GENOTONORM MINIQUICK 2 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GENOTONORM MiniQuick 2 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une cartouche contient 2 mg/ 0,25 ml de somatropine* après reconstitution,ce qui correspond à une concentration de 8 mg/ml.

*produite dans des cellules d’Escherichia coli par la technique de l’ADNrecombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Une cartouche à double compartiment avec une poudre blanche dans lecompartiment avant et une solution limpide dans le compartiment arrière.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.

Retard de croissance lié à un syndrome de Turner.

Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < –2,5 DS et taille parentaleajustée < –1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnelavec un poids et/ou une taille de naissance < –2 DS, n'ayant pas rattrapéleur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de ladernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.

Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d'améliorer la croissance et lacomposition corporelle. Le diagnostic de SPW doit être confirmé par le testgénétique approprié.

Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotropesévère.

Déficit acquis à l’âge adulte : Les patients qui présentent un déficitsomatotrope sévère associé à des déficits hormonaux multiples résultantd’une pathologie hypothalamique ou hypophysaire connue et ayant au moins unautre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un test dynamiqueapproprié sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit enhormone de croissance.

Déficit acquis dans l’enfance : Chez les patients qui présentent undéficit somatotrope acquis dans l'enfance d’origine congénitale,gé­nétique, acquise ou idiopathique. La capacité de sécrétion en hormone decroissance doit être réévaluée chez les patients ayant un déficit acquisdans l’enfance une fois leur croissance staturale achevée. Chez les patientsprésentant une forte probabilité de déficit somatotrope persistant,c'est-à-dire d’origine congénitale ou secondaire à une pathologiehypot­halamo-hypophysaire ou un traumatisme hypothalamo-hypophysaire, un dosaged’Insulin-like growth factor (IGF-I) < –2 DS, mesuré au moins quatresemaines après l’arrêt du traitement par hormone de croissance, doit êtreconsidéré comme une preuve suffisante d’un déficit somatotropesévère.

Tous les autres patients auront besoin d’un dosage d’IGF-I et d’untest de stimulation à l’hormone de croissance.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et le schéma d’administration doivent être adaptés àchaque patient.

L’injection doit être sous-cutanée et le point d’injection devra varierpour éviter l’apparition de lipoatrophies.

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope chez l’enfant : engénéral, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poidscorporel par jour ou de 0,7 à 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour. Desdoses plus élevées peuvent être utilisées.

Lorsque le déficit somatotrope acquis dans l’enfance persiste àl’adolescence, le traitement doit être continué jusqu’au développementso­matique complet (concernant la composition corporelle, la densité osseuse).Pour le suivi, l’atteinte d’un pic normal de densité osseuse définie parun T-score > –1 (c’est-à-dire standardisé pour un pic normal dedensité osseuse mesuré par absorptiométrie à rayons X en double énergieprenant en compte le sexe et l’ethnie) est un des objectifs thérapeutiques­durant la période de transition. Pour des recommandations sur le dosage, voirci-dessous la rubrique adulte.

Syndrome de Prader-Willi, afin d'améliorer la croissance et la compositioncor­porelle chez l'enfant : en général, la posologie recommandée est de0,035 mg/kg de poids corporel par jour soit 1,0 mg/m2 de surface corporellepar jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les enfants dontla vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphysessont presque soudées ne devront pas être traités.

Retard de croissance dans le syndrome de Turner : la posologie recommandéeest de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,4 mg/m2 desurface corporelle par jour.

Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique : laposologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour(1,4 mg/m² de surface corporelle par jour). Des doses plus élevées peuventêtre utilisées si la vitesse de croissance est trop faible. Il est possiblequ’un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois detraitement.

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel :la posologie habituellement recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporelpar jour (1 mg/m² de surface corporelle par jour) jusqu'à ce que la taillefinale soit atteinte (voir rubrique 5.1).

Le traitement devra être interrompu après la première année de traitementsi la vitesse de croissance est inférieure à +1 DS. Le traitement devra êtreinterrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et, si une confirmationest nécessaire, l'âge osseux est > 14 ans (pour les filles) et >16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :

Chez les patients qui continuent le traitement par hormone de croissanceaprès un déficit somatotrope acquis dans l’enfance, la dose recommandéepour redémarrer est de 0,2 à 0,5 mg par jour. La dose doit êtreprogressivement augmentée ou diminuée en fonction des besoins individuels dupatient, déterminés par le taux d’IGF-I.

Chez les patients qui ont un déficit somatotrope acquis à l’âge adulte,le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour.La dose peut être augmentée progressivement en fonction des besoinsindividuels du patient, déterminés par le taux d'IGF‑I.

