ATENATIV 50 UI/mL, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATENATIV 50 UI/mL, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ATENATIV se présente sous la forme d’une poudre et d’un solvant poursolution pour perfusion contenant 500 UI ou 1 000 UI d’antithrombi­nedérivée du plasma humain lyophilisée par flacon.

Le produit contient 50 UI d’antithrombine dérivée du plasma humainaprès reconstitution avec la solution jointe (eau pour préparationin­jectable), c.-à-d. 10 mL (500 UI), 20 mL (1 000 UI).

L'activité́ (UI) est définie selon la méthode chromogénique de laPharmacopée Européenne. L'activité́ spécifique d'ATENATIV est d’environ2,8 UI/mg de protéines.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 500 UI contient 36 mg de sodium.

Chaque flacon de 1000 UI contient 72 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

ATENATIV se présente sous une forme lyophilisée, c.-à-d. une poudre ou unemasse solide friable blanche voire légèrement jaune. Le solvant dereconstitution est de l’eau pour préparation injectable, qui se présentesous la forme d’un liquide limpide et incolore.

ATENATIV est indiqué chez les adultes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Patients présentant un déficit congénital.

· Prophylaxie d’une thrombose veineuse profonde et d’une thromboemboliedans des situations cliniques à risque (en particulier lors d’uneintervention chirurgicale ou pendant la période du post-partum), en associationavec de l’héparine, si cela est indiqué.

· Prévention de la progression d’une thrombose veineuse profonde etd’une thromboembolie en association avec de l’héparine, comme indiqué.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecinexpérimenté dans le traitement de patients atteints d’un déficit enantithrombine.

En cas de déficit congénital, la dose doit être adaptée en fonction dechaque patient en tenant compte des antécédents familiaux relatifs auxévénements thromboemboliques, du risque clinique réel et des examens delaboratoire.

Le nombre d’unités d’antithrombine administrées s’exprime en UnitésInterna­tionales (UI) selon le standard actuel de l’OMS pour l’antithrombi­ne.L’activité de l’antithrombine dans le plasma s’exprime soit enpourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UnitésInterna­tionales (par rapport au Standard International pour l’antithrombinedans le plasma).

Une Unité Internationale (UI) d’activité de l’antithrombine correspondà la quantité d’antithrombine dans 1 mL de plasma humain normal. Le calculde la dose nécessaire d’antithrombine repose sur le résultat empiriquequ’1 UI d’antithrombine par kilo de poids corporel augmente l’activité del’antithrombine dans le plasma d’environ 1%.

La dose initiale est déterminée à l’aide de la formule suivante :

Nombre d’unités à administrer = poids corporel (kg) x (taux cible –activité réelle de l’antithrombine [%]) x 1.

L’activité initiale à atteindre de l’antithrombine dépend de lasituation clinique. Lorsque l’indication pour une antithrombine desubstitution est établie, la dose doit être suffisante pour atteindrel’activité cible de l’antithrombine et maintenir un niveau efficace. Ladose doit être déterminée et surveillée en fonction des analyses delaboratoire de l’activité de l’antithrombine. Celles-ci doivent êtreréalisées au moins deux fois par jour jusqu’à stabilisation du patient,puis une fois par jour, de préférence immédiatement avant la perfusionsuivante. Les corrections du dosage doivent prendre en compte à la fois lessignes d’augmentation du renouvellement de l’antithrombine selon lescontrôles biologiques et l’évolution clinique. L’activité del’antithrombine doit être maintenue au-dessus de 80 % pendant la durée dutraitement, sauf dans le cas où des données cliniques indiquent un niveaud’efficacité différent.

La dose initiale habituelle en cas de déficit congénital est de 30 à50 UI/kg.

Par la suite, la dose et la fréquence, ainsi que la durée du traitementdoivent être adaptées aux données biologiques et à la situationclinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas encore étéétablies.

Aucune donnée n’est disponible.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Le produit doit être administré par voie intraveineuse.

Pour les adultes, la vitesse de perfusion ne doit pas excéder300 UI/min.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux résidus du procédé de fabricationcomme décrit à la rubrique 5.3.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour tout produit intraveineux à base de protéines, des réactionsd’hy­persensibilité de type allergique sont possibles. Les patients doiventêtre étroitement surveillés et observés pendant toute la durée de laperfusion afin de déceler les signes de symptômes éventuels. Les patientsdoivent être informés des premiers signes d’une réactiond’hyper­sensibilité, notamment urticaire, urticaire généralisé, sensationd’op­pression thoracique, respiration sifflante, hypotension etanaphylaxie.

Si ces symptômes apparaissent après l’administration, les patientsdoivent contacter leur médecin.

