GALANTAMINE MYLAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE MYLAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...24 mg

Pour chaque gélule à libération prolongée, sous forme de bromhydrate degalantamine.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient du rouge Allura(E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de taille n° 1, composée d’un corps blanc et d’une coiffe roseportant en noir l’inscription « MYLAN » au-dessus de « GT 24 » sur lecorps et la coiffe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement symptomatique de lamaladie d’Alzheimer dans ses formes légère à modérément sévère.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/Personnes âgées

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent êtreréévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 moissuivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de lagalantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévaluésà intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Letraitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéficethéra­peutique est favorable et que le patient tolère le traitement par lagalantamine. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu’il n’y aplus de preuve de l’effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas letraitement.

· La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour et les patientsdoivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse cliniqueà la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d’intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

Il n’y a pas d’effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (parexemple, en vue d’une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou solution buvable à untraitement par galantamine MYLAN LP, gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients.

Les patients passant au schéma à prise quotidienne unique doivent prendrela dernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée, 1 prise parjour, le lendemain matin.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7–9), sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule àlibération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence lematin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une foispar jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pasexcéder 16 mg par jour.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9),l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère.

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de la galantamine dans lapopulation pédiatrique.

GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée doit êtreadministrée par voie orale, une fois par jour, le matin, de préférence avecde la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec uneboisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine <9 ml/min, la galantamine est contre-indiquée dans ces populations. Lagalantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois uneinsuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement des patients atteintsdes formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Lebénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patientsprésentant d’autres types de démences ou d’autres types d’altérationsmné­siques. Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réaliséeschez des patients présentant des troubles cognitifs dits légers (altérationsmné­siques plus légères ne répondant pas aux critères d’une maladied’Alzhe­imer), la galantamine n’a pas démontré de bénéfice dans leralentissement du déclin cognitif ni dans la diminution du taux de conversionvers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevéque celui du groupe placebo, 14/1026 patients (1,4%) traités par la galantamineet 3/1022 (0,3%) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus àdes causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semblerésulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de cesobservations pour le traitement des patients présentant une maladied’Alzheimer n’est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupeplacebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine.Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024(3,2 %) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervallede confiance à 95 % de 0,58 [0,37 – 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un aidant peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que lespatients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanéesgraves, et que l'utilisation de la galantamine soit arrêtée dès l'apparitiondes premiers signes de rash cutané.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Situations nécessitant une prudence

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoirun effet vagotonique sur la fréquence cardiaque incluant bradycardie et toustypes de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbétabloquants ou chez les patients présentant des troubles électrolytiquesnon corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche du deuxième degré ou plus, angor instable ouinsuffisance cardiaque congestive, en particulier des classes NYHA III-IV.

Dans une analyse commune d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l’incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d’ulcère peptique, notamment ceux ayant desantécédents de maladie ulcéreuse ou une prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités simultanément avec desanti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantaminen'est pas recommandée chez les patients ayant une obstructiongastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicalegastro-intestinale.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentationde l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse commune d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del’administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladiebroncho­pulmonaire obstructive ou des infections pulmonaires en cours (parexemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

GALANTAMINE MYLAN LP contient du rouge Allura (E 129, un colorant azoïque))qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels quel’ambénonium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, larivastigmine ou la pilocarpine administrée par voie systémique). Lagalantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Encas d’arrêt brutal d’un médicament anticholinergique tel que l’atropine,il existe un risque d’exacerbation des effets de la galantamine. Comme pourtout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec lesmédicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque (parexemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteurs des canauxcalciques et l’amiodarone). La prudence est nécessaire avec les médicamentspouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit êtreenvisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption dela galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiserles effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors deco-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidencedes effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d’entretien de la galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme degalantamine, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) àl'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactionsphar­macodynamiques puissent survenir (voir également « Interactionsphar­macodynamiques »).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de Quicksouswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pasdocumentée et il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitante.En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pasallaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Galantamine Mylan LP a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les symptômes incluent dessensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant lespremières semaines suivant l’instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essaiscliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo (N = 6502), de cinqessais cliniques en ouverts (N = 1454), et des notifications spontanées postcommercia­lisation. Les effets indésirables les plus fréquents observés ontété les nausées (21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenusprinci­palement pendant la période d’adaptation posologique, ont dans laplupart des cas duré moins d’une semaine et la majorité des patients n’ontprésenté qu’un épisode. La prescription d’antiémétiques et un apportliquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine en gélules à libérationpro­longée, 1 prise par jour, observé au cours d’un essai cliniquerandomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire enfréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à< 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels contenantdes inhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase incluent les convulsions/cri­sesépileptiqu­es (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosages avecd’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le systèmenerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonctionneuro­musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certainssignes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuventapparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales,sa­livation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie,hy­potension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avechypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte desvoies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation duQT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance ontété rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un cas oùla dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg) ont été ingérésen une journée.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissementset sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et uncas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pourobservation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription étaitde 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour desolution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présentétranspi­ration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui anécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtremises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels quel’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effetscholino­mimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voieintraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administréesen fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prise en charge d’un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments anti-démence,anticho­linestérases, code ATC : N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l’acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimésà libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essaiscliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois,l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour desposologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapportbénéfi­ce/risque et sont les posologies d’entretien recommandées.L’ef­ficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aided’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômesde la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de laperformance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures desactivités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne),In­ventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles ducomportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecinindépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personneaidante).