Dans les deux cas, le traitement doit conduire à obtenir des concentrationsd’IGF-I, en fonction de l'âge, ne dépassant pas la limite de 2 DS. Lespatients dont le taux d'IGF-I est normal au début du traitement devrontrecevoir de l'hormone de croissance jusqu'à atteindre un taux d'IGF-I dans leslimites supérieures de la normale, sans excéder 2 DS. La réponse clinique,de même que les effets indésirables peuvent également guider l'adaptation dela posologie. Certains patients qui ont un déficit somatotrope ne normalisentpas leur taux d’IGF-I, malgré une bonne réponse clinique. Ils n’ont doncpas besoin d’une escalade de dose. La dose d’entretien excède rarement1,0 mg par jour. Les femmes peuvent nécessiter des doses plus élevées queles hommes ; les hommes montrant une sensibilité croissante à l’IGF-1 aufil du temps. Cela signifie qu’il y a un risque que les femmes, notammentcelles qui reçoivent un traitement oestrogénique par voie orale, soientsous-traitées alors que les hommes sont sur-traités.

Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d'hormone somatotrope devraêtre contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d'hormone decroissance diminuant avec l'âge, une réduction de la posologie estnécessaire. Chez les patients de plus de 60 ans, le traitement doit êtreinitié à une dose de 0,1 à 0,2 mg par jour. Cette posologie doit êtreaugmentée progressivement en fonction des besoins individuels du patient. Ladose minimale efficace devra être utilisée. La dose d’entretien chez cespatients excède rarement 0,5 mg par jour.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La somatropine ne doit pas être utilisée en présence d’une preuvequelconque d’activité d’une tumeur. Les tumeurs intracrâniennes doiventêtre inactives et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant decommencer un traitement par l’hormone de croissance. Le traitement doit êtreinterrompu en présence d’une preuve de croissance tumorale.

GENOTONORM MINIQUICK ne doit pas être utilisé pour améliorer la croissancedes enfants dont les épiphyses sont soudées.

Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complicationsse­condaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une interventionchi­rurgicale abdominale, un polytraumatisme, une insuffisance respiratoireaiguë ou à une situation similaire ne doivent pas être traités parGENOTONORM MINIQUICK (pour les patients recevant un traitement de substitution,se reporter à la rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le diagnostic et le traitement par GENOTONORM MINIQUICK doivent êtreréalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans lediagnostic et la prise en charge des patients dans les indicationsthé­rapeutiques.

La dose maximale quotidienne recommandée ne doit pas être dépassée (voirrubrique 4.2).

Sensibilité à l’insuline

La somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline. Chez lespatients atteints de diabète sucré, la dose d’insuline peut nécessiter unajustement après la mise en place d’un traitement par la somatropine. Lespatients atteints de diabète, d’intolérance au glucose ou tout autre facteurde risque de diabète doivent être étroitement surveillés pendant letraitement par la somatropine.

Fonction thyroïdienne

L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 enT3 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration sérique en T4 etune augmentation de la concentration sérique en T3. Bien que les tauxpériphériques d’hormones thyroïdiennes restent dans les fourchettes deréférence chez la majorité des sujets sains, une hypothyroïdie peut enthéorie se développer chez les sujets ayant une hypothyroïdie infraclinique.En conséquence, une surveillance de la fonction thyroïdienne doit donc êtreeffectuée chez tous les patients. Chez les patients souffrant d’unhypopitui­tarisme et recevant un traitement substitutif, l'effet potentiel dutraitement par l'hormone de croissance sur la fonction thyroïdienne doit êtreétroitement surveillé.

Hypoadrénalisme

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibitionde la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez lespatients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale(secon­daire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et untraitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire.

De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisancesu­rrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter uneaugmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début dutraitement par la somatropine (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec un traitement œstrogénique oral

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogéniquepar voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropinepour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pourl'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitementœstro­génique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduitepour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables(voir rubrique 4.5).

En cas de déficit somatotrope secondaire à un traitement antitumoral, ilest recommandé de surveiller les signes éventuels de récidive du processustumoral. Parmi les patients ayant survécu à une tumeur pendant l’enfance, ila été rapporté un risque accru de tumeur secondaire chez les patientstraités par la somatropine suite à leur première tumeur. Les tumeurssecondaires les plus fréquentes étaient les tumeurs intracrâniennes, et enparticulier les méningiomes, chez les patients traités pour leur tumeurinitiale par des radiations à la tête.

Chez les patients présentant des troubles endocriniens y compris ceuxrelatifs à un déficit en hormone de croissance, la survenue d'uneépiphysiolyse de la hanche peut être plus fréquente que dans la populationgénérale. Tout enfant présentant une claudication au cours du traitement parla somatropine devra être examiné.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, denausées et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'œilafin de dépister un éventuel œdème papillaire. Si celui-ci est confirmé, undiagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne devra être considéré ets'il y a lieu, le traitement par la somatropine devra être interrompu. L'étatactuel des connaissances ne permet pas de recommander la poursuite du traitementpar l’hormone de croissance chez des patients ayant une hypertensionin­tracrânienne résolue. Si le traitement par l'hormone de croissance estré-instauré, une surveillance attentive de la survenue de symptômesd'hy­pertension intracrânienne est nécessaire.

