal artériel ont aussi été rapportés.On estime que ces anomalies du développement sont en partie dues à une actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal et en partie dues àune ischémie résultant de l'hypotension maternelle et à des diminutions duflux sanguin fœto-placentaire et de l’apport d’oxygène/nutri­ments aufœtus. Au cours d’une étude pendant laquelle des rats femelles ont reçu dufosinopril avant l’accouplement et jusqu’à la grossesse, une incidenceaccrue de mortalité des nouveau-nés a été observée pendant l’allaitement.Il a été montré que la substance traverse le placenta et est sécrétée dansle lait.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, povidone K30, crospovidone, cellulose microcristalline (E460),lauril­sulfate de sodium, dibéhénate de glycérol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes contenant des plaquettes transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Boîtes de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 100 comprimés ou 400 (20×20)comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 371 834 7 5 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 371 835 3 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 371 837 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 389 528 5 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium

· 34009 567 943 3 1 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 567 945 6 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 567 946 2 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 567 947 9 9 : 400 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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