FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml, solution injectable en seringuepré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Daltéparineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........18 000 U­.I. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 0,72 ml

1 ml de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml correspond environ à25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste desexcipients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV)symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patientscancéreux.

4.2. Posologie et mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANÉE

UNE SEULE INJECTION PAR JOUR.

Cette présentation est adaptée à l’adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml correspond environ à25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Utilisation du système de sécurité Needle-Trap : voir rubrique6.6 Pré­cautions particulières d’élimination et de manipulation.

· Ne pas purger la bulle d’air dans les seringues pré-remplies.

· L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée depréférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulairesous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatéra­le,alternative­ment du côté droit et du côté gauche ou sur la face antérieuredes cuisses en cas d’intolérance locale.

· L’aiguille doit être introduite perpendiculairement et nontangentielle­ment, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutanéréalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit êtremaintenu pendant toute la durée de l'injection.

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative enraison du risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Voir égalementci-dessous la conduite à tenir en cas de thrombopénie induite par lachimiothérapie.

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 200 U.I. anti-Xa/kg. Ladose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.

Le flacon sera utilisé avec des seringues d’un volume maximum de 1,00 mlet graduées de 0,01 ml en 0,01 ml.

Le tableau ci-dessous présente des exemples de volumes à administrer parjour en fonction du poids corporel du patient. Les seringues pré-rempliespourront être également utilisées lorsque le poids des patients correspondaux dosages.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessairepour ajuster le traitement en fonction d’un poids récent.

Cette posologie maximale de 0,72 ml (18 000 U.I.) a été utilisée chezdes patients pesant jusqu’à 132 kg dans l’étude CLOT.

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 150 U.I. anti-Xa/kg. Ladose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.. Les seringuespré-remplies seront utilisées à l’aide du tableau ci-dessous.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessairepour ajuster le traitement en fonction d’un poids récent.

Durée de traitement : la durée recommandée est de 6 mois. L’intérêtde poursuivre le traitement au-delà de cette période sera évalué en fonctiondu rapport bénéfice/risque individuel, en prenant notamment en comptel’évolutivité du cancer. Si le traitement anticoagulant doit êtrepoursuivi, aucune donnée n’étant disponible avec la daltéparine au-delà de6 mois de traitement, un relais par les antagonistes de la vitamine K seraenvisagé selon les règles usuelles de prescription (voir rubrique 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la posologie dedaltéparine sera adaptée selon la stratégie suivante :

· En cas de plaquettes < 50 000 / mm3, le traitement doit êtreinterrompu jusqu’à ce que celles-ci reviennent au-dessus de 50 000/ mm3.

· En cas de plaquettes comprises entre 50 et 100 000 / mm3, la posologieiniti­alement recommandée doit être réduite selon le tableau ci-dessous. Unefois les plaquettes revenues au-dessus de 100 000/mm3, le traitement serarepris selon les posologies définies au préalable.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine £ 30 ml/min selon l’estimation de laformule de Cockcroft : en l’absence de données, ce médicament estcontre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications), à l’exception del’administration au cours de l’hémodialyse.

· Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min selonl’estimation de la formule de Cockcroft : dans cette situation, la dose dedaltéparine doit être adaptée en tenant compte de l’activité anti-Xa (voirrubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique n’ont pas étédémontrées chez l’enfant.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques5.1 Pro­priétés pharmacodynamiques et 5.2 Propriétés pharmacocinéti­quesmais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

La détermination du pic de l’activité anti-Xa environ 4 heures aprèsl’adminis­tration doit être prise en compte chez certaines populations depatients recevant FRAGMINE, dont les enfants.

Lors d’un traitement curatif à raison d’une injection quotidienne,l’ac­tivité anti-Xa, mesurée 4 heures après son administration, doit êtreen général maintenue entre 0,5 et 1,0 U.I./ml.

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, telqu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activitéanti-Xa est nécessaire.

Lors d’un traitement prophylactique, l’activité anti-Xa doit être engénéral maintenue entre 0,2 et 0,4 U.I./ml.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la daltéparine sodique ou à d’autres héparinesde bas poids moléculaire/ héparines ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1 Liste des excipients

· Antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l’héparine(ou TIH) grave de type II confirmée ou suspectée sous héparine nonfractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent êtreune exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à untraitement par l’héparine – voir rubrique 4.4 Mises en garde spécialeset précautions d'emploi)

· Lésion organique susceptible de saigner

· Ulcère gastro-duodénal aigu

· Hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active

· Troubles sévères de la coagulation

· Endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë

· Lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveuxcentral, des yeux ou des oreilles

