GARDENAL 200 mg/4 ml, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - GARDENAL 200 mg/4 ml, poudre et solvant pour solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GARDENAL 200 mg/4 ml, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phénobarbital sodique.........................................................................................................219 mg

Quantité correspondant en phénobarbital à...........................................................................200 mg

Pour un flacon de poudre.

Excipient à effet notoire : sodium (21,4 mg par flacon de poudre), voirrubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfantaprès échec des benzodiazépines et/ou de la phénytoïne.

· Traitement temporaire des épilepsies de l'adulte et de l'enfant, enrelais de la voie orale lorsque la voie orale est inutilisable :

o épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques,tonico-cloniques,

o épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisationsecondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie IM (exceptionnellement IV).

Enfants :

· de 12 mois à 30 mois : 10 à 20 mg/jour,

· de 30 mois à 15 ans : 20 à 40 mg/jour suivant l'âge.

Dissoudre le flacon dosé à 40 mg dans 2 ml d'eau pour préparationsinjectables quelle que soit la voie d'administration.

Adultes :

200 à 400 mg/jour, voire 600 mg dans les états de mal épileptiques.

Par voie I.M. : dissoudre le flacon dosé à 200 mg dans 4 ml d'eau pourpréparations injectables.

Par voie I.V. : diluer le flacon dosé à 200 mg dans 10 ml d'eau pourpréparations injectables.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyries.

· Antécédents d'hypersensibilité aux barbituriques.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Traitement par le cobicistat, la rilpivirine, le télaprévir, l’acidecholique, le délamanid, le daclatasvir, le dasabuvir,l’ombitasvir-paritaprévir, le lédipasvir, le sofosbuvir ou le voriconazole(voir rubrique 4.5).

· En association avec le millepertuis.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le phénobarbital n'est pas efficace dans les absences et les crisesmyocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le phénobarbital, lescauses de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament malapproprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, unemodification du traitement antiépileptique concomitant ou une interactionpharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pasy avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

La prise prolongée de phénobarbital (100 mg par jour pendant 3 mois) peutentraîner l'apparition d'un syndrome de dépendance. Dans le cas où le patientdevrait arrêter le traitement, il est recommandé de réduire progressivementla posologie. Comme avec tout antiépileptique, l'arrêt brutal du traitementpeut entraîner l'apparition des crises et un état de mal, surtout en casd'éthylisme surajouté.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour le phénobarbital.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pourtout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et decomportements suicidaires.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson(SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell), lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (DRESS), et la pustulose exanthématique aiguë généralisée(AGEP) ont été rapportées avec un traitement par le phénobarbital.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes desatteintes cutanées graves, et être étroitement surveillés. Le risque desurvenue de SJS ou de NET est plus important au cours des premières semaines detraitement.

Le traitement doit être interrompu dès la première apparition d'uneéruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre manifestationd'hypersensibilité cutanée.

Un diagnostic précoce et l’arrêt immédiat de tout médicament suspectconduit à de meilleurs résultats dans la prise en charge du SJS ou de la NET.Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un patient développe un SJS ou une NET sous phénobarbital, lephénobarbital ne doit plus jamais être pris par ce patient.

Femmes en âge de procréer

Le phénobarbital peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femmeenceinte (voir rubrique 4.6). L'exposition prénatale au phénobarbital peutaugmenter le risque de malformations congénitales. L'importance du risque pourle fœtus est inconnue lorsque l'utilisation du phénobarbital est de courtedurée (situations d'urgence). Une exposition prénatale à long terme auphénobarbital peut augmenter le risque de malformations congénitales majeuresd'environ 2 à 3 fois par rapport au risque de base de malformationscongénitales majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %)(voir rubrique 4.6).

Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge deprocréer, sauf en cas de nécessité clinique et, dans la mesure du possible,la femme doit être informée du risque potentiel pour le fœtus associé àl’utilisation du phénobarbital pendant la grossesse. Dans les situationsd'urgence, le risque de nuire au fœtus doit être évalué en fonction durisque de convulsions incontrôlées tant pour le fœtus que pour la femmeenceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par phénobarbital et pendant deux mois après letraitement.

Si elles ont reçu du phénobarbital en urgence, une contraception efficacedoit être utilisée pendant deux mois après ce traitement. En raison del'induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effetthérapeutique des contraceptifs hormonaux (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autresméthodes contraceptives pendant le traitement par phénobarbital, par exempledeux formes complémentaires de contraception dont une méthode barrière, uncontraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes ou undispositif intra-utérin non hormonal (voir rubrique 4.5).

