GABAPENTINE ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GABAPENTINE ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gabapentine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé de 600 mg contient0,64 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc en forme de gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsie

La gabapentine est indiquée en association dans le traitement desépilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte etl'enfant à partir de 6 ans (voir rubrique 5.1).

La gabapentine est indiquée en monothérapie dans le traitement desépilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte etl'adolescent à partir de 12 ans.

Traitement des Douleurs Neuropathiques Périphériques

La gabapentine est indiquée dans le traitement des douleurs neuropathiques­périphériques telles que la neuropathie diabétique et la névralgiepost-zostérienne chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour toutes les indications, un schéma de titration pour l'instauration dutraitement est décrit dans le tableau 1. Il est recommandé pour l'adulte etl'adolescent à partir de 12 ans. Les instructions posologiques pour lesenfants de moins de 12 ans sont fournies dans une sous-rubrique distincte plusloin dans cette rubrique.

Arrêt de la gabapentine

Si la gabapentine doit être arrêtée, il est recommandé, selon lespratiques cliniques actuelles, de le faire progressivement sur au moins unesemaine quelle que soit l'indication.

Epilepsie

L'épilepsie requiert généralement un traitement au long cours. Laposologie est déterminée individuellement par le médecin traitant en fonctionde la tolérance et de l'efficacité.

Adultes et adolescents

Dans les essais cliniques, l'intervalle des doses efficaces se situait entre900 et 3600 mg/jour. Le traitement peut être instauré par une titration dedose, telle que décrite dans le tableau 1, ou par l'administration de 300 mgtrois fois par jour (TID) au Jour 1. Par la suite, en fonction de la réponseet de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée par paliers de300 mg/jour tous les 2–3 jours jusqu'à une dose maximale de 3600 mg/jour.Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peut être appropriéechez certains patients. Le délai minimum pour atteindre une dose de1800 mg/jour est d'une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il est de2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semaines autotal. Des posologies allant jusqu'à 4800 mg/jour ont été bien toléréesdans les études cliniques à long terme en ouvert. La dose quotidienne totaledoit être répartie en trois prises et l'intervalle maximal entre les doses nedoit pas dépasser 12 heures afin d'éviter la recrudescence desconvulsions.

Population pédiatrique

Enfants à partir de 6 ans

La dose initiale doit être comprise entre 10 et 15 mg/kg/jour et la doseefficace est atteinte par titration croissante sur une période d'environ troisjours. La dose efficace de gabapentine chez l'enfant à partir de 6 ans est de25 à 35 mg/kg/jour. Des posologies allant jusqu'à 50 mg/kg/jour ont étébien tolérées dans une étude clinique à long terme. La dose quotidiennetotale doit être répartie en trois prises et l'intervalle maximum entre lesdoses ne doit pas dépasser 12 heures.

Il n'est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques degabapentine dans le but d'optimiser le traitement par la gabapentine. Parailleurs, la gabapentine peut être utilisée en association avec d'autresmédicaments antiépileptiques sans crainte d'une éventuelle modification desconcentrations plasmatiques de gabapentine ou des concentrations sériques desautres médicaments antiépileptiques.

Douleurs neuropathiques périphériques

Adultes

Le traitement peut être instauré par une titration de dose, telle quedécrite dans le tableau 1. La dose initiale peut autrement être de900 mg/jour répartie en trois prises égales. Par la suite, en fonction de laréponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée parpaliers de 300 mg/jour tous les 2–3 jours jusqu'à une dose maximale de3600 mg/jour. Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peutêtre appropriée chez certains patients. Le délai minimum pour atteindre unedose de 1800 mg/jour est d'une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il est de2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semainesau total.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques telles que laneuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne, l'efficacité et lasécurité d'emploi n'ont pas été étudiées sur des périodes de traitementsupé­rieures à 5 mois dans le cadre d'études cliniques. Si un patient doitêtre traité pendant plus de 5 mois pour des douleurs neuropathiques­périphériques, le médecin traitant devra évaluer l'état clinique du patientet déterminer la nécessité d'un traitement complémentaire.