· Insuffisance rénale : en l’absence de données, en cas de clairance dela créatinine £ 30 ml/min selon l’estimation de la formule de Cockroft, àl’exception de l’administration au cours de l’hémodialyse. Pour le calculde la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d’un poids récentdu patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi)

· Une anesthésie péridurale, une rachianesthésie ou une ponction lombairene doivent jamais être effectuées lors d’un traitement curatif à dosesélevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thromboseveineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathi­einstable)

· Chez le sujet pesant < 40 kg, en l’absence de données.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, avec ousans troubles de la conscience. Lorsque l’accident vasculaire cérébral estd’origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve del’efficacité des HBPM à dose curative n’a cependant pas été établie àce jour, quelles que soient la cause, l’étendue et la sévérité clinique del’infarctus cérébral.

· Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine entre 30 et60 ml/min

· Femmes enceintes (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse etallaitement).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d’héparines de bas poidsmoléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unitésinterna­tionales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu’à cetteactivité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologiqued’une HBPM par celui d’une autre HBPM ou par celui d’un autrepolysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des étudescliniques spécifiques. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant etde respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison durisque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doitêtre évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieureà 5 000 U.I.

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de lafonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères,d’hyper­tension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive oudiabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortesdoses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter unethrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathi­einstable), chez les patients qui viennent d’être opérés et égalementlorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés(po­sologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidentshémo­rragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujetsâgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de lafonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchettethé­rapeutique,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconiséede 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées(no­tamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poidspour les traitements curatifs),

· en cas d’association à des médicaments majorant le risquehémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments etautres formes d'interactions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuventprésenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gammeposologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive estrecommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez lespatients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu’en cas de traitementprolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut êtreutile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surve­illancebiologi­que).

Risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébralischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite parl’héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes(voir Précautions d’emploi).

Les données cliniques chez l’enfant sont limitées. Si la daltéparinesodique est utilisée chez l’enfant, l’activité anti-Xa doit êtresurveillée.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir dulatex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiquesgraves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchoucna­turel).

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique(voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctusdu myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitementthrom­bolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspensiondu traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie estaugmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer lafonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de laformule de Cockcroft, en disposant d’un poids récent du patient:

Chez l’homme, Clcr = (140 – âge) x poids / (0,814 x créatininémie)avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enµmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant lerésultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par unfacteur 8.8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable, i.e. enattente d'intervention de revascularisation, la diminution des doses doit êtreenvisagée en cas de fonction rénale déficiente (créatininémie >150 µmol/l).

La mise en évidence d’une insuffisance rénale sévère (Clcr de l’ordrede 30 ml/min) contre-indique la prescription d’HBPM dans les indicationscu­ratives (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation dutraitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulièretout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de ThrombopénieInduite par l'Héparine (ou TIH de type II)

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies gravesd’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboli­quesartériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel despatients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoirdétecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller lespatients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indicationdu traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenude l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%, en chirurgie et entraumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

· avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures aprèsl’instauration du traitement,

· puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

· puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas detraitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indicationdu traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’enchirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez lespatients :

· ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%,voire >1%,

· atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravitépotentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (<0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduiteà :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tarddans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatricede TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toutelésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestationa­llergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informéde la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité deprévenir son médecin référent le cas échéant.

Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide etsévère d’une thrombopénie (<100 000/µl) associée à des résultatspositifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires enprésence de daltéparine ou d’autres héparines de bas poids moléculaireset/ou d’héparine.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes <150 000/ mm3 (ou 150 Giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordre de50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant touttraitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème joursuivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquenceaux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plusprécocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparineexistent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De telsantécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d’uninterrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas,l’apparition d’une TIH constitue une situation d’urgence et nécessite unavis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeurinitiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, avant même quecette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminutiondu nombre des plaquettes impose dans tous les cas:

1. un contrôle immédiat de la numération.

2. la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée,voire accentuée lors de ce contrôle, en l’absence d’une autre étiologieévidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser destests d’agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais,dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat de ces tests d’agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques,car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et lerésultat n’est obtenu, dans le meilleur des cas, qu’au bout de plusieursheures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic decette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, lerisque de thrombose est majeur.

3. la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l’anticoagulation semble indispensable, l’héparinedoit être relayée par une autre classe d’antithrombotiques : danaparoïdesodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive oucurative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu’après normalisation de lanumération plaquettaire, en raison du risque d’aggravation du phénomènethrom­botique par les AVK.