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, àintervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manièreurgente lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par phénobarbital,envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Précautions d'emploi

L'administration de phénobarbital doit être interrompue en cas demanifestations d'hypersensibilité ou de troubles hépatiques.

Diminuer la posologie chez les insuffisants rénaux, les insuffisantshépatiques (surveillance biologique, car risque d'encéphalopathie hépatique),les sujets âgés et les éthyliques.

L'absorption de boissons alcoolisées est fortement déconseillée pendant letraitement (potentialisation réciproque).

Chez l'enfant soumis au traitement par le phénobarbital au long cours,adjonction d'un traitement prophylactique du rachitisme : vitamine D2 (1200 à2000 UI/jour) ou 25-OH-vitamine D3.

Ce médicament contient au maximum 21,4 mg de sodium par flacon de poudre,ce qui équivaut à 1,07% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Il convient de tenircompte de la présence de sodium pour une dose de GARDENAL supérieure à215 mg, ce qui équivaut à une dose de sodium supérieure à 23 mg (1 mmol).Ceci est à prendre en compte, particulièrement chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital ont la propriétéd'activer considérablement certaines voies métaboliques hépatiques parinduction enzymatique. Associés à des médicaments fortement métabolisés auniveau du foie, ils sont, de ce fait, en mesure d'en modifier les concentrationsplasmatiques. Il peut s'ensuivre, dans la majorité des cas, une moindreactivité des médicaments associés à l'inducteur, voire la formation demétabolites toxiques.

Les inducteurs enzymatiques à l'origine d'interactions cliniquementpertinentes sont notamment représentés par certains antiépileptiques,certains antituberculeux et antirétroviraux et le millepertuis (pour cedernier, se reporter aux interactions qui lui sont propres).

Les médicaments dont l'efficacité peut être altérée sont nombreux :immunosuppresseurs, œstroprogestatifs et progestatifs, inhibiteurs deprotéase, anticoagulants, oraux, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes,antagonistes du calcium, isoniazide, théophylline, etc…

Associations contre-indiquées

+ Acide cholique

Effet antagoniste du phénobarbital.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir parl’inducteur,

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteurenzymatique.

+ Ombitasvir-paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Télaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par l’inducteur.

+ Voriconazole

Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du phénobarbital. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Œstroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) (voir rubrique 4.6)

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehépatique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une méthode alternative contraceptive, pendant ladurée de l'association et un cycle suivant (voir rubrique 4.6).

+ Lopinavir, ritonavir, bocéprévir

Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban parl’anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution del’effet thérapeutique.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

+ Dolutégravir

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par diminution deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’éribuline parl’inducteur.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant. Préférer un autremorphinique.

+ Ifosfamide

Risque de majoration de la neurotoxicité de l’ifosfamide par augmentationde son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases (axitinib, bosutinib, crizotinib,dabrafénib, dasatinib, erlotinib, géfitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib,pazopanib, ruxolitinib, sorafénib, sunitinib, vandétanib)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme parl’inducteur.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par l’inducteur.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolismehépatique par l'inducteur.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risqued’inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolismehépatique par l'inducteur.

+ Ticagrélor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrélor paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteurenzymatique, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur. Préférer une alternativethérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution significative des concentrations plasmatiques devismodégib par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Valproate, et par extrapolation divalproate et valpromide

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital, avec signesde surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chezles enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de valproate etaugmentation des métabolites du valproate et des taux d’ammonium(hyperammoniémie), avec risque accru d’encéphalopathie, par augmentation deson métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Réduction immédiate des doses de phénobarbital, dès l'apparition dessignes de sédation ; contrôler les concentrations plasmatiques des deuxantiépileptiques ou de l’antiépileptique et du thymorégulateur. Lespatients traités en association avec le valproate et le phénobarbital doiventêtre surveillés pour détecter des signes d’hyperammoniémie. Dans lamoitié des cas rapportés, l’hyperammoniémie était asymptomatique etn‘entrainait pas nécessairement d’encéphalopathie clinique.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteurenzymatique et après son arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (amprénavir, atazanavir,darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir,tipranavir)

Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Androgènes (androstanolone, norethandrolone, testostérone)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines, bépridil, diltiazem,vérapamil)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Surveillance clinique, électrocardiogramme (ECG) et contrôle desconcentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie del'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet del’antivitamine K.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K, pendant letraitement par le phénobarbital et 8 jours après son arrêt.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Les antidépresseurs imipraminiques favorisent la survenue de crisesconvulsives généralisées. Surveillance clinique et augmentation éventuelledes doses d'antiépileptiques.

