FRAGMINE 2 500 U.I. anti Xa/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FRAGMINE 2 500 U.l. anti Xa/0,2 ml, solution injectable en seringuepré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Daltéparine sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2 500 U­.l. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 0,2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste desexcipients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes :

· traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV)en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'enchirurgie oncologique ;

· prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle aucours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures).

4.2. Posologie et mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication en hémodialyse).

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAGMINE 2 500 U.l. anti Xa/0,2 ml correspond environ à12 500 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa dedaltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 ml).

Utilisation du système de sécurité de l’aiguille (voir rubrique6.6 Pré­cautions particulières d’élimination et de manipulation).

· Ne pas purger la bulle d'air.

· L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée depréférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulairesous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatéra­le,alternative­ment du côté droit et du côté gauche.

· L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et nontangentielle­ment, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutanéréalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit êtremaintenu pendant toute la durée de l'injection.

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative enraison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventionschi­rurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale,l'in­térêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison durisque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique 4.4 Mises engarde spéciales et précautions d’emploi).

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : Elle doit être fonction du niveau de risque individuel,lié au patient et au type de chirurgie.

· Situation à risque thrombogène modéré :

Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque lespatients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la préventionefficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injectionquoti­dienne d'une dose de 2 500 U.l. anti-Xa.

Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injectioneffectuée 2 heures avant l'intervention.

· Situation à risque thrombogène élevé : chirurgie de la hanche et dugenou :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa à raison d'une injectionquoti­dienne.

La première injection sera pratiquée :

o soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié dedose (2 500 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 12 heuresplus tard.

o soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale(5 000 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 24 heuresplus tard.

· Autres situations :

Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notammentcan­cérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladiethrombo-embolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à uneposologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé(hanche, genou).

En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à laposologie de 5000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologiquequ'en chirurgie orthopédique de hanche.

Durée du traitement :

Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contentionélastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulationactive et complète du patient :

· en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit êtreinférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineuxparticulier lié au patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi, surveillance plaquettaire) ;

· l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique dehanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l.anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi ;

· si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période detraitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de laprophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéficeclinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaireou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

INJECTION PAR VOIE INTRAVASCULAIRE (dans la ligne artérielle du circuit dela dialyse).

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, laprévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale estobtenue en injectant une dose initiale de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligneartérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée quepour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Elle est susceptible d'êtremodifiée ultérieurement, en raison de l'importante variabilité intra etinterindividuelle et de la durée de la séance.

De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heuressont :

· dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg

· dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique n’ont pas étédémontrées chez l’enfant.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques5.1 Pro­priétés pharmacodynamiques et 5.2 Propriétés pharmacocinéti­quesmais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

La détermination du pic de l’activité anti-Xa environ 4 heures aprèsl’adminis­tration doit être prise en compte chez certaines populations depatients recevant FRAGMINE, dont les enfants.

Lors d’un traitement curatif à raison d’une injection quotidienne,l’ac­tivité anti-Xa, mesurée 4 heures après son administration, doit êtreen général maintenue entre 0,5 et 1,0 U.I./ml.

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, telqu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activitéanti-Xa est nécessaire.

Lors d’un traitement prophylactique, l’activité anti-Xa doit être engénéral maintenue entre 0,2 et 0,4 U.I./ml.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignementsys­témique lors de l’administration de FRAGMINE. Une attention particulièredoit être portée aux patients récemment opérés, lors de l’administrationde doses élevées. Après l’instauration du traitement, une surveillanceaccrue devra être mise en place en vue d’éviter des complicationshé­morragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, parune observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosagespériodiques du taux d’hémoglobine et de l’activité anti-Xa.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la daltéparine sodique, à d’autres héparines debas poids moléculaire/ héparines ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 Liste des excipients

· antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine(ou TIH) grave de type II confirmée ou soupçonnée induite sous héparine nonfractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être uneexception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement parl'héparine (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi)

· lésion organique susceptible de saigner

· ulcère gastro-duodénal aigu

· hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active,

· troubles sévères de la coagulation

· endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë

· lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveuxcentral, des yeux ou des oreilles

· une anesthésie péridurale ou une ponction lombaire ne doivent jamaisêtre effectuées lors d’un traitement curatif à doses élevées par HBPM(telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profondeaiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· insuffisance rénale sévère, (clairance de créatinine de l'ordre de30 ml/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft, voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poidsmoléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unitésinterna­tionales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activitéanti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM parcelui d'une autre HBPM ou par celui d’un autre polysaccharide de synthèse,chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il ya donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploispécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison durisque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doitêtre évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieureà 5 000 U.I.