Instruction pour toutes les indications

Chez les patients en mauvais état général, c'est-à-dire avec un faiblepoids corporel, après une transplantation d'organe, etc., la dose doit êtretitrée plus lentement, par l'utilisation soit de dosages plus faibles soitd'intervalles plus longs entre les augmentations de la dose.

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Les patients âgés peuvent nécessiter un ajustement de la posologie enraison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir tableau 2).Une somnolence, un œdème périphérique et une asthénie peuvent être plusfréquents chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentantune altération de la fonction rénale (tel que décrit dans le tableau 2) et/ouchez les patients hémodialysés. La gabapentine 100 mg gélules peut êtreutilisée pour respecter les recommandations posologiques chez les insuffisantsrénaux.

aLa dose quotidienne totale doit être administrée en trois dosesséparées. Les posologies réduites concernent les insuffisants rénaux(clairance de la créatinine < 79 ml/min).

bA administrer à la dose de 300 mg un jour sur deux.

cPour les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min,la dose quotidienne doit être réduite proportionnellement à la clairance dela créatinine (p.ex., les patients ayant une clairance de la créatinine de7,5 ml/min doivent recevoir la moitié de la dose quotidienne reçue par lespatients dont la clairance de la créatinine est de 15 ml/min).

Utilisation chez les patients hémodialysés

Pour les patients anuriques hémodialysés qui n'ont jamais été traitéspar la gabapentine, il est recommandé de commencer par une dose de charge de300 à 400 mg, puis d'administrer 200 à 300 mg de gabapentine après chaquehémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse, la gabapentine ne devra pasêtre administrée.

Pour les insuffisants rénaux hémodialysés, la dose d'entretien degabapentine doit être basée sur les recommandations posologiques du tableau2. En plus de la dose d'entretien, une dose supplémentaire de 200 à 300 mgaprès chaque hémodialyse de 4 heures est recommandée.

Voie orale.

La gabapentine peut être administrée au moment ou en dehors des repas etdoit être avalée entière avec une quantité suffisante de liquide (p. ex. unverre d'eau).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, arachide, soja ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Idées et comportement suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo demédicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accrud'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pasconnu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d’un risqueplus élevé pour la gabapentine.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d’éventuelssignes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement adapté doitêtre envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (etaides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signesd'idées et de comportements suicidaires apparaissent.

Pancréatite aiguë

Si un patient développe une pancréatite aiguë sous traitement par lagabapentine, une interruption du traitement par gabapentine doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.8).

Crises d’épilepsie

Même si aucune donnée ne montre une recrudescence des crises avec lagabapentine, l'arrêt brutal des anticonvulsivants chez les patientsépilep­tiques peut déclencher un état de mal épileptique (voirrubrique 4.2).

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, certains patientspeuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparitionde nouveaux types de crises avec la gabapentine.

Comme avec les autres antiépileptiques, les tentatives d'arrêt desantiépileptiques concomitants dans le traitement des patients réfractairestraités par un ou plusieurs antiépileptiques, en vue d'atteindre lamonothérapie sous gabapentine, ont moins de chance de succès.

La gabapentine n'est pas efficace sur les crises généralisées primairestelles que les absences et elle peut aggraver ces crises chez certains patients.Par conséquent, la gabapentine doit être utilisée avec précaution chez lespatients ayant des crises mixtes, y compris des absences.

Le traitement par gabapentine a été associé à des étourdissements et dela somnolence pouvant augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes). Des cas de confusion, perte de connaissance et altération des facultésmentales ont également été rapportés après la mise sur le marché. Parconséquent, il doit être conseillé aux patients d’être prudents jusqu'àce qu'ils soient habitués aux effets potentiels de leur traitement.

Utilisation concomitante d’opioïdes

Les patients nécessitant un traitement concomitant par les opioïdes doiventêtre étroitement surveillés à la recherche de signes de dépression dusystème nerveux central (SNC), tels que somnolence, sédation et dépressionres­piratoire. Il est possible d’observer une augmentation des concentrationsde gabapentine chez les patients recevant un traitement concomitant par lagabapentine et la morphine. La dose de gabapentine ou d’opioïdes doit êtreréduite en conséquence (voir rubrique 4.5).