Relais de l’héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quickexprimé en INR) pour contrôler l’effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamineK utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toutela durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique­souhaitable de l’indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l’activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l’efficacité desHBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillancebi­ologique particulière, l’utilité d’une surveillance biologique n’a pasété établie pour apprécier l’efficacité d’un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l’activitéanti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populationspour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniquesfréqu­emment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM,en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estiméeselon la formule de Cockcroft entre 30 ml/min et 60 ml/min : en effet,contrairement à l’héparine standard non fractionnée, les HBPMs’éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peutconduire à un surdosage relatif.

La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôles de l’activitéanti-Xa est, en général, moindre chez les patients sous hémodialyse chroniquetraités par daltéparine sodique. Les patients sous hémodialyse aiguë peuventêtre plus instables et doivent avoir un suivi plus systématique del’activité anti-Xa. L’insuffisance rénale sévère constitue quant àelle, une contre-indication à l’utilisation des HBPM aux doses curatives(voir rubrique 4.3 Contre-indications) ;

· un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité);

· une hémorragie inexpliquée ;

· un risque accru de saignement ou de rethrombose ;

· chez l’enfant ;

· chez la femme enceinte.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations,il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au picmaximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire :

· pour FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 ml, FRAGMINE 10 000 U.I.anti-Xa/0,4 ml, FRAGMINE 12 500 U.I. anti-Xa/0,5 ml, FRAGMINE 15 000 U.I.anti-Xa/0,6 ml, FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml : environ 4 à6 heures après l'administration, lorsque le médicament est délivré en1 injection SC par jour.

· pour FRAGMINE 2 500 U.I. anti-Xa/0,2 ml, FRAGMINE 5 000 U.I.anti-Xa/0,2 ml, FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, FRAGMINE 10 000 U.I.anti-Xa/1 ml : environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque lemédicament est délivré en 2 injections SC par jour.

· Pour tous les dosages, la répétition du dosage de l'activité anti-Xapour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, seradiscutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, etune éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xagénérée est différente.

· Pour FRAGMINE 2 500 U.I. anti-Xa/0,2 ml, FRAGMINE 5 000 U.I.anti-Xa/0,2 ml, FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, FRAGMINE 10 000 U.I.anti-Xa/1 ml : A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenneobservée (± écart-type) à la 4ème heure pour la daltéparine sodiquedélivrée à la dose de 100 U.I. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a étéde 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ±0,26 U.I. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

· Pour FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 ml, FRAGMINE 10 000 U.I.anti-Xa/0,4 ml, FRAGMINE 12 500 U.I. anti-Xa/0,5 ml, FRAGMINE 15 000 U.I.anti-Xa/0,6 ml, FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml : A titre indicatif,d'après les données disponibles chez le patient cancéreux avec ladaltéparine (étude CLOT), les valeurs moyennes d'activité anti-Xa (valeursmin, max) observées entre la 4ème et la 6ème heure après l'administrati­onétaient de 1,11 U.I. anti-Xa/ml (0,6 ; 1,88) et de 1,03 U.I. anti-Xa/ml (0,54; 1,70) après respectivement 1 semaine et 4 semaines de traitement pardaltéparine, à la posologie de 200 U.I. anti-Xa/kg en 1 injection par24 h.

· Pour tous les dosages, ces valeurs moyennes ont été observées au coursdes essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués parméthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps decéphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par ladaltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger leTCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour lasurveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteurXa plasmatique est recommandée.

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique,

· antécédents d’ulcères digestifs ou de toute autre lésion organiquesuscep­tible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moëlleépinière,

· la réalisation d’une ponction lombaire devra être discutée en tenantcompte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différéechaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachi­anesthésie) ou deponction lombaire, les patients présentent le risque de développer unhématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long termeou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors del’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante demédicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autresantico­agulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponctionpéridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent êtresurveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinteneu­rologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en associationavec une anesthésie péridurale/rachi­anesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit êtredifféré de 10–12 heures après l'administration des doses de daltéparinepour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patientsrecevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 – 120 U.I./kgtoutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dansle contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, unevigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin dedétecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux dedos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse desmembres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Lepersonnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes etsymptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertirimmé­diatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes etsymptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ourachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure ladécompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité etl’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chezles patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les dosesprophylac­tiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir lesthromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulairescar­diaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dansce cas.

Surveillance de la kaliémie :

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone­provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent,un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métaboliquepré­existante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitementhyper­kaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas detraitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les tauxplasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer untraitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivisrégulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de7 jours.

Excipient :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes desrécepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques etDextran peut intensifier l’effet anticoagulant de la daltéparine.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, renforcer la surveillance cliniqueet, le cas échéant, biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

· Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuentla production de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuentle flux sanguin rénal et l’excrétion rénale. Une attention particulièredoit être portée lors de l’administration concomitante de la daltéparinesodique et des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisantsrénaux.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patientssouffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocardesans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d’acideacétyl­salicylique.

