GADOVISTMANUEL 1,0 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GADOVISTMANUEL* 1,0 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie

* GADOVISTMANUEL est identique au médicament GADOVIST et ne diffère que parles dispositifs d’administration ajoutés dans l’emballage. Etant donné quetoute l’expérience clinique a été acquise avec GADOVIST, cettedénomination est utilisée dans tout le texte.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 604,72 mg de gadobutrol (correspondantà 1,0 mmol de gadobutrol contenant 157,25 mg de gadolinium).

1 seringue préremplie de 7,5 mL de solution contient 4535,4 mg degadobutrol.

1 seringue préremplie de 10 mL de solution contient 6047,2 mg degadobutrol.

1 seringue préremplie de 15 mL de solution contient 9070,8 mg degadobutrol.

Excipient à effet notoire :

1 mL de solution injectable contient 0,00056 mmol (correspondant à0,013 mg) de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

Propriétés physico-chimiques :

Osmolalité à 37 °C : 1603 mOsm/kg H2O

Viscosité à 37 °C : 4,96 mPa.s

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

GADOVIST est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant de tout âge (ycompris le nouveau-né à terme), pour le :

· Rehaussement du contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) desterritoires crâniens et rachidiens.

· Rehaussement du contraste en IRM du foie ou des reins chez les patientsavec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées,afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes.

· Rehaussement du contraste en Angiographie par RésonanceMagné­tique (ARM).

GADOVIST peut également être utilisé pour l’Imagerie par RésonanceMagnétique des pathologies du corps entier.

Il facilite la visualisation des structures ou des lésions anormales et aideà la différenciation entre les tissus sains et pathologiques.

GADOVIST ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire etque ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonancemagnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

4.2. Posologie et mode d'administration

GADOVIST doit être administré uniquement par des professionnels de santéayant de l’expérience en IRM.

Ce médicament est administré exclusivement par voie intraveineuse.

La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse­.L’examen IRM avec rehaussement du contraste peut débuter immédiatementaprès l’injection (dans un délai dépendant des séquences d’IRMutilisées et du protocole d’examen).

Le rehaussement optimal du signal est observé pendant le premier passageartériel en ARM et dans les 15 minutes suivant l’injection de GADOVIST pourles indications du SNC (ce délai dépendant du type de lésion ou detissu).

Les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examensavec injection d’un produit de contraste gadoliné.

Le patient doit être, si possible, allongé lors de l’injectionin­travasculaire du produit de contraste et doit être surveillé pendant aumoins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirablessur­venant au cours de cette période (voir rubrique 4.4).

Instructions d’utilisation :

Ce produit n'est destiné qu'à un usage unique.

La solution doit être contrôlée visuellement juste avant utilisation.

GADOVIST ne doit pas être utilisé en cas de changement important decoloration, de présence de particules ou d’emballage défectueux.

Seringues préremplies

La seringue préremplie doit être sortie de son emballage et préparée pourl’injection juste avant son administration.

L’opercule de protection doit être retiré de la seringue prérempliejuste avant utilisation.

Dispositifs médicaux pour injection intraveineuse

Pour plus d’informations sur l’assemblage et le bon usage des dispositifsmédicaux fournis dans l’emballage secondaire, veuillez-vous reporter auxpictogrammes figurant sur la notice et suivre les instructions d’utilisationde chacun des dispositifs médicaux.

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant àdes fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée enfonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la doserecommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cetterubrique.

Adultes

Indications dans le SNC :

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de masse corporelle,ce qui équivaut à 0,1 mL/kg de la solution à 1,0 M.

En cas de forte suspicion clinique d’une lésion non confirmée à l’IRMou si des informations plus précises peuvent modifier la prise en chargethérapeutique du patient, une seconde injection pouvant aller jusqu’à0,2 mL/kg au maximum peut être effectuée dans les 30 minutes suivant lapremière injection.