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus

Diminution des concentrations plasmatiques de l'immunodépresseur et de sonefficacité par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Les concentrations plasmatiques doivent être surveillées.

+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique : lesconséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traitéspar l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteurenzymatique. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digitoxine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ladigitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinémie.S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'associationet après l'arrêt du phénobarbital ou bien préférer la digoxine, moinsmétabolisée par le foie.

+ Dihydropyridines

Diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladihydropyridine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Disopyramide

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrationsplasmatiques de disopyramide. Si besoin, adaptation de la posologie dudisopyramide pendant le traitement par le phénobarbital et aprèsson arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Œstrogènes (voies orale, transdermique et nasale) et progestatifs (noncontraceptifs)

Diminution de l'efficacité de l'œstrogène ou du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'œstrogène ou du progestatif pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Felbamate

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du felbamateet augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital, avec risquede surdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénobarbital avec adaptation posologique si besoin.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital, paraugmentation de son métabolisme dont les folates représentent un descofacteurs.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, etadaptation, s'il y a lieu, de la posologie du phénobarbital pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Par extrapolation d’autres inducteurs bien caractérisés :

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation deson métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone estadministrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteurenzymatique.

+ Hydroquinidine, quinidine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité desquinidiniques (augmentation du métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; sibesoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation deson métabolisme par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’association et après l’arrêt de l’inducteur.

+ Méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Par ailleurs, diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avecrisque d'apparition de syndrome de sevrage par augmentation de son métabolismehépatique.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de laméthadone.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur. La dose demaraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cettesituation.

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie de l'antiasthmatique.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité duposaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Saquinavir

Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique inducteurenzymatique, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolismehépatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, del'antiépileptique associé au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

+ Théophylline (base et sels) et aminophylline

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Une augmentation de la posologie de la tiagabine peut s'avérernécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Amitriptyline/Amitriptylinoxide

Réduction possible de la concentration plasmatique d’amitriptyline/amitriptylinoxide.

+ Anticancéreux

L’association de phénobarbital et d’anticancéreux métabolisés via lesenzymes (cytochrome P-450 et UDP glycosyltransférases) peut induire unrisque de diminution de l’exposition aux anticancéreux.

+ Antiépileptiques : Lamotrigine

L’association de phénobarbital et de lamotrigine peut induire unediminution de l’efficacité et une toxicité hématologique comme uneleucopénie et une trombocytopénie.

+ Autres dépresseurs du SNC : dérivés morphiniques (analgésiques,antitussifs et traitements de substitution) ; neuroleptiques ; barbituriques ;benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), des hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine) ; antihistaminiques H1sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; autres : baclofène, thalidomide

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), benzodiazépines :

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Bortézomib, cabazitaxel, docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Carbamazépine (à prendre en compte, en particulier pour l'interprétationdes concentrations plasmatiques)

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine etde son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacitéanticomitiale. Prudence quant à l'interprétation des concentrationsplasmatiques.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Métoprolol, propranolol (à prendre en compte, pour ces bêtabloquantséliminés essentiellement par biotransformation hépatique)

Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avecréduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolismehépatique).

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam parl'anticonvulsivant.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, forsphénytoïne)

1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone etadjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques duphénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition dumétabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction duphénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souventdiminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affectedéfavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital oude la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

b) quelquefois les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées(inhibition du métabolisme par compétition).

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash)par augmentation du métabolisme de la procarbazine.

+ Propanolol

Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge deprocréer, sauf en cas de nécessité clinique et, dans la mesure du possible,la femme doit être informée du risque potentiel pour le fœtus associé àl’utilisation du phénobarbital pendant la grossesse (voir sous-rubriquesMalformations congénitales et Troubles neurodéveloppementaux).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par phénobarbital et pendant deux mois après letraitement,

Le traitement antiépileptique doit être réévalué régulièrement et plusparticulièrement lorsqu'une femme envisage une grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent contacter immédiatement leurmédecin si elles deviennent enceintes ou pensent qu'elles pourraient l'êtrependant leur traitement par phénobarbital.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Un avis médical spécialisé concernant les risques potentiels pour lefœtus causés à la fois par les convulsions et le traitement antiépileptiquedoit être donné à toutes les femmes en âge de procréer prenant untraitement antiépileptique, et en particulier aux femmes qui envisagent unegrossesse et aux femmes enceintes.