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de lafonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères,d’hyper­tension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive oudiabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortesdoses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter unethrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathi­einstable), chez les patients qui viennent d’être opérés et égalementlorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés(po­sologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidentshémo­rragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujetsâgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de lafonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchettethé­rapeutique,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconiséede 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées(no­tamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poidspour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique(voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuventprésenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gammeposologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive estrecommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez lespatients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitementprolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-êtreutile dans certains cas (voir Précautions d’emploi/surve­illancebiologi­que).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébralischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite parl'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes(voir Précautions d’emploi).

Utilisation dans la population pédiatrique

Les données cliniques chez l’enfant sont limitées. Si la daltéparinesodique est utilisée chez l’enfant, l’activité anti-Xa doit êtresurveillée.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir dulatex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiquesgraves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchoucna­turel).

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique(voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctusdu myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitementthrom­bolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspensiondu traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie estaugmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer lafonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de laformule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient :

Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avecl'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant lerésultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par unfacteur 8,8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable,c’est-à-dire en attente d'intervention de revascularisation, la diminutiondes doses doit être envisagée en cas de fonction rénale déficiente(cré­atininémie > 150 µmol/l).

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives(voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation dutraitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulièretout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de ThrombopénieInduite par l’Héparine (ou TIH de type II) :

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies gravesd’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboli­quesartériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel despatients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoirdétecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller lespatients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indicationdu traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenude l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%, en chirurgie et entraumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

· avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures aprèsl’instauration du traitement,

· puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

· puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas detraitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indicationdu traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’enchirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez lespatients :

· ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%,voire >1%,

· atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravitépotentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (<0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dansles 24 heures après l’instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatricede TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toutelésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestationa­llergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informéde la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité deprévenir son médecin référent le cas échéant.

· Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide etsévère d’une thrombopénie (<100 000/µl) associée à des résultatspositifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires enprésence de daltéparine ou d’autres héparines de bas bois moléculaireset/ou d’héparine.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes <150 000/mm3 (ou 150 Giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes del’ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaireavant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic defréquence aux environs du 10ème jour).

Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédentsde thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont étérapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront doncsystémati­quement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant ledébut du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue unesituation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baissesignificative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numérationpla­quettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne unseuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes imposedans tous les cas :

1) un contrôle immédiat de la numération ;

2) la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée,voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologieévidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser destests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais,dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques,car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et lerésultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieursheures.

Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic decette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, lerisque de thrombose est majeur.

3) la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doitêtre relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodiqueou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numérationpla­quettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique parles AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quickexprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamineK utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toutela durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique­souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité desHBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillancebi­ologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas étéétablie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activitéanti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populationspour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniquesfréqu­emment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernentessen­tiellement les indications curatives des HBPM, en raison des dosesadministrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estiméeselon la formule de Cockroft entre 30 ml/min à 60 ml/min : en effet,contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent engrande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à unsurdosage relatif. La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôlesde l’activité anti-Xa est, en général, moindre chez les patients soushémodialyse chronique traités par daltéparine sodique. Les patients soushémodialyse aiguë peuvent être plus instables et doivent avoir un suivi plussystématique de l’activité anti-Xa. L'insuffisance rénale sévèreconstitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM auxdoses curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications) ;

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;

o une hémorragie inexpliquée ;

o un risque accru de saignement ou de rethrombose ;

o chez l’enfant ;

o chez la femme enceinte.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux dosesprophylac­tiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalitésthéra­peutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement),ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations,il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au picmaximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire :

· environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicamentest délivré en 2 injections SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurerl'hépa­rinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas parcas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuellemodi­fication de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xagénérée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée(± écart-type) à la 4ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à ladose de 100 U.l. Anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.l. Anti-Xarespectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pourles dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique(a­midolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps decéphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par ladaltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger leTCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour lasurveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteurXa plasmatique est recommandée.

Réalisation d'une rachianesthési­e/anesthésie péridurale en cas detraitement préventif par HBPM.