Analyse du score composite de répondeur basée sur : une améliorationd’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeursinitiales, un score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1–4) et un score deDAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci-dessous

L’efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une augmentation de la dose sur 4 semaines etdes posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois.

Un groupe « Galantamine en comprimés à libération immédiate » (GAL-LI)a été ajouté comme groupe contrôle positif. L’efficacité a étéévaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 et CIBIC-Plus comme critèrescoprimaires d’efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critèressecon­daires.

La galantamine gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré uneamélioration statistiquement significative du score ADAS-cog/11 comparé auplacebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur lescore CIBIC-Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquemen­tsignificative­ment supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur : uneamélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl’échelle ADAS-Cog/11, un score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) etuneabsence de détérioration du score CIBIC-plus (1–4). Voir Tableauci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients atteints d’une démence vasculaireet chez des patients atteints d’ une maladie d'Alzheimer et des lésionscérébro­vasculaires concomitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effetsympto­matique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d'unemaladie d'Alzheimer et d'une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voirrubrique 4.4). Une analyse post-hoc de sous-groupe, montre qu'aucun effetstatisti­quement significatif n'a été observé dans le sous-groupe des patientsatteints uniquement de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients atteints d’unedémence vasculaire probable, aucun bénéfice cliniquedu traitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa= 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L’hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4%.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois parjour, en ce qui concerne l’ASC24h et la Cmin. La valeur de la Cmax estatteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle descomprimés.

La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d’environ 12 % et le Tmaxallongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, 18 %.

Jusqu’à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O- déméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les taux d’excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides du CYP2D6.

Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, lagalantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presquetotalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-déméthylgalantamine et O- déméthyl -norgalantamine) n’a été détectésous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapidesaprès administration à dose unique. Après administration répétée, lanorgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représentepas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitroindiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine sur les principauxsous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale typique d’environ 200 ml/minavec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours aprèsadministration d’une dose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90 – 97 % dela radioactivité sont retrouvés dans l’urine, et 2,2 – 6,3 % dans lesfèces. Après perfusion IV ou administration orale, 18 – 22 % de la dosesont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec uneclairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20 – 25 % de laclairance plasmatique totale.

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE MYLAN LP,gélule à libération prolongée est linéaire dans l’intervalle de dosescomprises entre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans lesgroupes de sujets jeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30 – 40 % plus élevéeschez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontairessains jeunes, principalement du fait de l’âge avancé et de la réduction dela fonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme. Chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d’environ25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, maisaucune distribution bimodale n’est observée dans la population étudiée. Parconséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influenceclini­quement significative dans l’ensemble de la population.

Insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avecla diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation desévénements indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L’ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 %(voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatiquemodérée (score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog11 etCIBIC-plus au mois 6) n’a été observée dans les études de Phase IIIportant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 foispar jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulierpour l’espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécuritéd’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et depotentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : acétate de polyvinyle, silice colloïdale anhydre,povidone, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium, laurylsulfatede sodium.

Enveloppe de la gélule :

Corps : gélatine et dioxyde de titane (E171).

Coiffe : rouge Allura (E129), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d’impression : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde depotassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : 2 ans

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : 3 ans

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice): 2 ans

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et undessicant (gel de silice) : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : à conserver à une température nedépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine àl’abri de l’humidité.

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : à conserver dans l’emballage extérieurd’origine à l’abri de l’humidité.

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice): à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flaconsoigneusement fermé. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine àl’abri de l’humidité. A utiliser dans les 3 mois après ouverture.

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et undessicant (gel de silice) : conserver le flacon soigneusement fermé.A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

500 gélules en flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant(gel de silice).

90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécuritéenfant et un dessicant (gel de silice).

7, 28, 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire(PVC/PE/PV­DC-Aluminium).

28, 28 × 1 gélules sous plaquettes prédécoupées calendaires(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

7, 28, 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire(Aluminium-Aluminium).

28, 28 × 1 gélules sous plaquettes prédécoupées calendaires(A­luminium-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 112 6 1 : 7 gélules sous plaquette(PVC/PE/PV­DC-Aluminium).

· 34009 221 113 2 2 : 10 gélules sous plaquette(PVC/PE/PV­DC-Aluminium).

· 34009 221 114 9 0 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 221 115 5 1 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 221 116 1 2 : 7 gélules sous plaquette(Aluminium-Aluminium).

· 34009 221 117 8 0 : 10 gélules sous plaquette(Aluminium-Aluminium).

· 34009 221 118 4 1 : 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 221 119 0 2 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 582 054 1 5 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 582 055 8 3 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 582 056 4 4 : 98 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 582 057 0 5 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 582 058 7 3 : 56 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 582 059 3 4 : 84 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 582 060 1 6 : 98 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 582 061 8 4 : 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium-Aluminium).

· 34009 582 062 4 5 : 500 gélules en flacon (polypropylène) avec unbouchon contenant un dessicant.

· 34009 582 063 0 6 : 90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchonsécurité enfant contenant un dessicant.

· 34009 300 934 1 2 : 7 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire(Aluminium-Aluminium)

· 34009 300 153 4 6 : 30 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaire (Aluminium-Aluminium)

· 34009 300 934 2 9 : 7 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire(PVC/PE/PD­VD-Aluminium)

· 34009 300 153 3 9 : 30 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaire (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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