IRM du corps entier (à l’exception de l’Angiographie par RésonanceMagné­tique) :

De manière générale, l’administration de 0,1 mL de GADOVIST par kg demasse corporelle est suffisante pour apporter une réponse à la questionclinique.

Angiographie par Résonance Magnétique :

Image d'un seul champ d'acquisition : 7,5 mL pour un patient de moins de75 kg ; 10 mL pour un patient de 75 kg et plus (équivalent à0,1–0,15 mmol/kg).

Image de plusieurs champs d’acquisition : 15 mL pour un patient de moinsde 75 kg ; 20 mL pour un patient de 75 kg ou plus (équivalent à0,2–0,3 mmol/kg).

Insuffisants rénaux

GADOVIST ne doit être administré aux patients présentant une insuffisancerénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et aux patients en périodepériopé­ratoire de transplantation hépatique qu’après une évaluationappro­fondie du rapport bénéfice/risque et que si les informationsdi­agnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'uneIRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4).

S’il est nécessaire d’administrer GADOVIST, la dose ne doit pas excéder0,1 mmol/kg de masse corporelle. Ne pas administrer plus d’une dose au coursde l’examen IRM.

En raison du manque d’information sur les administrations répétées, lesinjections de GADOVIST ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalleentre les injections est d’au moins 7 jours.

Population pédiatrique

Pour les enfants de tout âge (y compris les nouveau-nés à terme), la doserecommandée est de 0,1 mmol de gadobutrol par kg de masse corporelle(équ­ivalent à 0,1 mL de GADOVIST par kg de masse corporelle) pour toutes lesindications (voir rubrique 4.1).

Nouveau-nés jusqu’à l’âge de 4 semaines et nourrissons jusqu’àl’âge d’un an

En raison de l’immaturité de la fonction rénale chez le nouveau-néjusqu’à l’âge de 4 semaines et chez le nourrisson jusqu’à l’âged’un an, GADOVIST ne doit être utilisé chez ces patients qu’après uneévaluation attentive et à une dose n’excédant pas 0,1 mmol/kg de massecorporelle. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l'examen. En raisondu manque d’information sur les administrations répétées, les injections deGADOVIST ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre lesinjections est d’au moins 7 jours.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudencechez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’injection de GADOVIST dans des veines de petit calibre peut provoquer deseffets indésirables tels que rougeur et gonflement.

Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier l’éviction detout matériel ferromagnétique s’appliquent à l’emploi de GADOVIST.

Comme pour les autres agents de contraste administrés par voieintraveineuse, l’utilisation de GADOVIST peut s’accompagner de réactionsanap­hylactoïdes/d’hy­persensibilité ou d’autres réactionsidio­syncrasiques, se traduisant par des manifestations cardiovascula­ires,respirato­ires ou cutanées, potentiellement sévères, allant mêmejusqu’au choc.

En général, les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires sont plussusceptibles que les autres de présenter une évolution grave ou fatale lorsd’une réaction d’hypersensibilité sévère.

Le risque de développer des réactions d’hypersensibilité peut êtreaugmenté en cas :

· de précédente réaction aux produits de contraste,

· d’antécédents d’asthme bronchique,

· d’antécédents de troubles allergiques.

Chez les patients présentant un terrain allergique, la décisiond’utiliser GADOVIST ne doit être prise qu’après une évaluationpar­ticulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.

La plupart de ces réactions surviennent dans la demi-heure suivantl’admi­nistration. Aussi, il est recommandé de garder le patient enobservation après examen.

Il est impératif d’avoir à disposition le traitement médicamenteux­nécessaire à la prise en charge de réactions d’hypersensibilité ; il fautégalement être prêt pour la mise en place immédiate de mesures d’urgence(voir rubrique 4.2).

Des réactions retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont étérarement observées (voir rubrique 4.8).

Avant l’administration de GADOVIST, il est recommandé de procéder à desexamens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altérationde la fonction rénale.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportésaprès injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chezdes patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique(clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devantbénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement àrisque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dansce groupe.