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomesintra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont étérapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie oud'une anesthésie péridurale. Le risque d'hématome intra-rachidien paraîtplus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec larachianesthésie.

· Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisationpost-opératoire prolongée de cathéters périduraux.

· Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitementprolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionalerachi­dienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra êtreutilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, àcondition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparineet la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologiqueat­tentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien.Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourraêtre débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de latechnique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillancene­urologique.

· Une attention particulière sera portée en cas d'association avecd'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notammentanti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique,

· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organiquesuscep­tible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelleépinière,

· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenantcompte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différéechaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachi­anesthésie) ou deponction lombaire, les patients présentent le risque de développer unhématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long termeou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors del’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante demédicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autresantico­agulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponctionpéridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent êtresurveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinteneu­rologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en associationavec une anesthésie péridurale/rachi­anesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit êtredifféré de 10–12 heures après l'administration des doses de daltéparinepour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patientsrecevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 – 120 U.I./kgtoutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dansle contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, unevigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin dedétecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux dedos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse desmembres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Lepersonnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes etsymptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertirimmé­diatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes etsymptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ourachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure ladécompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité etl’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chezles patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les dosesprophylac­tiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir lesthromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulairescar­diaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dansce cas.

Surveillance de la kaliémie :

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone­provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent,un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métaboliquepré­existante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitementhyper­kaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas detraitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les tauxplasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer untraitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivisrégulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de7 jours.

Excipient :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes desrécepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques etDextran peut intensifier l’effet anticoagulant de la daltéparine.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, renforcer la surveillance cliniqueet, le cas échéant, biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuent laproduction de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuent leflux sanguin rénal et l’excrétion rénale. Une attention particulière doitêtre portée lors de l’administration concomitante de la daltéparine sodiqueet des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisants rénaux.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patientssouffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocardesans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d’acideacétyl­salicylique.

+ Il a été démontré qu’il existe des interactions entre l’héparineet les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicillineà doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l’acideétacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, ladigitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l’acideascorbique.

Ces interactions doivent également être prises en compte avec ladaltéparine sodique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettairepar le Dextran 40).

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujetâgé), l’utilisation de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet non âgé, l’association de l’héparine ou demolécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux,des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise encompte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le caséchéant, biologique.

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou desubstances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit ladose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique etéventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de1 000 exposi­tions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucunetoxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant lagrossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) surl’administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Lesrésultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fractureostéo­porotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF).

La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophy­laxiecomme intervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophy­laxisas an Intervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmesenceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse(risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec desdoses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (danscertains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques étudescontrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de baspoids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique5.3 Données de sécurité préclinique).

L’anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femmeenceinte traitée par de fortes doses d’anticoagulants (voir rubrique4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement depatientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes enétat périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l’activitéanti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintesportant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par desdoses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement.L'u­tilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmesenceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le laitmaternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d’anti-facteur Xa auniveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques(15 fem­mes, 3ème au 5ème jour d’allaitement, 2 à 3 heures aprèsl’adminis­tration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effetanticoagulant chez le nourrisson allaité n’est attendu. Cependant, letraitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendantl’alla­itement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs auxrisques potentiels pour le nourrisson.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision depoursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doitêtre prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et dutraitement par FRAGMINE pour la mère.

Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que ladaltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, lesrapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevélors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont faitl’objet d’un rapport d’effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à ladaltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification parsystème-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peufréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).

· Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement enprésence :

o de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles desaigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments etautres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;

o de non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée detraitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi/risqu­ehémorragique),

Le risque d’hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragiessont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certainsfatals.

De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors del'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'unerachianes­thésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Cesévénements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dontdes paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d’emploi).

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenued'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de latechnique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat.Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processusinflam­matoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000/mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêtdu traitement,

o rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH).Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles,dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparinesnon fractionnées, lors de traitement prolongé, bien que ce risque n’ait pasété observé avec la daltéparine.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéro­nisme,pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut seproduire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chezl’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte. Lasécurité sur une administration à long terme de dalteparine n’a pas étéétablie.