Dépression respiratoire

La gabapentine a été associée à des cas de dépression respiratoiresévère. Les patients dont la fonction respiratoire est altérée, qui sontatteints d’une maladie respiratoire ou neurologique, qui souffrentd’in­suffisance rénale, qui utilisent des dépresseurs du SNC de manièreconcomitante et les personnes âgées peuvent être exposés à un risque plusélevé de souffrir de cet effet indésirable grave. Des ajustementspo­sologiques pourraient s’avérer nécessaires pour ces patients.

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Aucune étude systématique de la gabapentine n'a été conduite chez lespatients à partir de 65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez lespatients présentant des douleurs neuropathiques, il a été observé unesomnolence, un œdème périphérique et de l'asthénie avec un pourcentage plusélevé chez les patients à partir de 65 ans que chez les patients plusjeunes. Outre ces observations, les études cliniques dans ce groupe d'âgen'indiquent pas de profil d'effets indésirables différent de celui observéchez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Les effets d'un traitement par la gabapentine au long cours (de plus de36 semaines) sur l'apprentissage, l'intelligence et le développement chezl'enfant et l'adolescent n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéficesd'un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risquespotentiels d'un tel traitement.

Abus et dépendance

Des cas d’abus et de dépendance ont été signalés aprèscommerci­alisation. Il conviendra d’évaluer attentivement les patients ayantdes antécédents d’abus de médicaments et de les observer afin de décelerd’éventuels signes d’abus de gabapentine, par exemple un comportementto­xicophile, une augmentation de la dose, le développement d’uneaccoutumance.

Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Des réactions d'hypersensibilité systémiques graves et pouvant menacer lepronostic vital telles que l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS), ont été rapportées chez des patients prenant desmédicaments antiépileptiques, y compris la gabapentine (voirrubrique 4.8).

Il est important de noter que les premières manifestation­sd'hypersensi­bilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuventapparaître même si l'éruption cutanée n'est pas évidente. Si de tels signesou symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. Lagabapentine doit être arrêtée si une autre étiologie pour les signes ousymptômes ne peut être établie.

Anaphylaxie

La gabapentine peut entraîner une anaphylaxie. Les signes et symptômes dansles cas rapportés comprenaient : des difficultés respiratoires, un gonflementdes lèvres, de la gorge et de la langue ainsi qu'une hypotension nécessitantun traitement d'urgence. Si des signes ou symptômes d'anaphylaxie apparaissent,l’a­rrêt du traitement et le recours à une prise en charge immédiate doiventêtre indiqués au patient (voir rubrique 4.8).

Examens biologiques

Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus lors de ladétermination semi-quantitative des protéines urinaires totales par bandeletteréactive. En cas de résultat positif à l'examen par bandelette réactive, ilest donc recommandé de vérifier ce résultat par des méthodes basées sur unprincipe d'analyse différent, comme la méthode de Biuret, des méthodesturbi­dimétriques ou de fixation de colorants, ou d'utiliser d'emblée cesméthodes alternatives.

Ce médicament contient de la lécithine de soja (voir rubrique 4.3). Lalécithine de soja peut contenir des résidus de protéine de soja et ainsi lespatients hypersensibles au soja ou arachide ne devrait pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des cas de dépression respiratoire et/ou de sédation associés à la priseconcomitante de gabapentine et d’opioïdes ont été signalés de manièrespontanée et existent également dans la littérature. Dans certains de cescas, les auteurs considéraient que ces effets apparaissant lors del’association entre gabapentine et opioïdes étaient particulièremen­tpréoccupants, surtout chez les patients âgés.