· Il a été démontré qu’il existe des interactions entre l’héparineet les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicillineà doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l’acideétacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, ladigitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l’acideascorbique.

Ces interactions doivent également être prises en compte avec ladaltéparine sodique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance cliniqueétroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettairepar le Dextran 40).

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujetâgé), l’utilisation de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet non âgé, l’association de l’héparine ou demolécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux,des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise encompte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le caséchéant, biologique.

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou desubstances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit ladose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique etéventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de1 000 exposi­tions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucunetoxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant lagrossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) surl’administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Lesrésultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fractureostéo­porotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plusgrande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie commeintervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophylaxis as anIntervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes etétudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risquefaible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des dosesquotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certainscas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôléesran­domisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poidsmoléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique5.3 Données de sécurité préclinique).

L’anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femmeenceinte traitée par de fortes doses d’anticoagulants (voir rubrique4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement depatientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes enétat périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l’activitéanti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintesportant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par desdoses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement.L'u­tilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmesenceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le laitmaternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d’anti-facteur Xa auniveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques(15 fem­mes, 3ème au 5ème jour d’allaitement, 2 à 3 heures aprèsl’adminis­tration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effetanticoagulant chez le nourrisson allaité n’est attendu.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision depoursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doitêtre prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et dutraitement par FRAGMINE pour la mère.

Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que ladaltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, lesrapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevélors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont faitl’objet d’un rapport d’effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à ladaltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification parsystème-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peufréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).

· Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement enprésence :

o de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles desaigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments etautres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids,

o du non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée detraitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le risque d’hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragiessont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certainsfatals.

De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors del’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’unerachianes­thésie, d’une analgésie ou d’une anesthésie péridurale. Cesévénements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dontdes paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

· L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenued’hématomes aux points d’injection. Ils sont majorés par le non-respect dela technique d’injection ou l’utilisation d’un matériel d’injectionina­déquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent unprocessus inflammatoire et ne sont pas un motif d’arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées(>100 000 / mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pasl’arrêt du traitement,

o rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH).Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles,dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparinesnon fractionnées, en cas de traitement prolongé, bien que ce risque n’aitpas été observé avec la daltéparine.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéro­nisme,pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut seproduire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chezl’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte. Lasécurité sur une administration à long terme de dalteparine n’a pas étéétablie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massivesd'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complicationshé­morragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doitêtre utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d’hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peutêtre indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant comptedes faits suivants :

· Son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d’unsurdosage par l’héparine non fractionnée;

· En raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), lerapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évaluéavant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuselente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protaminepour neutraliser l'activité de 100 U.I. anti-Xa d'héparine de bas poidsmoléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activitéanti-Xa (25 à 50%).

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poidsmoléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter defragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à4), réparties sur 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle lesactivités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ontété dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée quel’activité anti-IIa ou antithrombinique.

Pour la daltéparine le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modificationnotable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d’activité, le TCA peut être allongéde 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l’activitéantit­hrombinique résiduelle de la daltéparine.

CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé untraitement par daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez676 patients ayant un cancer actif et présentant un événementthrom­boembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ouembolie pulmonaire [EP]).

Les patients étaient randomisés dans un de ces deux groupes :

· le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 U.I./kg/j en uneinjection sous-cutanée (SC) (maximum 18 000 U.I./j) pendant 1 mois, puis150 U.I./kg/j du 2ème au 6ème mois, ou

· le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible2–3), précédé d’un traitement par daltéparine à la dose de200 U.I./kg/jour en une injection SC (maximum 18 000 I.U./j) pendant 5 à7 jours.

Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinauxet pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires – prostate, testicules,ovaires, col utérin, endomètre et vessie – (21,5 %), sein (16,0 %),poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ;75,1 % des patients présentaient des métastases. L’événementthrom­boembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas etune EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas.

Le critère principal était le délai de survenue de la première récidivethrom­boembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois.

Un total de 27 patients sur 338 (8,0 %) dans le groupe daltéparine et53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un desévénements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à6 mois du risque de récidive d’événement thromboembolique a étéobservée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30–0,77], p =0,0016).

Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins unépisode d’hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK(3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d’un épisode d’hémorragiemajeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %.

Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur lestaux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % vs. 40,9 % et 56,2 % vs. 57,9 %dans les bras daltéparine et AVK respectivement).