· La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massivesd'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complicationshé­morragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doitêtre utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peutêtre indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant comptedes faits suivants :

· son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'unsurdosage par l'héparine non fractionnée ;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), lerapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évaluéavant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuselente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protaminepour neutraliser l'activité de 100 U.l. anti-Xa d'héparine de bas poidsmoléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activitéanti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poidsmoléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter defragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire(aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter,compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique etintestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle lesactivités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont étédissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée quel'activité anti-lla ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entreces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modificationnotable du TCA.

Les informations relatives à la sécurité et à l’efficacité surl’utilisation de la daltéparine chez les enfants sont limitées. Si ladaltéparine est administrée à ces patients, l’activité anti-Xa doit êtresurveillée.

La plus grande étude prospective a étudié l’efficacité, la sécuritéet la relation entre la dose et l’activité anti-Xa plasmatique avec ladaltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thrombosesveineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (Nohe etal, 1999).

Nohe et al (1999) Données démographiques de l’étude et design del’essai

Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n’est survenu parmiles 10 patients ayant reçu de la daltéparine dans le cadre d’unethrombop­hylaxie. Parmi les 23 patients traités par daltéparine en traitementprimaire antithrombotique pour une thrombose artérielle ou veineuse, unereperméabi­lisation complète a été observée chez 7 patients (30%),partielle chez 7 patients (30%) et absente chez 9 patients (40%).

Parmi les huit patients ayant reçu de la daltéparine en traitementsecon­daire antithrombotique après une thrombolyse réussie, lareperméabili­sation a été maintenue ou améliorée.

Parmi les cinq patients ayant reçu de la daltéparine en traitementsecon­daire à la suite d’un échec de la thrombolyse, aucunerepermé­abilisation n’a été observée.

Un faible saignement, rapporté pour 2 patients parmi les 48 (4%) a disparuaprès diminution de la posologie. Leurs taux plaquettaires étaient comprisentre 37 000/μl et 574 000/μl. Les auteurs ont associé ces taux deplaquettes en dessous de la normale (150 000/μl) au traitementimmu­nosuppresseur. Une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% parrapport à la valeur initiale, un signe de thrombopénie induite parl’héparine de Type II (TIH 2) n’a été mise en évidence chez aucunpatient. Pour les 2 groupes (prophylaxie ou curatif), les doses de daltéparine(anti-Xa UI/kg) nécessaires pour atteindre les activités anti-Xa (U.I./ml)ciblées ont été inversement liés à l'âge (r2 = 0,64, P = 0,017 ; r2 =0,13, P = 0,013). La prévisibilité de l'effet anticoagulant avec une posologieadaptée en fonction du poids semble être réduite chez les enfants par rapportaux adultes, probablement en raison de l’altération de la liaison auxprotéines plasmatiques (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolutiondes activités anti-Xa plasmatiques.

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapideet proche de 100% ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la3ème et la 4ème heure si la daltéparine est administrée en 2 injectionspar jou­r.

Ce pic est décalé entre la 4ème et la 6ème heure si la daltéparine estadministrée en 1 injection par jour.

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xaest supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativementaux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-lla, elle disparaît plus rapidement du plasma quel'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elle s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation,dé­polymérisation).

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu oupas métabolisée.

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée,l'éli­mination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur lesdoses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonctionrénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à direfaiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale dessujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avantl'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

Hémodialyse :

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielledu circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation ducircuit.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés, saufavec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peutdonner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance­rénale terminale.

Les nourrissons âgés de moins de 2 à 3 mois environ ou < 5 kgprésentent des besoins augmentés en héparine de bas poids moléculaires parkilogramme, en raison d’un volume de distribution plus important.

Des explications alternatives pour l'exigence augmentée d'HBPM en fonctiondu poids corporel chez les jeunes enfants incluent la pharmacocinéti­quealtérée de l'héparine et/ou une diminution de l’expression de l'activitéanti­coagulante de l'héparine chez les enfants en raison des concentration­splasmatiques diminuées d'antithrombine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme sur la base des études de toxicité après administration­srépétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et toxicité de lareproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30 °C.

A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution injectable est fournie dans une seringue préremplie unidose(verre de type I) avec un protège-aiguille (caoutchouc), un joint de piston(caoutchouc chlorobutyle), une tige de piston (polypropylène) et un système desécurité Needle-Trap. Le protège-aiguille peut contenir du latex (voirrubrique 4.4).

Boîte de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 330 109 6 6 : 0,2 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîtede 2.

· 34009 335 301 2 9 : 0,2 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîtede 6.

· 34009 556 084 4 8 : 0,2 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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