Dans une étude conduite chez des volontaires sains (N = 12), lorsqu'unegélule de morphine à libération prolongée de 60 mg était administrée2 heures avant une gélule de gabapentine de 600 mg, l'aire sous la courbe(ASC) moyenne de la gabapentine était augmentée de 44 % par rapport à cellede la gabapentine administrée sans morphine. Par conséquent, il estnécessaire de surveiller étroitement les patients ayant besoin d’untraitement concomitant par opioïdes à la recherche de signes de dépression dusystème nerveux central, tels que somnolence, sédation et dépressionres­piratoire, et la dose de gabapentine ou d’opioïdes doit être réduite enconséquence.

Aucune interaction n'a été observée entre la gabapentine et lephénobarbital, la phénytoïne, l'acide valproïque ou la carbamazépine.

Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine à l'état d'équilibresont similaires chez les sujets sains et chez les patients épileptiquesre­cevant ces agents antiépileptiques.

L'administration concomitante de gabapentine et de contraceptifs orauxcontenant de la noréthindrone et/ou de l'éthinylestradiol ne modifie pas lesparamètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de chacun de cesproduits.

L'administration concomitante de gabapentine et d'antiacides contenant del'aluminium et du magnésium peut réduire jusqu'à 24 % la biodisponibilitéde la gabapentine. Il est recommandé de prendre la gabapentine au plus tôtdeux heures après la prise d'un antiacide.

L'excrétion rénale de la gabapentine n'est pas modifiée par leprobénécide.

La légère diminution de l'excrétion rénale de la gabapentine observéelors de l'administration concomitante de cimétidine ne devrait pas avoird'impact clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques engénéral

Le risque de malformations est augmenté d'un facteur de 2 – 3 dans ladescendance des mères traitées par un médicament antiépileptique. Lesmalformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, desmalformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Lapolythérapie antiépileptique peut être associée à un risque demalformations congénitales plus élevé que le traitement en monothérapie, ilest donc important d'utiliser la monothérapie aussi souvent que possible. Desconseils avisés doivent être donnés aux femmes susceptibles de devenirenceintes ou qui sont en âge de procréer et la nécessité du traitementanti­épileptique doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage unegrossesse. L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité caril peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir desconséquences graves pour la mère comme pour l'enfant. De rares cas de retardde développement chez les enfants de mères épileptiques ont été observés.Il n'est pas possible de distinguer si le retard de développement est dû àdes facteurs génétiques, sociaux, à l'épilepsie de la mère ou au traitementanti­épileptique.

Risque lié à la gabapentine

La gabapentine passe le placenta humain.

Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation de la gabapentinechez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pasconnu. La gabapentine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte sauf sile bénéfice potentiel pour la mère l'emporte clairement sur le risquepotentiel pour le fœtus.

Aucune conclusion certaine ne peut être formulée pour déterminer sil'augmentation du risque de malformations congénitales lors de chacune desgrossesses qui ont été rapportées est causalement liée à la gabapentineprise au cours de la grossesse, en raison de l'épilepsie elle-même et de laprésence de médicaments antiépileptiques concomitants.

La gabapentine passe dans le lait maternel. Etant donné que l'effet chez lenourrisson allaité n'est pas connu, la gabapentine sera administrée avecprudence chez la mère qui allaite. La gabapentine ne doit être utilisée chezla mère qui allaite que si les bénéfices l'emportent clairement sur lesrisques.

Il n’y a aucun effet sur la fertilité dans les études menées chezl’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La gabapentine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. La gabapentine agit surle système nerveux central et peut causer une somnolence, des étourdissementsou d'autres symptômes apparentés. Même s'ils n'étaient que d'intensitélégère ou modérée, ces effets indésirables pourraient être potentiellemen­tdangereux chez les patients qui conduisent ou utilisent des machines. C'estnotamment le cas au début du traitement et après chaque augmentation dela dose.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques menéesdans l'épilepsie (en association et en monothérapie) et dans les douleursneuro­pathiques ont été regroupés dans une seule liste figurant ci-dessous,par classe et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, ≤ 1/100), et rare (≥ 1/10000, ≤1/1000). Lorsqu'un effet indésirable était observé à différentesfré­quences dans les études cliniques, la fréquence la plus élevée luiétait attribuée.

Les effets indésirables rapportés après commercialisation (en italiquedans la liste ci-dessous) sont mentionnés avec une fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des cas de pancréatites aiguës ont été rapportés au cours destraitements par la gabapentine. La causalité avec la gabapentine n'est pasélucidée (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hémodialysés à cause d'une insuffisance rénaleterminale, des cas de myopathie avec élévation de la créatine kinase ontété rapportés.

Des infections respiratoires, des otites moyennes, des convulsions et desbronchites n'ont été rapportés que dans les études cliniques menées chezles enfants. Dans les études cliniques réalisées chez les enfants, uncomportement agressif et des hyperkinésies ont également été rapportésfréqu­emment.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé de toxicité aiguë menaçant le pronostic vitaldans les cas de surdosage en gabapentine allant jusqu'à 49 g. Les symptômesde surdosage sont les suivants: étourdissements, vision double, troubles del'élocution, somnolence, perte de connaissance, léthargie et diarrhéelégère. Tous les patients ont récupéré complètement avec un traitement desoutien. A des doses supérieures, la réduction de l'absorption de lagabapentine au cours du surdosage pourrait limiter l'absorption du médicamentet minimiser ainsi la toxicité due au surdosage.

Un surdosage de gabapentine, en particulier en association avec d'autresmédicaments dépresseurs du système nerveux central peut occasionnerun coma.

La gabapentine peut être éliminée par hémodialyse, mais l'expériencemontre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire. Toutefois, chezles patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'hémodialyse peutêtre indiquée.

Il n'a pas été identifié de dose orale létale de gabapentine chez dessouris et des rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 8000 mg/kg. Les signesde toxicité aiguë chez les animaux ont été les suivants: ataxie, difficultéres­piratoire, ptosis, hypoactivité ou excitation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antiépileptiques, code ATC :N03AX12.

La gabapentine pénètre facilement dans le cerveau et prévient lesconvulsions dans un certain nombre de modèles animaux d’épilepsie. Lagabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA et GABAB etn’altère pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie pas à d’autresrécepteurs cérébraux de neurotransmetteurs et n'interagit pas avec les canauxsodiques. La gabapentine se lie avec une grande affinité à la sous-unitéα2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants et l’on supposeque la liaison à la sous-unité α2δ pourrait intervenir dans les effetsanticon­vulsivants de la gabapentine chez l’animal. Le criblage sur un largepanel ne suggère aucune autre cible médicamenteuse que lasous-unité α2δ.

Des preuves issues de plusieurs modèles pré-cliniques indiquent qu’il estpossible que l’activité pharmacologique de la gabapentine soit médiée parla liaison à α2δ grâce à la diminution de la libération deneurotransmet­teurs excitateurs dans certaines régions du système nerveuxcentral. C'est peut-être cette activité qui est à la base de l'activitéanti­convulsivante de la gabapentine. La pertinence de ces actions de lagabapentine sur les effets anticonvulsivants reste à établir chezl’homme.

La gabapentine s'est également avérée efficace dans plusieurs modèlespré-cliniques animaux de douleur. Dans les modèles animaux, on suppose que laliaison spécifique de la gabapentine à la sous-unité α2δ se traduit parplusieurs actions différentes pouvant être responsables de cette activitéanalgé­sique. Les effets analgésiques de la gabapentine se produisentpro­bablement dans la moelle épinière, ainsi que dans les centres supérieursdu cerveau, par le biais d’interactions avec les voies descendantesin­hibitrices de la douleur. La pertinence de ces propriétés pré-cliniques surl’action clinique chez l’homme est inconnue.

Une étude clinique dans le traitement des épilepsies partielles enassociation à d'autres traitements, chez des enfants âgés de 3 à 12 ans, amontré une différence numérique, mais non statistiquement significative, destaux de répondeurs à 50 % en faveur du groupe gabapentine comparativement auplacebo. Des analyses post-hoc supplémentaires des taux de répondeurs enfonction de l'âge n'ont pas révélé d'effet statistiquement significatif del'âge, en tant que variable continue ou dichotomique (tranches d'âge de 3 à5 ans et de 6 à 12 ans).