La monothérapie est préférable pour le traitement de l'épilepsie pendantla grossesse dans la mesure du possible, car une polythérapie antiépileptiquepourrait être associée à un risque plus élevé de malformationscongénitales que la monothérapie, selon les médicaments antiépileptiquesassociés.

L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car celapeut entraîner des convulsions pouvant avoir des conséquences graves pour lafemme et l'enfant à naître.

Risque lié au phénobarbital

Le phénobarbital traverse le placenta chez l’être humain. Lesconcentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Des études animales (données de la littérature) ont montré une toxicitésur la reproduction chez les rongeurs (voir rubrique 5.3).

Malformations congénitales :

L'exposition prénatale au phénobarbital peut augmenter les risques demalformations congénitales. Le phénobarbital en monothérapie est associé àun risque accru de malformations congénitales majeures, y compris les fenteslabiales et palatines et les malformations cardiovasculaires.

D'autres malformations impliquant divers systèmes de l’organisme,notamment des cas d'hypospadias, des caractéristiques faciales dysmorphiques,des effets sur le tube neural, une dysmorphie crâniofaciale (microcéphalie) etdes malformations des doigts ont également été rapportées. L'importance durisque pour le fœtus est inconnue lorsque l'utilisation du phénobarbital estde courte durée (situations d'urgence). Une exposition prénatale à long termeau phénobarbital peut augmenter le risque de malformations congénitalesmajeures d'environ 2 à 3 fois par rapport au risque de base de malformationscongénitales majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %)(voir rubrique 4.4).

Les données d'une étude de registres suggèrent une augmentation du risquede naissance de nourrissons avec un poids et une taille corporelle inférieursà ceux attendus en rapport avec l'âge gestationnel, comparé à la lamotrigineprise en monothérapie.

Troubles neurodéveloppementaux :

Des troubles neurodéveloppementaux ont été rapportés chez des enfantsexposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les résultats des étudesrelatives au risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfantsexposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires et unrisque ne peut être exclu. Des études précliniques ont également rapportédes effets indésirables neurodéveloppementaux (voir rubrique 5.3).

Le phénobarbital ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf encas de nécessité clinique et, dans la mesure du possible, la femme doit êtreinformée du risque potentiel pour le fœtus.

Les patientes prenant du phénobarbital doivent recevoir un supplémentadéquat d'acide folique avant la conception et pendant la grossesse. Il a étérapporté que certains médicaments antiépileptiques, tels que lephénobarbital, diminuent les taux sériques de folates. Cette carence peutcontribuer à l’incidence accrue de malformations congénitales chez lesenfants nés de mères épileptiques traitées. Par conséquent, pour les femmesexposées au phénobarbital qui planifient une grossesse ou qui sont enceintes,une supplémentation en acide folique peut être proposée à la posologie de5 mg/j à partir du moment où la femme planifie une grossesse et jusqu’à2 mois après la date de conception.

Une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformationsdécrites ci-dessus doit être instaurée.

Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ounon de l’acide folique.

Avant l’accouchement/ Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chezle nouveau-né de mère traitée :

· Un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement oudans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chezla mère dans le mois précédant l’accouchement et l’administration devitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez lenouveau-né semblent efficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère nepermet pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez lenouveau-né.

· Des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisationosseuse, qu’une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3èmetrimestre semble pouvoir prévenir.

· Lorsque le phénobarbital est utilisé au cours du troisième trimestre dela grossesse, des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez le nouveau-né,notamment une sédation, une hypotonie et un trouble de la succion.

· Rarement : un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succioninefficace).

Suivi post natal / Chez l’enfant :

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché dudéveloppement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une priseen charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas denécessité.

Allaitement

L’allaitement est déconseillé, car un risque de sédation pourraitentraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbepondérale dans la période immédiatement néonatale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et de vertiges attachésà l'emploi du phénobarbital.

4.8. Effets indésirables

La classification des événements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1% – <10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % – <1 %) ; Rare (≥0,01 % – < 0,1 %) ; Très rare (<0,01 %) ; Indéterminée (ne peutêtre estimée d’après les données disponibles).

Affections du système nerveux

· Fréquent : somnolence, (réveil difficile avec parfois difficultés pourarticuler), troubles cognitifs, atteinte de la mémoire.

· Peu fréquent : troubles de la coordination et de l'équilibre, vertiges,céphalées.

· Rare : perturbation de l’attention.

· Fréquence indéterminée : dyskinésie.

Affections psychiatriques

· Fréquent : anomalies du comportement, agitation, agression.

