GALANTAMINE KRKA LP 16 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE KRKA LP 16 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...16 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine.

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule rose de taille 1 (longueur de la gélule : 19,0 – 19,8 mm)portant l’inscription G16 et contenant deux comprimés à libérationprolongée blancs, ovales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE KRKA LP est indiqué dans le traitement symptomatique de lamaladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/sujet âgé

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d'entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent êtreréévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 moissuivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de lagalantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévaluésà intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Letraitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéficethéra­peutique est favorable et que le patient tolère le traitement par lagalantamine. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu'il n'y a plus depreuve de l'effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas letraitement.

· La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patientsdoivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse cliniqueà la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d'intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple,en vue d'une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou solution buvable à untraitement par GALANTAMINE KRKA LP gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre ladernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE KRKA LP, gélule à libération prolongée, 1 prise parjour le lendemain matin.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2). Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pughde 7–9), sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il est recommandéd'in­staurer le traitement à la posologie d'une gélule à libérationprolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin,pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois parjour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder16 mg par jour. En cas d'insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh> 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère.

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de la galantamine dans lapopulation pédiatrique.

GALANTAMINE KRKA LP, gélule à libération prolongée doit êtreadministrée une fois par jour, le matin, de préférence avec de la nourriture.Les gélules doivent être avalées en entier avec une boisson. Les gélules nedoivent pas être mâchées ni écrasées.

Pour les patients qui ont des difficultés à avaler : les gélules peuventêtre ouvertes et le comprimé avalé avec une boisson. Le contenu des gélulesne doit être ni mâché ni croqué.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine dansl'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 9 ml/min, la galantamine estcontre-indiquée chez ces patients. La galantamine est contre-indiquée chez lespatients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisancerénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE KRKA LP est indiqué dans le traitement des patients atteints desformes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Lebénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez les patientsprésentant d'autres types de démences ou d'autres types de troubles cognitifs.Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chez des patientsprésentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire neremplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), la galantamine n'a pasdémontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans ladiminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a étésignificati­vement plus élevé que celui du groupe placebo, 14/1026 patients(1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par leplacebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitiédes décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovascula­iresdiverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite).La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patientsprésentant une maladie d'Alzheimer n'est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupeplacebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine.Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024(3,2 %) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervallede confiance à 95 % de 0,58 [0,37 – 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par GALANTAMINE KRKA LP (voir rubrique 4.8). Il est recommandéd’in­former les patients sur les signes des réactions cutanées sévères, etque l’utilisation de GALANTAMINE KRKA LP soit arrêtée dès l’apparitiondes premiers signes de rash cutané.

Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir uneffet vagotonique sur la fréquence cardiaque (incluant bradycardie et toustypes de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbétabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques noncorrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l'incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d'ulcère peptique, en cas par exempled'anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS). L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandéechez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemmentsubi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Des convulsions ont été rapportées avec la galantamine (voir rubrique4.8), les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladied'Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l'activité cholinergiquepeut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del'administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d'asthme sévère ou de maladiebroncho­pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques (tels queambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anti-cholinergiques. Lorsque l'arrêt brusque d'unmédicament anti-cholinergique tel que l'atropine s'avère nécessaire, ilexiste un risque potentiel d'exacerbation des effets de la galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (par exemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteursdes canaux calciques et l'amiodarone). La prudence est nécessaire avec lesmédicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doitêtre envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d'interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d'interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de lagalantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiserles effets indésirables de type cholinergique.

Effets d'autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d'interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors deco-administration avec le kétoconazole et l'érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4). De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidencedes effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d'entretien de galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine gélule à libérationprolongée 16 mg une fois par jour à l'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d'autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet surla cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynami­quespuissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques). La galantamine à la dose thérapeutique de 24 mg/jour,n'a pas eu d'effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps deprothrombine sous warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'exposition à la galantaminependant la grossesse. Les études réalisées chez l'animal montrent un légerretard au développement des fœtus et des nouveau-nés (voir rubrique 5.3). Laprudence s'impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L'excrétion de la galantamine dans le lait maternel n'est pas documentée,il n'existe pas d'études cliniques chez la femme allaitante. En conséquence,les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité chez l’homme n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine peut induire des sensations de vertiges et une somnolence quipeuvent altérer l'aptitude des conducteurs automobiles ou des utilisateurs demachine, en particulier pendant les premières semaines suivant l'instaurationdu traitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essaiscliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N=6,502), de cinq essaiscliniques ouverts (N=1,454), et des notifications spontanées. Les effetsindésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21 %) etles vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant la périoded'adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d'une semaineet la majorité des patients n'ont présenté qu'un épisode. La prescriptiond'an­tiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dansces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine, gélule à libération prolongéeobservé au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugle etcontrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celuiobservé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

· Très fréquent (>1/10)