Etant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avecGADOVIST, ce produit ne doit être administré aux patients présentant uneinsuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoired’une transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie durapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est indispensable et ne peutêtre obtenu par d’autres moyens que l’IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administrationde GADOVIST pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme.Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisseprévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjàhémodialysés.

En raison de l’immaturité de la fonction rénale des nouveau-nésjusqu’à l’âge de 4 semaines et des nourrissons jusqu’à l’âge d’unan, GADOVIST ne doit être administré à ces patients qu’après un examenapprofondi de la situation.

L’élimination rénale de gadobutrol pouvant être altérée chez lessujets âgés, il est particulièrement important de rechercher undysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, desprécautions particulières s'imposent en cas de seuil épileptogène bas.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose(calculé pour une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg)c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du gadobutrol chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voirrubrique 5.3).

GADOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que lasituation clinique de la patiente ne nécessite l’administration degadobutrol.

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans lelait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3).

Aux doses cliniques, aucun effet n’est attendu chez le nourrisson allaitéen raison de la faible quantité excrétée dans le lait et de la faibleabsorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent déciders’il faut poursuivre l’allaitement ou le suspendre pendant les 24 heuressuivant l’administration de GADOVIST.

Les études réalisées chez l’animal n’indiquent pas d’effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le profil général de tolérance de GADOVIST est basé sur des donnéesissues des essais cliniques sur plus de 6300 patients, et rapportées enpériode post-commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5%) chez lespatients recevant GADOVIST sont : céphalées, nausées et sensationsver­tigineuses.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevantGADOVIST sont : arrêt cardiaque et réactions anaphylactoïdes sévères(incluant arrêt respiratoire et choc anaphylactique).

Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à quelquesjours après l’administration) ont été rarement observées (voirrubrique 4.4).

La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère àmodérée.

Les effets indésirables observés sous GADOVIST sont représentés dans letableau ci-dessous. Ils sont classés selon la classification parsystème-organe (MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée estutilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que lesconditions qui y sont associées.

Les effets indésirables du médicament issus des données des essaiscliniques sont classés en fonction de leur fréquence.

Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante :fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ³ 1/1000 à < 1/100 ;rare : ³ 1/10 000 à < 1/1000. Les effets indésirables du médicamentiden­tifiés uniquement en période post-commercialisation, pour lesquels lafréquence n’a pas pu être évaluée, sont listés sous la fréquence «indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ourapportés en période post-commercialisation chez les patients traités parGADOVIST

* Des cas ayant mis en jeu le pronostic vital et/ou mortels ont étérapportés pour cet effet indésirable.

# Aucun des effets indésirables listés individuellement sous l’item «Hypersensibi­lité/réactions anaphylactoïdes » n’a été identifié, lorsdes études cliniques, à une fréquence de survenue supérieure à « rare »(excepté l’urticaire)

§ Hypersensibilité / réactions anaphylactoïdes identifiées uniquement enpériode post-commercialisation (fréquence indéterminée)

0 Réactions au point d’injection (différents types) incluant lesmanifestations suivantes : extravasation au point d’injection, brûlure aupoint d’injection, sensation de froid au point d’injection, sensation dechaleur au point d’injection, érythème ou éruption cutanée au pointd’injection, douleur au point d’injection, hématome au pointd’injection.

Les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patientsprésentant un terrain allergique.

Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont étérapportés avec GADOVIST (voir rubrique 4.4).

Des fluctuations des paramètres de la fonction rénale, y compris uneaugmentation de la créatinine sérique ont été observées aprèsl'adminis­tration de GADOVIST.

Sur la base de deux études de Phase I/III, à dose unique, chez 138 sujetsâgés de 2 à 17 ans et chez 44 sujets âgés de 0 à moins de 2 ans (voirrubrique 5.1), il a été démontré que la fréquence, le type et la gravitédes effets indésirables chez l’enfant de tout âge (y compris le nouveau-néà terme) concordent avec le profil connu d’effets indésirables chezl’adulte. Ceci a été confirmé lors d’une étude de phase IV portant surplus de 1100 patients pédiatriques et par l’expérience en périodepost‑com­mercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose journalière maximale testée chez l’homme est d’1,5 mmol degadobutrol par kg de masse corporelle.

Aucun signe d’intoxication par surdosage n’a été rapporté à ce jouren clinique.

En cas de surdosage accidentel, une surveillance cardiovasculaire (incluantun ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre deprécaution.

En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale,GADOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Après 3 séancesd’hé­modialyse, environ 98 % de l’agent de contraste est éliminé ducorps. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soitappropriée dans la prévention de la fibrose systémiquenép­hrogénique (FSN).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produit de contraste paramagnétique, codeATC : V08C A09.

L’effet de rehaussement du contraste est dû au gadobutrol, un complexe nonionique associant du gadolinium (III) et un ligand macrocyclique, l’acidedihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclo­dodécane-triacétique(bu­trol).

La relaxivité du gadobutrol, mesurée in vitro dans du sang / plasma humaindans des conditions physiologiques et à des intensités de champ cliniquementper­tinentes (1,5 et 3,0 T), est comprise entre 3,47 et 4,97 L/mmol/s.

Aux doses cliniques, la relaxivité prononcée du gadobutrol entraîne unraccourcissement des temps de relaxation des protons dans l'eau tissulaire.

La stabilité du complexe de gadobutrol a été étudiée in vitro dans desconditions physiologiques (dans du sérum humain natif, à pH 7,4 et 37°C) surune période de 15 jours. Les quantités d'ions gadolinium libérés par legadobutrol étaient inférieures à la limite de quantification de 0,1 mol % dugadolinium total, ce qui démontre la stabilité élevée du complexe degadobutrol dans les conditions testées.

Dans une étude pivot de phase III sur le foie, la sensibilité moyennecombinée pré et post contraste en IRM, pour les patients traités parGADOVIST, a été de 79 % et la spécificité a été de 81 % pour ladétection des lésions et la classification des lésions hépatiques malignessuspectes (analyse basée sur les patients).

Dans une étude pivot de phase III sur le rein, la sensibilité moyenne aété de 91 % (analyse par patients) et de 85 % (analyse par lésions) pour laclassification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificitémoyenne a été de 52 % dans l’analyse basée sur les patients et de 82 %dans l’analyse basée sur les lésions.

L’augmentation de la sensibilité de l’IRM sans contraste à l’IRMcombinée pré et post contraste, pour les patients traités par GADOVIST, aété de 33 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) et18 % dans l’étude sur le rein (analyse basée sur les patients et analysebasée sur les lésions). L’augmentation de la spécificité de l’IRM sanscontraste à l’IRM combinée pré et post contraste, a été de 9 % dansl’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) alors qu’il n’y apas eu d’augmentation de la spécificité dans l’étude sur le rein (analysepar patients et analyse par lésions).

L’ensemble des résultats sont des résultats moyens obtenus par lecture enaveugle lors d’études cliniques.

Lors d’une étude conçue sous la forme d’une comparaisonintra-individuelle croisée, et menée chez 132 patients, GADOVIST a étécomparé au gadotérate de méglumine (tous deux administrés à 0,1 mmol/kg)dans le rehaussement du contraste de tumeurs cérébrales.

Le critère principal d’évaluation était la préférence générale(valeur médiane des lectures en aveugle) pour les images réalisées soit avecGADOVIST, soit avec le gadotérate de méglumine. Pour ce critère, lasupériorité de GADOVIST a été démontrée (p = 0,0004). Plusparticulière­ment, la préférence a été donnée à GADOVIST chez 42 patients(32 %), alors qu’elle a été généralement donnée pour le gadotérate deméglumine chez 16 patients (12 %). Chez 74 patients (56 %), aucunepréférence n’a été donnée entre l’un ou l’autre des produits decontraste.