Les informations relatives à la sécurité et à l’efficacité surl’utilisation de la daltéparine chez les enfants sont limitées. Si ladaltéparine est administrée à ces patients, l’activité anti-Xa doit êtresurveillée.

La plus grande étude prospective a étudié l’efficacité, la sécuritéet la relation entre la dose et l’activité anti-Xa plasmatique avec ladaltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thrombosesveineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (Nohe etal, 1999).

Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n’est survenu parmiles 10 patients ayant reçu de la daltéparine dans le cadre d’unethrombop­hylaxie. Parmi les 23 patients traités par daltéparine en traitementprimaire antithrombotique pour une thrombose artérielle ou veineuse, unereperméabi­lisation complète a été observée chez 7 patients (30%),partielle chez 7 patients (30%) et absente chez 9 patients (40%).

Parmi les huit patients ayant reçu de la daltéparine en traitementsecon­daire antithrombotique après une thrombolyse réussie, lareperméabili­sation a été maintenue ou améliorée.

Parmi les cinq patients ayant reçu de la daltéparine en traitementsecon­daire à la suite d’un échec de la thrombolyse, aucunerepermé­abilisation n’a été observée.

Un faible saignement, rapporté pour 2 patients parmi les 48 (4%) a disparuaprès diminution de la posologie. Leurs taux plaquettaires étaient comprisentre 37 000/μl et 574 000/μl. Les auteurs ont associé ces taux deplaquettes en dessous de la normale (150 000/μl) au traitementimmu­nosuppresseur. Une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% parrapport à la valeur initiale, un signe de thrombopénie induite parl’héparine de Type II (TIH 2) n’a été mise en évidence chez aucunpatient. Pour les 2 groupes (prophylaxie ou curatif), les doses de daltéparine(anti-Xa UI/kg) nécessaires pour atteindre les activités anti-Xa (U.I./ml)ciblées ont été inversement liés à l'âge (r2 = 0,64, P = 0,017 ; r2 =0,13, P = 0,013). La prévisibilité de l'effet anticoagulant avec une posologieadaptée en fonction du poids semble être réduite chez les enfants par rapportaux adultes, probablement en raison de l’altération de la liaison auxprotéines plasmatiques (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolutiondes activités anti-Xa plasmatiques.

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapideet proche de 100% ; l’activité plasmatique maximale est observée entre la4ème et la 6ème heure si la dose 200 U.I/kg de daltéparine est administréeen 1 injection par jour.

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xaest supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativementaux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma quel'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elle s’effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation,dé­polymérisation).

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu oupas métabolisée.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée,l’éli­mination est ralentie.

Il est indispensable d’évaluer systématiquement la fonction rénale dessujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avantl’instauration d’un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine > 30 ml/min

Il peut être utile dans certains cas de contrôler l’activité anti-Xacirculante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (voirrubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les nourrissons âgés de moins de 2 à 3 mois environ ou < 5 kgprésentent des besoins augmentés en héparine de bas poids moléculaires parkilogramme, en raison d’un volume de distribution plus important. Desexplications alternatives pour l'exigence augmentée d'HBPM en fonction du poidscorporel chez les jeunes enfants incluent la pharmacocinétique altérée del'héparine et/ou une diminution de l’expression de l'activité anticoagulantede l'héparine chez les enfants en raison des concentrations plasmatiquesdi­minuées d'antithrombine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme sur la base des études de toxicité après administration­srépétées, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité de lareproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie avec système de sécurité Needle-Trap : Boîtede 5.

La solution injectable est fournie dans une seringue préremplie unidose(verre de type I) avec un protège-aiguille (caoutchouc), un joint de piston(caoutchouc chlorobutyle), une tige de piston (polystyrène) et un système desécurité Needle-Trap. Le protège-aiguille peut contenir du latex (voirrubrique 4.4).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utilisation du système de sécurité Needle-Trap:

Le système de sécurité Needle-Trap consiste en un dispositif de sécuritéen plastique rattaché à l’étiquette collée sur la seringue. Il estdestiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Le système de sécurité nécessite pour être activé, les actionssuivantes :

· Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l’éloigner ducapuchon protecteur de l’aiguille.

· Ôter le capuchon protecteur de l’aiguille.

· Injecter selon le protocole habituel.

· Retirer l’aiguille du patient.

· Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre unesurface dure et stable.

· Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut demanière à introduire l’aiguille dans le dispositif : un clic audibleconfirme le verrouillage de l’aiguille.

· Plier l’aiguille jusqu’à ce que la seringue excède un angle de45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manièreirréver­sible.

· Eliminer la seringue de manière appropriée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING France

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 397 435 2 3 : 0,72 ml de solution en seringue pré-remplie (verrede type I) avec système de sécurité Needle-Trap – Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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