· Peu fréquent : troubles de l'humeur, troubles du sommeil/insomnie.

· Fréquence indéterminée : syndrome de dépendance.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : dermatite allergique (en particulier, éruptionsmaculo-papuleuses morbiliformes ou scarlatiniformes).

· Fréquence indéterminée :

o érythème pigmenté fixe,

o possibles réactions cutanées graves telles que des cas extrêmementrares de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson(SJS), de dermatite exfoliatrice (voir rubrique 4.4),

o réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(DRESS), et pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) (voirrubrique 4.4).

L'existence de rares cas de réactions croisées entre le phénobarbital, laphénytoïne et la carbamazépine doit rendre prudent le remplacement dephénobarbital par l'une ou l'autre des molécules.

Affections hépatobiliaires

· Fréquent : augmentation des gammaglutamyltransférases, destransaminases et/ou des phosphatases alcalines.

· Fréquence indéterminée : hépatites.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Fréquent : rétraction de l'aponévrose palmaire (maladie deDupuytren).

· Peu fréquent : arthralgies (syndrome épaule-main ou rhumatismegardénalique).

· Fréquence indéterminée :

o rétraction de l'aponévrose plantaire (maladie de Ledderhose), indurationdes corps caverneux (maladie de La Peyronie).

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie,d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traitésau long cours par GARDENAL. Le mode d’action de GARDENAL sur le métabolismeosseux n’est pas connu.

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Fréquence indéterminée : pancytopénie, anémie aplasique, anémie parcarence d'acide folique, agranulocytose, neutropénie leucopénie,thrombocytopénie.

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : nausées, vomissements.

Affections congénitales, familiales et génétiques

· Fréquence indéterminée : malformations congénitales, autres anomaliesdu développement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Les effets graves affectant les systèmes hépatique et/ou cutané ainsi queles réactions d'hypersensibilité imposent l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans l'heure suivant la prise massive, surviennent : nausées, vomissements,céphalées, obnubilation, confusion mentale voire coma accompagné d'unsyndrome neurovégétatif caractéristique (bradypnée irrégulière,encombrement trachéobronchique, hypotension artérielle).

Traitement : diurèse forcée, alcalinisation, assistance respiratoire,antibiothérapie, apport potassique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE ; code ATC : N03AA02

GARDENAL est constitué par du phénobarbital :

Le phénobarbital est un barbiturique. Il présente des propriétésanticonvulsivantes, sédatives et hypnotiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration parentérale, le pic plasmatique, chez l'enfant commechez l'adulte, est vraisemblablement atteint plus rapidement que pour une mêmedose administrée par voie orale (en 4 heures environ).

Le phénobarbital est partiellement lié aux protéines plasmatiques (50 %chez l'adulte et 60 % chez l'enfant).

La demi-vie plasmatique est de 40 à 70 h chez l'enfant et de 50 à 140 hchez l'adulte.

Elle augmente en cas d'insuffisance hépatique ou rénale et chez lesujet âgé.

Le phénobarbital diffuse dans tout l'organisme, notamment dans le cerveau enraison de sa liposolubilité ; il traverse la barrière placentaire et passedans le lait maternel.

Il est à la fois métabolisé dans le foie (en un dérivé hydroxyléinactif, qui est ensuite glucuro ou sulfoconjugué) et excrété par le reinsous forme inchangée (d'autant plus que les urines sont alcalines).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomaliesmorphologiques) chez les rongeurs exposés au phénobarbital. La fente palatineest rapportée systématiquement dans toutes les études précliniques, maisd'autres malformations sont également rapportées (par exemple, hernieombilicale, spina bifida, exencéphalie, omphalocèle associé à des côtessoudées) dans des études ou des espèces isolées.

De plus, bien que les données des études publiées ne concordent pas, lephénobarbital administré à des rats/souris pendant la gestation ou au débutde la période postnatale a été associé à des effets indésirablesneurodéveloppementaux, y compris des altérations de l'activité locomotrice,de la cognition et des modes d'apprentissage.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, hydroxyde de sodium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) + 4 ml de solvant en ampoule (verre).

Boîte de 1, 5 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 969 8 7 : Poudre en flacon (verre) + 4 ml de solvant enampoule (verre).

· 34009 304 248 2 7 : Poudre en flacon (verre) + 4 ml de solvant enampoule (verre). Boîte de 5 flacons et 5 ampoules.

· 34009 550 427 7 8 : Poudre en flacon (verre) + 4 ml de solvant enampoule (verre). Boîte de 50 flacons et 50 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE