GALANTAMINE TEVA SANTE LP 24 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE TEVA SANTE LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine (sous forme debromhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............24 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, couleur orange, taille 2, contenant trois comprimés àlibération prolongée ronds et biconvexes à 8 mg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE TEVA SANTE LP est indiqué dans le traitement symptomatique de lamaladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes/Sujets âgés

Avant le début du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluéesà intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début dutraitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérancedu patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliersselon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut êtrepoursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et quele patient tolère le traitement par la galantamine. L'arrêt du traitement doitêtre envisagé lorsqu'il n'y a plus de preuve de l'effet thérapeutique ou sile patient ne tolère pas le traitement.

La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doiventêtre maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique àla posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d'intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple,en vue d'une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou galantamine solutionbuvable à un traitement par GALANTAMINE TEVA SANTE LP, gélule à libérationprolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière totale de galantaminesoit administrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre ladernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE TEVA SANTE LP, gélule à libération prolongée en1 prise par jour le lendemain matin.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune clairance de la créatinine ≥ 9 mL/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine inférieure à 9 mL/min (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Score deChild-Pugh de 7–9), sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d'instaurer le traitement à la posologie d'une gélule àlibération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence lematin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une foispar jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pasexcéder 16 mg par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh supérieur à 9), l'utilisation de la galantamine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère.

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’utilisation de la galantamine n’est pas justifiée dans la populationpédi­atrique.

Les gélules à libération prolongée de GALANTAMINE TEVA SANTE LP 24 mg,gélule à libération prolongée doivent être administrées par voie orale unefois par jour le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélulesdoivent être avalées en entier avec un liquide. Les gélules ne doivent pasêtre mâchées ou écrasées. Les patients ayant des difficultés pourdéglutir peuvent passer à la galantamine en solution buvable.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine dansl'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et chez lespatients présentant une clairance de la créatinine < 9 mL/min, lagalantamine est contre-indiquée chez ces patients. La galantamine estcontre-indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisancehé­patique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE TEVA SANTE LP est indiqué dans le traitement des patientsatteints des formes légères à modérément sévères de démence de typeAlzheimer. Le bénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez lespatients présentant d'autres types de démences ou d'autres types de troublescognitifs. Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chezdes patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de lamémoire ne remplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), lagalantamine n'a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclincognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le tauxde mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupeplacebo, 14/1 026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1 022(0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à descauses diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semblerésulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de cesobservations pour le traitement des patients présentant une maladie d'Alzheimern'est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupegalantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôlée versusplacebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladie d’Alzheimerlégère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupe placebo a étésignificati­vement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024 (3,2 %)décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle deconfiance à 95 % de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que lespatients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanéesgraves, et que l'utilisation de la galantamine soit arrêtée dès l'apparitiondes premiers signes d’éruption cutanée.

Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme les autres cholinomimétiques, la galantamine doit être administréeavec précaution dans les cas suivants :

Affections cardiaques

Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir uneffet vagotonique sur la fréquence cardiaque, incluant une bradycardie et touttype de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbétabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques noncorrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été rapportés chez despatients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades depointes en lien avec des surdosages (voir section 4.9). La galantamine doit doncêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongementsde l’intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicamentsaf­fectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladiescardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiques.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l'incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Affections gastro-intestinales

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d'ulcère peptique, en cas par exempled'anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (AINS). L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandéechez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemmentsubi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Affections du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation del'activité cholinergique peut aggraver des symptômes parkinsoniens.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del'administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lespatients présentant des antécédents d'asthme sévère ou de maladiebroncho-pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Affections du rein et des voies urinaires

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Actes médicaux et chirurgicaux

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques (telsqu’ambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anticholinergiques. En cas d'arrêt brusque d'unmédicament anticholinergique tel que l'atropine, il existe un risque potentield'exa­cerbation des effets de la galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (par exemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteursdes canaux calciques et l'amiodarone). La prudence est nécessaire avec lesmédicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doitêtre envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d'interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d'interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de lagalantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiserles effets indésirables de type cholinergique.

Des études cliniques formelles d'interaction ont montré une augmentation dela biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas deco-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de30 % et 12 % lors de co-administration avec le kétoconazole etl'érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l'instaurationdu traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants duCYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (parexemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter uneaugmentation de l'incidence des effets indésirables de type cholinergique,prin­cipalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de latolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut êtreenvisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme degélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à l'étatd'équilibre.

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet surla cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynami­quespuissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

La galantamine à la dose thérapeutique de 24 mg/jour, n'a pas eu d'effetsur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pas connue, iln’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. En conséquence,les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à laconduite ou à l'utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, enparticulier pendant les premières semaines suivant l'instauration dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues avec la galantamine aucours de huit essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo (N= 6 502), de cinq essais cliniques ouverts (N = 1 454), et issues denotifications spontanées après la commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées(21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant lapériode d’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moinsd’une semaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’unépisode. La prescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquatpeuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine, gélule à libération prolongéeadmi­nistrée une fois par jour observé au cours d'un essai clinique randomisé,en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquenceet en nature à celui observé avec les comprimés.