Les données de cette analyse post-hoc supplémentaire sont résumées dansle tableau ci-dessous :

* La population en intention de traiter modifiée a été définie commel'ensemble des patients randomisés vers le médicament de l'étude quidisposaient également d'un relevé des crises évaluables sur 28 jours tant enprétraitement que durant le traitement en double aveugle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale, les concentrations plasmatiques de lagabapentine atteignent leur pic en 2 à 3 heures. La biodisponibili­té(fraction de dose absorbée) de la gabapentine a tendance à diminuer avecl'augmentation de la dose. La biodisponibilité absolue d'une gélule à 300 mgest d'environ 60 %. L'alimentation, y compris une alimentation riche enlipides, n'a aucun effet cliniquement significatif sur les paramètresphar­macocinétiques de la gabapentine.

Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine ne sont pas affectéspar des administrations réitérées. Bien que les concentrations plasmatiquesde gabapentine aient été généralement comprises entre 2 µg/ml et20 µg/ml lors des études cliniques, de telles concentrations n'ont pas étéprédictives de la sécurité ou de l'efficacité. Les paramètresphar­macocinétiques sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3

Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (CV, %) à l'étatd'équilibre de la gabapentine après administration toutes les huit heures

Cmax = Concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre

tmax = Temps au Cmax

t1/2= Demi-vie d'élimination

ASC(0–8) = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre entre 0 à 8 heures après la prise de dose

Ae% = Pourcentage de la dose excrétée sous forme inchangée dans les urinesentre 0 à 8h après la prise de dose

ND = Non disponible

La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume dedistribution est de 57,7 litres. Chez les patients épileptiques, lesconcentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien (LCR) ont étévoisines de 20 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibreco­rrespondantes. La gabapentine passe dans le lait maternel des femmes quiallaitent.

Aucune donnée ne montre que la gabapentine est métabolisée chez l'homme.La gabapentine n'exerce aucun effet inducteur sur les oxydases à fonction mixteresponsables du métabolisme des médicaments.

La gabapentine est éliminée sous forme inchangée uniquement par voierénale. La demi-vie d'élimination de la gabapentine est indépendante de ladose et est en moyenne de 5 à 7 heures.

Chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux, la clairanceplas­matique de la gabapentine est réduite. La constante d'élimination, laclairance plasmatique et la clairance rénale de la gabapentine sont directementpro­portionnelles à la clairance de la créatinine.

La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Unajustement posologique est recommandé chez les insuffisants rénaux et chez leshémodialysés (voir rubrique 4.2).

Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine chez l'enfant ont étédéterminés chez 50 sujets sains âgés de 1 mois à 12 ans. D'une manièregénérale, les concentrations plasmatiques de gabapentine chez les enfantsâgés > 5 ans sont similaires à celles des adultes expriméesen mg/kg.

Dans une étude pharmacocinétique menée chez 24 enfants sains âgés de1 mois à 48 mois, une réduction d'environ 30 % de l’ASC, une réductionde la Cmax et une augmentation de la clairance de la créatinine pondérée parla surface corporelle ont été observées en comparaison avec les donnéesdisponibles chez les enfants âgés de plus de 5 ans.

La biodisponibilité (fraction de dose absorbée) de la gabapentine diminueavec l'augmentation de la dose, ce qui confère une non-linéarité auxparamètres pharmacocinétiques, y compris des paramètres de biodisponibili­té(F), p.ex. Ae%, CL/F, Vd/F. La pharmacocinétique d'élimination (paramètresphar­macocinétiques n'incluant pas des paramètres F tels que CLr et t1/2) estmieux décrite par une pharmacocinétique linéaire. Les concentration­splasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre sont prévisibles d'aprèsles données en administration unique.