· Fréquent (>1/100, <1/10)

· Peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

· Rare (>1/10 000, <1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

* Les effets liés à la classe rapportés avec les inhibiteurs de lacholinestérase incluent les convulsions / les crises d'épilepsie (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autrescholi­nomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveuxcentral, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. Enplus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou latotalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître : nauséessévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement,perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus etconvulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétion­strachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennessupé­rieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, un cas de bradycardie, prolongation du QT,tachycardie ventriculaire et torsades de pointes accompagnés d'une perte brèvede connaissance, a été rapporté après ingestion accidentelle en une journéede 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg). Deux autres cas d'ingestionac­cidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ;nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg(vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avecune guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour etayant des antécédents d'hallucinations au cours des deux dernières années, areçu par erreur 24 mg/jour deux fois par jour pendant 34 jours et adéveloppé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autrepatient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a parerreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement,bra­dycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitementhos­pitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être misesen place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l'atropinepeuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une doseinitiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée,des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponseclinique.

Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments anti-démentiels, code ATC :N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l'acétylcholi­nestérase.

De plus, la galantamine potentialise l'action intrinsèque del'acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement àun site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation del'activité du système cholinergique associée à une amélioration desfonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant unemaladie d'Alzheimer.

La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés àlibération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques,contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacitécli­nique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont étéévaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont lesposologies d'entretien recommandées. L'efficacité clinique de la galantamine aété démontrée à l'aide d'outils d'évaluation portant sur les 3 principauxgroupes de symptômes de la maladie et d'une échelle globale : échelleADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD etADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activitésinstru­mentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI,échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus(évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretienclinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur : une amélioration d'au moins4 points sur l'échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score duCIBIC-plus inchangé + amélioré (1–4) et score de DAD/ADL inchangé +amélioré. Voir le tableau ci-dessous

L'efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologiesflexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine comprimésà libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôlepositif. L'efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-Cog/11 etCIBIC-Plus comme co-critères primaires d'efficacité et les scores ADCS/DAL etNPI comme critères secondaires.

La galantamine gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré uneamélioration statistiquement significative sur le score ADAS-Cog/11 comparé auplacebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur lescore CIBIC-Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquemen­tsignificative­ment supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur uneamélioration d'au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl'échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) etl'absence de détérioration du score CIBIC-plus (1–4). Voir rubrique Tableauci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébro-vasculairescon­comitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer etd'une pathologie cérébro-vasculaire concomitante (voir rubrique 4.4). Uneanalyse post-hoc de sous-groupe, montre qu'aucun effet statistiquemen­tsignificatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints dedémence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa =8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L'hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour cequi concerne l'ASC24 h et la Cmin. La valeur de la Cmax est atteinte après4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.

La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l'ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d'environ 12 % et le Tmaxallongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, 18 %.

Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine,O-desméthylgalan­tamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détectésous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapidesaprès administration à dose unique. Après administration répétée, lanorgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représentepas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitroindiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principauxsous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d'environ 200 ml/min avec unevariabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'unedose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90–97 % de la radioactivité sontretrouvés dans l'urine, et 2,2 – 6,3 % dans les fèces. Après perfusionintra­veineuse ou administration orale, 18–22 % de la dose sont excrétés sousforme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20–25 % de la clairance plasmatiquetotale.

Linéarité de la dose

La pharmacocinétique de la galantamine en gélule à libération prolongéeest linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une foispar jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes, principalement du fait de l'âge avancé et de la réduction de lafonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus basse que chez l'homme. Chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, maisaucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Parconséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influenceclini­quement significative dans l'ensemble de la population.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec ladiminution de la clairance à la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances à la créatinine ≥9 ml/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des effetsindésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L'AUC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voirrubrique 4.2.) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée(score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plusà 6 mois) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur delarges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevé (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour l'espèce humaine en dehors de ceux attendus du fait des propriétésphar­macodynamiques de la galantamine. Ceci est basé sur les étudespharmaco­logiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, degénotoxicité et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurilsulfate de sodium, copolymère de méthacrylate d’ammonium (type B),hypromellose, carbomères, hydropropylce­llulose, stéarate demagnésium, talc.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d’impression : shellac, propylène glycol, solution d’ammoniumcon­centrée, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium) :

2 ans.

Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) :

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 100 gélules à libération prolongéesous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium ouPVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 418 709 9 6 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 710 7 8 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 711 3 9 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 713 6 8 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 714 2 9 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 418 715 9 7 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 418 716 5 8 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 418 717 1 9 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 580 208 1 0 : 56 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 209 8 8 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 210 6 0 : 84 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 211 2 1 : 90 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 212 9 9 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 213 5 0 : 56 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 580 214 1 1 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 580 215 8 9 : 84 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 580 216 4 0 : 90 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 580 217 0 1 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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