Fréquence estimée : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

* Les effets liés à la classe rapportés avec les inhibiteurs del'acétylcho­linestérase, médicaments contre la démence comprennent lesconvulsions / les crises d'épilepsie (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autrescholi­nomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveuxcentral, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro- musculaire.En plus de la faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou latotalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître : nauséessévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement,perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus etconvulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétion­strachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennespouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation del’intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève deconnaissance, ont été rapportées après ingestion accidentelle degalantamine. Dans l’un des cas, 8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont étéingérés en une journée.

Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements etsécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un casde 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pourobservation avec une guérison totale. Un patient dont la prescription était de24 mg/jour et ayant des antécédents d'hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg/jour deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour desolution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 mL) et a présentétranspi­ration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, cequi a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être misesen place. Dans les cas sévères, des anticholinergiques tels que l'atropinepeuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une doseinitiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée,des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponseclinique.

Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments contre la démence,Anticho­linestérasiqu­es, code ATC : N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l'acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l'activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

Essais cliniques

La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés àlibération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques,contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacitécli­nique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont étéévaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont lesposologies d'entretien recommandées.

L'efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l'aided'outils d'évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de lamaladie et d'une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de laperformance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures desactivités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne),In­ventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles ducomportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecinindépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personneaidante).

Réponse composite basée sur une amélioration d'au moins 4 points surl'échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC-plusinchangé + amélioré (1–4) et score de DAD/ADL inchangé + amélioré. Voirle tableau ci-dessous.

L'efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologiesflexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine en compriméà libération immédiate (GAL-LI) a été ajoutée comme groupe de contrôlepositif. L'efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 etCIBIC-Plus comme co-critères primaires d'efficacité et les scores ADCS/DAL etNPI comme critères secondaires. La galantamine en gélule à libérationprolongée (GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significativesur le score ADAS-cog/11 comparé au placebo, mais pas de différencesig­nificative par rapport au placebo sur le score CIBIC-plus. Les résultats surle score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurscom­parativement au placebo à la semaine 26.

Réponse composite à la semaine 26 basée sur une amélioration d'au moins4 points par rapport aux valeurs initiales sur l'échelle ADAS-Cog/11, le scoretotal ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) et l'absence de détérioration duscore CIBIC-plus (1–4). Voir le tableau ci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébrovascula­iresconcomitan­tes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer etd'une pathologie cérébrovasculaire concomitantes (voir rubrique 4.4).

Une analyse post-hoc de sous-groupe montre qu'aucun effet statistiquemen­tsignificatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints dedémence vasculaire seule.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa =8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L'hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/mL. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois parjour, pour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmin. La valeur de la Cmax estatteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle descomprimés.

La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l’ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d'environ 12 % et le Tmaxallongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible : 18 %.

Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides du CYP2D6. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine,O-desméthylgalan­tamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détectésous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapidesaprès administration à dose unique. Après administration répétée, lanorgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représentepas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitroindiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principauxsous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi- vie terminale de l'ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique depopulation menée avec le comprimé à libération immédiate fait apparaîtreune clairance orale d'environ 200 mL/min avec une variabilitéin­terindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'une dose uniquede 4 mg de 3H-galantamine, 90–97 % de la radioactivité sont retrouvés dansl'urine, et 2,2–6,3 % dans les fèces. Après perfusion intraveineuse ouadministration orale, 18–22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangéedans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ±22,0 mL/min, représentant 20–25 % de la clairance plasmatique totale.

La pharmacocinétique de la galantamine pour la formulation en gélule àlibération prolongée est linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujetsjeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes, principalement du fait de l'âge avancé et de la réduction de lafonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus faible que chez l'homme. Chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ25 % plus faible que celle observée chez les métaboliseurs rapides, maisaucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Parconséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influenceclini­quement significative dans l'ensemble de la population.

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec ladiminution de la clairance de la créatinine. Comparées à celles des patientsprésentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances à la créatinine ≥9 mL/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des effetsindésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voirrubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée(score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plusà 6 mois) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur delarges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas suggéré de risque particulierpour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule (comprimé à libération prolongée)

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), érythrosine (E127),oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparente (PVC/PE/PVDC-aluminium).

Boîte de 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 119, 120,300 gélules à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 942 3 9 : 7 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 944 6 8 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 945 2 9 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 946 9 7 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 947 5 8 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 303 2 6 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 304 9 4 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 305 5 5 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 306 1 6 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 307 8 4 : 98 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 308 4 5 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 309 0 6 : 112 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 310 9 5 : 119 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 311 5 6 : 120 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 312 1 7 : 300 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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