En ce qui concerne les critères secondaires d’évaluation, le rapportlésion-cerveau a été statistiquement significatif en faveur de GADOVIST (p< 0,0003). Le taux de rehaussement des lésions a été plus important avecle GADOVIST qu’avec le gadotérate de méglumine, avec une différencesta­tistiquement significative chez le lecteur en aveugle (p < 0,0003).

Le rapport contraste/bruit a montré une valeur moyenne supérieure pourGADOVIST (129) comparé au gadotérate de méglumine (98), avec une différencesta­tistiquement non significative.

Deux études de phase I/III à dose unique ont été menées, l’une chez138 sujets pédiatriques pour lesquels une IRM du système nerveux central, dufoie et des reins ou une ARM était prévue et l’autre chez 44 sujets âgésde 0 à moins de 2 ans (y compris des nouveau-nés à terme) pour lesquels uneIRM de routine de n’importe quelle région du corps était prévue.L’efficacité du diagnostic et l’amélioration de la confiance du diagnosticont été démontrées pour tous les paramètres évalués dans ces études etil n’y avait pas de différence entre les groupes d’âge pédiatrique, nipar rapport aux adultes. GADOVIST a été bien toléré dans ces études avec unprofil de sécurité du gadobutrol identique à celui chez l’adulte.

Le type et la fréquence des effets indésirables survenus suite àl'administration de GADOVIST dans diverses indications ont été évalués dansle cadre d'un vaste essai international prospectif non interventionnel(GAR­DIAN). La population de l’étude comprenait 23 708 patients de tous lesgroupes d'âge, y compris les enfants (n = 1142; 4,8%) et les personnes âgées(n = 4330; 18,3% entre 65 et <80 ans et n = 526; 2,2% ≥ 80 ans). L'âgemédian était de 51,9 ans.

Deux cent deux patients (0,9%) ont rapporté au total 251 événementsin­désirables (EIs) et 170 (0,7%) ont rapporté 215 événements classés commeeffets indésirables médicamenteux (EIM), dont la majorité (97,7%) étaientd'intensité légère ou modérée.

Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment documentésétaient les nausées (0,3%), les vomissements (0,1%) et les sensationsver­tigineuses (0,1%). La fréquence de survenue des EIM étaient de 0,9% chezles femmes et de 0,6% chez les hommes.

Il n'y a pas eu de différence de fréquence dans la survenue des EIM enfonction des doses de gadobutrol administrées. Quatre des 170 patients ayantprésenté des effets indésirables médicamenteux (0,02%) ont présenté un EIMgrave, dont un EIM (choc anaphylactique) ayant entraîné le décès.

Dans la population pédiatrique, des évènements indésirables ont étésignalés chez 8 des 1 142 enfants (0,7%). Chez six enfants, ces évènementsindé­sirables ont été classés comme effets indésirables médicamenteux(0,5%).

Dans une étude pharmaco-épidémiologique prospective (GRIP) visant àévaluer l'ampleur du risque potentiel de développement d’une fibrosesystémique néphrogénique (FSN) chez les patients insuffisants rénaux,908 patients présentant divers stades d'insuffisance rénale ont reçuGADOVIST à la dose standard approuvée pour l'IRM.

Tous les patients, dont 234 atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGestimé <30 mL/min/1,73 m²) qui n'avaient pas reçu d'autres produits decontraste gadolinés ont été suivis pendant deux ans pour détecter les signeset symptômes de NSF. Aucun patient participant à l'étude n'a développéde FSN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans lecompartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiquesest négligeable. Chez l’homme, les paramètres pharmacocinétiques dugadobutrol sont proportionnels à la dose. Après des doses de gadobutroljusqu’à 0,4 mmol/kg de masse corporelle, la concentration plasmatiquediminue de manière biphasique. Les concentrations plasmatiques moyennes degadobutrol mesurées 2 et 60 minutes après l’injection d’une dose de0,1 mmol/kg ont été respectivement de 0,59 mmol/L et 0,3 mmol/L.

Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma ni dans les urines.

