Résumé des caractéristiques - GABITRIL 15 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GABITRIL 15 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tiagabine............................................................................................................................15,0 mg
(Sous forme de chlorhydrate monohydraté)
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 174 mg delactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc, ovale, biconvexe, gravé « 253 » sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairementgénéralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sontinsuffisamment efficaces.
Ce médicament est réservé à l'adulte et à l'adolescent de plus de12 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieUne titration rapide et/ou d’importantes augmentations posologiques detiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées(voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique de moins de 12 ans
Compte tenu de l’absence de données de sécurité d’emploi etd’efficacité, l’utilisation de la tiagabine n’est pas recommandée chezl’enfant de moins de 12 ans (voir rubrique 4.4).
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Les posologies doivent être adaptées individuellement en fonction del’âge, de la fonction hépatique et des médicaments associés (voirrubrique 4.5).
La dose initiale journalière doit être prise en une fois ou divisée endeux prises. La dose journalière d’entretien doit être répartie en deux outrois prises.
En association avec des médicaments inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrationshebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d’atteindre la dosed’entretien.
Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose d'entretienhabituelle est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sontbien tolérées.
En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrationshebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d’atteindre la dosed’entretien.
Personnes âgées
La pharmacocinétique de la tiagabine n'apparaît pas modifiée de manièresignificative chez le sujet âgé. Cependant, il y a peu de données disponiblesquant à l'administration de GABITRIL aux personnes âgées. Il est doncrecommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cetteclasse d'âge.
Insuffisants rénaux
L'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétiquede la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez cespatients.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisanthépatique léger à modéré (voir rubrique 5.2), la posologie de Gabitrildevra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant desintervalles plus longs entre chaque prise car la tiagabine est métabolisée parle foie.
Mode d’administrationGABITRIL est administré oralement et doit être pris au coursdes repas.
4.3. Contre-indications
GABITRIL ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes :
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1 ;
· insuffisance hépatique sévère ;
· association avec du millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En l'absence de données, GABITRIL n’est généralement pas recommandédans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiquescomportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formesapparentées.
Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données del'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez lesmalades ayant une épilepsie généralisée traitée par GABITRIL ne peutêtre exclu.
L'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moinsde 12 ans en l’absence de données d'efficacité et sécurité d'emploi (voirrubrique 4.2).
Les données post-commercialisation ont montré que l'utilisation de GABITRILa été associée à des convulsions et des états de mal épileptique chez despatients non épileptiques. Bien que les convulsions aient été signalées chezdes patients recevant des doses quotidiennes recommandées de tiagabine, lamajorité des cas ont été signalés dans un contexte de surdosage (voirrubrique 4.9) ou après une titration trop rapide.
D'autres facteurs tels que des pathologies sous-jacentes ou l'utilisationconcomitante de médicaments qui peuvent diminuer le seuil épileptogènepeuvent contribuer à l'apparition des convulsions chez des patientsnon-épileptiques.
Une titration rapide et/ou d’importantes augmentations posologiques detiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées(voir rubrique 4.2).
Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peutentraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduireprogressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines.
Chez les patients ayant des antécédents de troubles du comportement graves,y compris des antécédents d'anxiété généralisée et de dépression, ilexiste un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par GABITRIL,comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convientdonc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dansle cadre d'une surveillance clinique attentive.
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour la tiagabine.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour tout signed'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit êtreenvisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant)de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et decomportements suicidaires.
Comme avec d'autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraîner, chezcertains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faireapparaître des crises de type différent. Ce phénomène peut être laconséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiquesdes médicaments antiépileptiques concomitants, de l'évolution de la maladieou d'un effet paradoxal.
Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé devérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en casd'ecchymoses.
De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec latiagabine. En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra êtreexaminé par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluantune périmétrie.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares)
Population pédiatriqueL'efficacité et la sécurité d'emploi du GABITRIL n'ont pas étédémontrées dans d'autres indications en dehors du traitement des épilepsiespartielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition auxautres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces chezl'adulte et les adolescents de plus de 12 ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Utilisation concomitante avec des médicaments inducteurs du métabolisme ducytochrome CYP3A4/5
Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteursdu cytochrome P450) (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital,primidone) stimulent le métabolisme de la tiagabine.
L’association de la tiagabine avec du millepertuis (Hypericum perforatum)peut entraîner une plus faible exposition et une perte d’efficacité de latiagabine, en raison de l’induction puissante du CYP3A4 par le millepertuis(augmentation du métabolisme de la tiagabine). Par conséquent, l’associationde tiagabine et de millepertuis est contre-indiquée (voir égalementrubrique 4.3).
La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également lemétabolisme de la tiagabine.
En cas d'association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agentsantiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra êtreadaptée : augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquenced'administration en fonction de la réponse clinique.
Utilisation concomitante avec des médicaments non-inducteursenzymatiques
Après une dose de tiagabine, la concentration plasmatique estimée chez despatients ne recevant pas des médicaments inducteurs enzymatiques est plus dedeux fois supérieure à celle des patients recevant des inducteursenzymatiques. Pour obtenir des concentrations similaires, les patients sansinducteurs enzymatiques doivent recevoir des doses inférieures et plusespacées que les patients avec inducteurs enzymatiques. Ces patients ont aussibesoin d'une titration plus lente que celle utilisée chez les patients recevantdes médicaments inducteurs.