En cas de choc, un traitement médical standard doit être administré.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche de marqueursspéci­fiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsique la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficacespour l’inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées efficaces contre les virus enveloppéscomme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatiteB (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) et pour le virus non enveloppé del’hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent d’être d’une utilitélimitée contre les virus non-enveloppés tels que le parovirus B19. Uneinfection par le parovirus B19 peut être grave pour les femmes enceintes(infection fœtale) et pour les personnes immunodéprimées ou présentant uneérythropoïèse accrue (p. ex., anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être envisagée chezles patients qui reçoivent régulièrement/de manière répétée des produitsà base d’antithrombine dérivée du plasma humain.

Lors de chaque administration d’ATENATIV, il est vivement recommandé denoter le nom et le numéro de lot du produit administré au patient afin depouvoir maintenir le lien entre le patient et le lot du produit.

Surveillance clinique et biologique lorsque l’antithrombine est utiliséeconjo­intement à de l’héparine :

· pour adapter la dose d’héparine et éviter une hypocoagulabi­litéexcessive, des contrôles du TCA et, le cas échéant, de l’activité anti-FXadoivent être réalisés régulièrement, à intervalles rapprochés et enparticulier au cours des premières minutes/heures suivant le début del'administration de l'antithrombine.

· mesure quotidienne du taux d'antithrombine dans le but d’adapter la doseindividuelle, car il existe un risque de diminution du taux d'antithrombine encas de traitement prolongé avec de l'héparine non fractionnée.

Ce médicament contient 36 mg (ATENATIV 500 UI) ou 72 mg (ATENATIV1000 UI) de sodium par flacon, soit respectivement 1,8% et 3,6% de l'apportquotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Les données issues des études cliniques et des revues systématiques surl’utilisation de l’antithrombine III pour le traitement des nouveau-nésprématurés dans l’indication non approuvée du syndrome de détresserespi­ratoire du nouveau-né (SDR) suggèrent l’existence d’un risque accrud’hémorragie intracrânienne et de mortalité en l’absence d’un effetbénéfique démontré.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Héparine : un traitement de substitution de l’antithrombine lors del’administration d’héparine à des doses thérapeutiques augmente le risqued’hémorragie. L'effet de l'antithrombine est fortement amplifié parl'héparine. La demi-vie de l’antithrombine peut être considérablemen­tréduite par un traitement concomitant par héparine en raison du taux derenouvellement accéléré de l’antithrombine. Dès lors, l'administrati­onsimultanée d'héparine et d’antithrombine à un patient qui présente unrisque d'hémorragie accru doit faire l'objet d'une surveillance clinique etbiologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérience concernant l’innocuité des produits à based’antithrombine humaine au cours de la grossesse est limitée. ATENATIV nedoit être administré à la femme enceinte et allaitante ayant un déficit enantithrombine que si cela est clairement indiqué. Il convient de tenir comptedu fait que, chez ces patientes, la grossesse comporte un risque plus élevéd’événements thromboemboliques.

GrossesseDes données cliniques limitées sont disponibles sur l'utilisationde l'antithrombine chez la femme enceinte. Les données disponibles nesuggèrent pas d'effets nocifs pour la mère ou l'enfant. Les études animalesréalisées chez le rat n'ont pas indiqué d'effets nocifs sur la parturition,le développement embryonnaire / fœtal et postnatal.

Allaitement

On ne sait pas si l'antithrombine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Unedécision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/ de s'abstenir du traitement par ATENATIV, en tenant compte du bénéfice del'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune information n'est disponible sur les effets possibles del'antithrombine sur la fertilité masculine et féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATENATIV n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (y compris angio-œdème,brûlure et picotement au site de perfusion, frissons, rougeur du visage,urticaire généralisé, maux de tête, urticaire, hypotension, léthargie,nausées, agitation, tachycardie, sentiment d'oppression thoracique,pi­cotements, vomissements et respiration sifflante) ont été observées peufréquemment et, dans certains cas, elles peuvent évoluer vers une anaphylaxiesévère (y compris un choc). De rares cas de fièvre ont été observés.

Pour des informations sur la sécurité virale, voir rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous donne un aperçu des effets indésirables identifiéspendant l'utilisation d’ATENATIV. Compte tenu du fait que la déclaration deseffets indésirables après la commercialisation du médicament est spontanéeet que les informations proviennent d’une population dont la taille estincertaine, la fréquence de ces effets indésirables est dite « indéterminée» (elle ne peut être évaluée à partir des données disponibles) :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté avecl’antithrom­bine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques, groupe héparine,code ATC : B01AB02.