Plus de 50 % de la dose est éliminé dans les urines en l’espace de2 heures et plus de 90 % en l’espace de 12 heures, avec une demi-vieterminale moyenne de 1,8 heures (entre 1,3 et 2,1 heures), correspondant àla vitesse d’élimination rénale. A la dose de 0,1 mmol de gadobutrol parkg de masse corporelle, 100,3 ± 2,6 % de la dose (en moyenne) sont excrétésdans les 72 heures suivant l’administration. Chez les sujets sains, laclairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 mL.min-1.kg-1,c’est-à-dire comparable à la clairance rénale de l’inuline, ce quiindique que le gadobutrol est essentiellement éliminé par filtrationglo­mérulaire. L’excrétion fécale représente moins de 0,1 % dela dose.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez l’enfant âgé de moins de18 ans est similaire à celui chez l’adulte (voir rubrique 4.2).

Deux études de phase I/III à dose unique ont été menées chez l’enfantde moins de 18 ans. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évaluéschez 130 enfants âgés de 2 à moins de 18 ans et chez 43 enfants âgés demoins de 2 ans (y compris des nouveau-nés à terme).

Il a été démontré que le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez lesenfants de tout âge est similaire à celui chez les adultes, avec des valeurssimilaires pour l’aire sous la courbe (ASC), la clairance plasmatiquenor­malisée par kg de masse corporelle (CLtot) et le volume de distribution(Vss), ainsi que pour la demi-vie d’élimination et la vitessed’excrétion.

Environ 99 % (valeur médiane) de la dose administrée a été éliminéedans les urines dans les 6 heures (cette information provient du grouped’enfants âgés de 2 à moins de 18 ans).

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées àl’âge, chez des volontaires âgés sains (âgés de 65 ans ou plus),l’exposition systémique a été augmentée d’environ 33 % (chez l’homme)et 54 % (chez la femme) et la demi-vie terminale d’environ 33 % (chezl’homme) et 58 % (chez la femme). La clairance plasmatique est réduited’environ 25 % (chez l’homme) et de 35 % (chez la femme), respectivemen­t.L’éliminati­on dans les urines de la dose administrée a été complète cheztous les volontaires après 24 heures et il n’y avait aucune différenceentre les volontaires sains âgés et non âgés.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la demi-vie sérique degadobutrol est prolongée en raison de la filtration glomérulaire réduite. Lademi-vie terminale moyenne a été prolongée à 5,8 heures chez les patientsen insuffisance rénale modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et prolongéeà 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale sévère non dialysés(CLCR < 30 mL/min). La clairance sérique moyenne a été réduite à0,49 mL/min/kg chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légèreà modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et à 0,16 mL/min/kg chez lespatients insuffisants sévères non dialysés (CLCR < 30 mL/min).L’é­limination complète dans les urines a été observée chez les patientsatteints d’une insuffisance légère à modérée dans les 72 heures. Chezles patients en insuffisance rénale sévère, environ 80 % de la doseadministrée a été éliminée dans les urines dans les 5 jours (voirégalement rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été presque entièrementéliminé après la troisième dialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, provenant des essais pharmacologiques classiquesde tolérance, de toxicité à doses réitérées et de génotoxicité, n'ontmis en évidence aucun signe évocateur d’un risque quelconque chezl'homme.

Les études animales de toxicité sur la reproduction à doses intraveineuses­réitérées ont révélé un retard de développement embryonnaire chez le ratet le lapin et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez le rat, lelapin et le singe à des doses allant de 8 à 16 fois (en fonction de lasurface du corps) ou de 25 à 50 fois (en fonction du poids) au-delà de ladose à visée diagnostique chez l’homme. On ignore si ces effets peuventégalement se produire après l’injection d’une dose unique.

Les études de toxicité à doses répétées et à dose unique chez le ratnouveau-né et juvénile n’ont mis en évidence aucun signe évocateur d’unrisque spécifique quant à l’utilisation chez les enfants de tout âge, ycompris chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons.

Le gadobutrol radiomarqué administré par voie intraveineuse à des rates enpériode d'allaitement a été transmis aux nouveau-nés par le lait à une dosene dépassant pas 0,1 % de la dose injectée.