GABITRIL n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrationsplasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate,warfarine, digoxine, théophylline, et les hormones descontraceptifs oraux.
La cimétidine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les tauxplasmatiques de la tiagabine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène dela tiagabine.
Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post-natale dela tiagabine à très fortes doses chez l'animal.
GrossesseL'expérience de l'administration de GABITRIL chez la femme enceinte estlimitée.
AllaitementAucune information sur GABITRIL chez la femme allaitante n'estdisponible.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser GABITRIL pendant la grossesse ou l'allaitement.
FertilitéAucune donnée n’est disponible concernant la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La prise de GABITRIL peut entraîner des vertiges et d'autres symptômesd'ordre neurologique, en particulier pendant la phase initiale du traitement. Enconséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules oul'utilisation de machines.
4.8. Effets indésirables
Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. Laplupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologiqueet sont souvent transitoires (voir rubrique 4.2).
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Affections psychiatriquesTrès fréquent : humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de lapensée.
Fréquent : labilité émotionnelle.
Rare : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idéesdélirantes).
Affections du système nerveuxTrès fréquent : vertiges, tremblements, somnolence.
Rare : état de mal épileptique non convulsif.
Fréquence indéterminée : encéphalopathie.
Affections oculairesRare : déficits du champ visuel (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinalesTrès fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhée, douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquent : ecchymoses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationTrès fréquent : fatigue.
InvestigationsRare : ralentissement des tracés EEG lors d'une phase d'ajustementposologique rapide ou de l'augmentation de la posologie de la tiagabine.
Données de post-commercialisationDes données après mise sur le marché ont montré que l'utilisation deGabitril a été associée avec l'apparition de convulsions et des états de malépileptique chez des patients non-épileptiques traités par la tiagabine endehors des indications approuvées (voir rubrique 4.4).
Depuis la commercialisation ont également été rapportés des effets àtype de vision trouble, de vomissements, d’ataxie, de démarche anormale, detroubles du langage, d’hostilité, d’insomnie, de dermatite bulleuse,d’éruption vésiculo-bulleuse et de spasmes musculaires.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Les symptômes les plus fréquents du surdosage par GABITRIL, seul ou enassociation avec d'autres médicaments sont : convulsions y compris des étatsde mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crisesconvulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma,pointes ondes de stupeur, encéphalopathie, somnolence, myoclonies,tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertiges, troubles del'élocution, hostilité, agitation, vomissements et dépression respiratoireont été rapportés dans le contexte de convulsions.
Après mise sur le marché, il n'y a pas de données rapportées de cas desurdosage fatal concernant le GABITRIL seul (pour des doses allant jusqu'à720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubationet une assistance respiratoire comme traitement de l'état de malépileptique.
Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas desurdosage. L'hospitalisation peut être recommandée en cas de surdosagesévère.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES, DERIVES D'ACIDES GRAS,code ATC : N03AG06.
La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, àla fois neuronal et glial. L'administration de tiagabine entraîne uneaugmentation de la concentration de GABA intra-cérébral, principalneurotransmetteur inhibiteur.
La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaisondes récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLa tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractusgastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administrationde GABITRIL avec des aliments provoque une diminution du pic de concentrationplasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantitéabsorbée.
DistributionLe volume de distribution est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 %.
Biotransformation – EliminationLa tiagabine est largement métabolisée au niveau hépatique chez l'homme,principalement par la voie du CYP3A.
Il n'a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitricesdes cytochromes P450 par la tiagabine.
En revanche, d'autres antiépileptiques tels que phénytoïne,carbamazépine, phénobarbital et primidone entraînent une augmentation de laclairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avecces médicaments. Ainsi, la demi-vie plasmatique de la tiagabine, habituellementde 7 à 9 heures, est abaissée à 2–3 heures en association avec cesmédicaments.
On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabineinchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Lereste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucunmétabolite actif n'a été identifié.
Insuffisance hépatiqueChez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montréune augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine etune augmentation de l’aire sous la courbe de 70 %. La demi-vie de latiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique. Cependant,aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l'étude (voirrubrique 4.3).
La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l'insuffisanthépatique léger à modéré (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude à long terme de carcinogénicité a montré chez le rat femelleune légère augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires à unedose élevée (200 mg/kg). Ce médicament n'est pas génotoxique. La pertinenceclinique de ces anomalies n'est pas connue.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), acide ascorbique(E300), lactose anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone, silicecolloïdale anhydre (E551), huile végétale hydrogénée (type 1), acidestéarique, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde detitane (E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène, avec bouchon blanc en polypropylène etrenfermant un agent dessiccant, avec fermeture de sécurité enfant.
Flacon de 20, 30, 50, 100 ou 200 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA PHARMA B.V
SWENSWEG 5
2031 GA HAARLEM
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 349 201 5 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.
· 34009 341 264 8 2 : 50 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.
· 34009 341 265 4 3 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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