L'antithrombine, une glycoprotéine composée de 432 acides aminés dont lepoids moléculaire est de 58 kD, appartient à la famille des SERPIN(inhibiteurs de la protéase sérine). Elle est l’un des inhibiteurs naturelsles plus importants de la coagulation sanguine. Les facteurs les plus fortementinhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais également les facteursd’acti­vation de contact, le système intrinsèque et le complexe facteurVIIa/facteur tissulaire. L'activité de l’antithrombine est fortementaugmentée par l'héparine et les effets anticoagulants de l'héparinedépendent de la présence de l'antithrombine. L'antithrombine contient deuxdomaines fonctionnels importants. Le premier contient le centre réactif quioffre un site de clivage pour les protéases telles que la thrombine qui estnécessaire pour former un complexe inhibiteur-protéase stable. Le second estun domaine de liaison aux glycosaminoglycanes responsables de l'interaction avecl'héparine et les substances apparentées, qui accélèrent l'inhibition de lathrombine.

Les complexes inhibiteurs enzymatiques de la coagulation sont éliminés parle système réticulo-endothélial. L'activité de l'antithrombine chez l'adulteest de 80 à 120 % et, chez le nouveau-né, les taux sont d’environ 40 à60 %.

Il existe d’autres études sur le syndrome de consommation (CID), lasepticémie, la pré-éclampsie, le traitement par L-asparaginase de laleucémie lymphoblastique aiguë, la maladie veino-occlusive, les interventionschi­rurgicales avec cœur-poumon artificiel, où l’utilisation­d’antithrombi­ne a montré un effet positif sur les paramètres de lacoagulation. Aucune preuve sur la morbidité et la mortalité n’a étédocumenté dans ces études. Dans l’étude Kybersept, qui a inclus plus de2 300 patients atteints de septicémie, aucune différence n’a étéobservée entre les patients traités par antithrombine et ceux recevant unplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études pharmacocinétiques menées avec ATENATIV ont montré unedemi-vie biologique moyenne d’environ 3 jours. La demi-vie peut êtreréduite à environ 1,5 jours en cas de traitement concomitant avec del’héparine.

5.3. Données de sécurité préclinique

ATENATIV contient des traces de phosphate de tributyle et d’octoxynol, desproduits chimiques qui sont utilisés pendant la fabrication pourl’inactivation des virus. Dans les études non cliniques, les effets de cesimpuretés n'ont été observés qu'à des expositions considérées commeétant suffisamment au-dessus de l'exposition maximale chez l'homme, ce quiindique une faible pertinence pour l'usage clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

ATENATIV :

· Chlorure de sodium

· albumine humaine

· N-acétyl-tryptophane

· acide caprylique.

Solvant/diluant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans (flacon pour perfusion).

La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 12 heures àtempérature ambiante (15 à 25 ° C).

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a étédémontrée pour une conservation de 48 heures à une température de2 à 30°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée de conservationdu produit en cours d'utilisation et les conditions de stockage avantl’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Idéalement,ils n’excèderont pas 24 heures à une température comprise entre 2 et8°C, sauf si la reconstitution du produit a été réalisée dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C– 8°C). Conserver les flacons dansl’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pendant sa durée de conservation, le produit peut être conservé à unetempérature de 25°C pendant une période maximale de 1 mois, sans êtreplacé à nouveau au réfrigérateur pendant cette période, et il doit êtreéliminé s’il n’est pas utilisé par la suite.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre en verre de type II avec bouchon (caoutchouc de bromobutyle)et flacon de solvant en verre de type I avec bouchon (caoutchouc debromobutyle)

ATENATIV 500 UI : 1 flacon de poudre (500 UI) et 1 flacon d’eau pourpréparation injectable (10 mL)

ATENATIV 1 000 UI : 1 flacon de poudre (1 000 UI) et 1 flacon d’eaupour préparation injectable (20 mL)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La poudre lyophilisée est reconstituée dans de l’eau pour préparationin­jectable stérile.

Après reconstitution, ATENATIV peut être mélangé à une solution dechlorure de sodium isotonique (9 mg/mL) et/ou une solution de glucoseisotonique (50 mg/mL) dans des flacons de perfusion en verre ou dans desrécipients en plastique. ATENATIV ne doit pas être utilisé après la date depéremption indiquée sur l’emballage.

Normalement, la solution est limpide ou légèrement opalescente. Ne pasutiliser les solutions troubles ou contenant un dépôt.

La durée de reconstitution est d’au maximum 5 minutes. Aprèsreconsti­tution, le produit doit être utilisé le plus rapidement possible etdans les 12 heures lorsqu'il est conservé entre 15 et 25°C..

Éliminer toute solution non utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 bis avenue André Morizet

92100 Boulogne Billancourt

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 019 4 7 : 1 flacon de poudre 500 UI (verre) + 1 flacon desolvant (verre) de 10 mL.

· 34009 302 019 5 4 : 1 flacon de poudre 1000 UI (verre) + 1 flacon desolvant (verre) de 20 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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