Chez le rat, l’absorption après administration orale s’est avéréeêtre très faible et elle atteint environ 5% en fonction de la dose excrétéedans les urines.

Les études pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire ontmontré, selon la dose administrée, une augmentation transitoire de la pressionartérielle et de la contractilité du myocarde. Ces effets n’ont pas étéobservés chez l’homme.

Des études environnementales ont montré que la persistance et la mobilitédes produits de contraste contenant du gadolinium indiquent un potentiel dedistribution dans la colonne d’eau et éventuellement dans les eauxsouterraines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Calcobutrol sodique

Trométamol

Acide chlorhydrique 1N (ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après la première ouverture du récipient :

Il faut jeter toute solution injectable qui n’a pas été utilisée lorsd’un examen. La stabilité physico‑chimique et microbiologique du produitaprès ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 20‑25°C.Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque boîte contient une seringue préremplie (contenant 7,5 mL, 10 mL ou15 mL de solution injectable) conditionnée avec des dispositifs médicaux pourinjection intraveineuse.

Seringues préremplies (verre)

Une seringue préremplie de 10 mL (verre de type I) avec un bouchon depiston (élastomère chlorobutylé) et un opercule de protection (élastomèrechlo­robutylé) contient 7,5 mL ou 10 mL de solution injectable.

Une seringue préremplie de 17 mL (verre de type I) avec un bouchon depiston (élastomère chlorobutylé) et un opercule de protection (élastomèrechlo­robutylé) contient 15 mL de solution injectable.

Seringues préremplies (plastique)

Une seringue préremplie de 10 mL (polymère cyclo-oléfine) avec un bouchonde piston (bromobutyle siliconé) et un embout d’étanchéité (élastomèrether­moplastique) contient 7,5 mL de solution injectable.

Une seringue préremplie de 20 mL (polymère cyclo-oléfine) avec un bouchonde piston (bromobutyle siliconé) et un embout d’étanchéité (élastomèrether­moplastique) contient 15 mL de solution injectable.

Dispositifs médicaux pour injection intraveineuse

Pour injection manuelle

· 1 raccord PVC incolore et transparent (50 cm)

· 1 seringue incolore PP/IR vide (20 mL)

· 1 cathéter de sécurité intraveineux PFEP/PUR avec une aiguille enacier inoxydable (22G)

Les dispositifs médicaux sont fournis dans leur propre emballage individuel,sé­parément de la seringue préremplie, le tout étant intégré dans la mêmeboîte. Pour plus d’informations, veuillez-vous reporter aux instructionsd’u­tilisation présentes dans la boîte.

Présentations

Boîte contenant 1 seringue préremplie de 7,5 mL, 10 mL ou 15 mLconditionnée avec des dispositifs d’administration pour injectionmanuelle.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit de contraste restant après un examen doit être éliminé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

L’étiquette détachable de traçabilité placée sur les seringuesprérem­plies doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre unsuivi précis du produit de contraste à base de gadolinium utilisé. La doseadministrée doit également être enregistrée. En cas d’utilisation dedossier médical électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la doseadministrée doivent être enregistrés dans le dossier du patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 644 2 6 : 7,5 mL de solution en seringue préremplie(polymère cyclo-oléfine) avec dispositif d’administration pour injectionmanuelle, boîte de 1

· 34009 301 644 3 3 : 15 mL de solution en seringue préremplie(polymère cyclo-oléfine) avec dispositif d’administration pour injectionmanuelle, boîte de 1

· 34009 301 817 3 7 : 7.5 mL de solution en seringue préremplie (verre)avec dispositif d’administration pour injection manuelle, boîte de 1

· 34009 301 817 4 4 : 10 mL de solution en seringue préremplie (verre)avec dispositif d’administration pour injection manuelle, boîte de 1

· 34009 301 817 5 1 : 15 mL de solution en seringue préremplie (verre)avec dispositif d’administration pour injection manuelle, boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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