5.3. Données de sécurité préclinique

La gabapentine a été administrée dans l'alimentation à des souris à desdoses de 200, 600 et 2000 mg/kg/jour et à des rats à des doses de 250,1000 et 2000 mg/kg/jour pendant deux ans. Une augmentation statistiquemen­tsignificative de l'incidence de tumeurs pancréatiques acineuses a étéretrouvée uniquement chez les rats mâles à la dose la plus forte. Lesconcentrations plasmatiques maximales atteintes chez les rats traités par2000 mg/kg/jour sont 10 fois plus élevées que les concentration­splasmatiques atteintes chez les sujets traités par 3600 mg/jour. Les tumeurspancré­atiques acineuses chez les rats mâles sont des tumeurs malignes defaible grade, elles n'ont pas affecté la survie, n'ont pas métastasé ouenvahi les tissus adjacents et elles ont été similaires à celles observéeschez les témoins concurrents. La pertinence de ces tumeurs pancréatiquesa­cineuses chez les rats mâles pour le risque cancérogène chez l'humain n'estpas élucidée.

La gabapentine n'a pas montré de potentiel génotoxique. Elle n'a pas étémutagène in vitro dans les essais standards utilisant des cellulesbacté­riennes ou de mammifères. La gabapentine n'a pas induit d'aberrationschro­mosomiques structurelles dans des cellules de mammifères in vitro ou invivo et n'a pas induit de formation de micronoyaux dans la moelle osseuse dehamsters.

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou lareproduction chez des rats traités par des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg(environ cinq fois la dose quotidienne maximale humaine exprimée en mg/m2 desurface corporelle).

La gabapentine n'a pas augmenté l'incidence de malformations, par rapportaux témoins, dans la descendance des souris, des rats ou des lapins traités àdes doses allant jusqu'à respectivement 50, 30 et 25 fois la dose quotidiennehumaine de 3600 mg (respectivement huit, cinq ou quatre fois la dosequotidienne humaine exprimée en mg/m2).

La gabapentine a induit un retard d'ossification au niveau du crâne, desvertèbres, des pattes avant et des pattes arrière chez les rongeurs, indiquantun retard de croissance fœtale. Ces effets sont survenus chez des sourisgravides ayant reçu des doses orales de 1000 ou 3000 mg/kg/jour au cours del'organogenèse et chez des rates ayant reçu 2000 mg/kg avant et pendantl'accou­plement et pendant toute la gestation. Ces doses correspondent à environ1 à 5 fois la dose humaine de 3600 mg exprimée en mg/m2.

Aucun effet n'a été observé chez des souris gravides ayant reçu500 mg/kg/jour (environ 1/2 de la dose quotidienne humaine exprimée enmg/m2).

Une augmentation de l'incidence d'hydro-uretères et/ou d'hydronéphrose aété observée chez des rats traités par 2000 mg/kg/jour dans une étude dela fertilité et de la reproduction générale, par 1500 mg/kg/jour dans uneétude de tératologie et par 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour dans une étudepérinatale et postnatale. La signification de ces observations n'est pasconnue, mais elles ont été associées à un retard de développement. Cesdoses représentent également environ 1 à 5 fois la dose humaine de 3600 mgexprimée en mg/m2.

Dans une étude de tératologie chez le lapin, une augmentation del'incidence des pertes fœtales post-implantatoires a été observée chez deslapines gestantes a qui ont été données des doses de 60, 300 et1500 mg/kg/jour administrées au cours de l'organogenèse. Ces dosesreprésentent environ 1/4 à 8 fois la dose quotidienne humaine de 3600 mgexprimée en mg/m2. Les marges de sécurité sont insuffisantes pour écarter lerisque de ces effets chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: macrogol 4000, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage: poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), talc,lécithine de soja, gomme Xanthane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 50, 84, 90, 100, 200, 500 ou 1000 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 920 2 8: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 377 921 9 6: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 377 922 5 7: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 377 923 1 8: 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 377 924 8 6: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 377 925 4 7: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 356 8 6: 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 357 4 7 : 500 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 358 0 8: 1000 comprimés sousplaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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