Leucémie

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patientsprésentant un déficit en hormone de croissance, certains d’entre eux ayantété traités par la somatropine. Toutefois, il n'a pas été démontré quel’incidence de la leucémie est augmentée chez les patients sans facteurs derisque receveurs d'hormone de croissance.

Anticorps

Comme pour tous les produits contenant de la somatropine, un faiblepourcentage de patients peut développer des anticorps contre GENOTONORM.GE­NOTONORM entraîne la formation d'anticorps chez environ 1 % des patients. Lacapacité de liaison de ces anticorps est faible et il n'y a pas d'effet sur letaux de croissance. La recherche d’anticorps à la somatropine doit êtreréalisée chez tout patient non répondeur.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 80 ans, l’expérience est limitée.Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l’action de GENOTONORM, etpeuvent donc être plus sujets à l’apparition d’effets indésirables.

Etat critique aigu

Les effets de GENOTONORM sur l'évolution d'un état critique ont étéétudiés dans deux études contrôlées versus placebo chez 522 patientsadultes présentant des complications secondaires à une interventionchi­rurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, unpolytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité étaitplus élevée chez les patients traités par 5,3 ou 8 mg de GENOTONORM parjour comparativement aux patients recevant le placebo, soit 42 % contre 19 %.Compte tenu de ces résultats, ces patients ne devront pas être traités parGENOTONORM. Etant donné l’absence d’information disponible sur lasécurité d’un traitement substitutif par l’hormone de croissance chez lespatients présentant un état critique aigu, les bénéfices de la poursuite dutraitement dans cette situation doivent être mis en balance avec les risquespotentiels.

Chez tous les patients qui développent un état critique aigu autre ousimilaire, le bénéfice possible d’un traitement par GENOTONORM doit êtremis en balance avec le risque potentiel.

Pancréatite

Bien que rare, il faut prendre en considération l’éventualité d’unepancréatite chez les patients, et particulièrement les enfants, traités parla somatropine qui présentent une douleur abdominale.

Syndrome de Prader-Willi

Chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi, le traitementdevra toujours être associé à un régime hypocalorique.

Des cas de décès associés à l’utilisation de l’hormone de croissanceont été rapportés chez des enfants atteints d’un syndrome de Prader-Williet qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésitésévère (c’est-à-dire les enfants dont le rapport poids/taille excède200 %), antécédents d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil,ou infection respiratoire non spécifiée. Les patients avec un ou plusieurs deces facteurs pourraient présenter un risque accru.

Avant de débuter le traitement par la somatropine chez les patients atteintsd’un syndrome de Prader-Willi, une recherche des signes d’obstruction desvoies aériennes supérieures, d'apnée du sommeil ou d’infection respiratoiredevra être effectuée.

Si lors de la recherche d'obstruction des voies aériennes supérieures, desanomalies sont observées, alors les enfants devront être orientés vers unspécialiste en Oto-Rhino-Laryngologie (ORL) pour le traitement etl’éradication des troubles respiratoires avant d’initier le traitement parl’hormone de croissance.

La recherche d'apnée du sommeil devra être effectuée avantl’instauration du traitement par l’hormone de croissance par des méthodesreconnues telles que la polysomnographie ou l’oxymétrie durant la nuit, etsurveillée si celle-ci est suspectée.

Si lors du traitement par l’hormone de croissance, les patients présententdes signes d’obstruction des voies aériennes supérieures (incluant lasurvenue ou l’aggravation d’un ronflement), le traitement devra êtreinterrompu, et un nouvel examen ORL devra être réalisé.

Tous les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi devront êtresuivis si une apnée du sommeil est suspectée.

Les patients devront être suivis pour les signes d’infectionsres­piratoires, qui devront être diagnostiqués aussi précocement que possibleet traités efficacement.

Tous les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi devront égalementfaire l’objet d’un contrôle pondéral efficace avant et pendant letraitement par l’hormone de croissance.

Une scoliose est fréquemment observée chez les patients présentant unsyndrome de Prader-Willi. Chez tous les enfants, la scoliose est susceptibled'é­voluer lors d'une croissance rapide. Les signes de scoliose devront êtrerecherchés au cours du traitement.

L'expérience d'un traitement au long cours par l’hormone de croissancechez l’adulte et les patients présentant un syndrome de Prader-Willi estlimitée.

Enfants nés petits pour l’âge gestationnel

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres causes outraitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avantde commencer le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé demesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitementpuis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète(antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère,acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale doitêtre réalisé. Si un diabète clinique apparaît, l'hormone de croissance nedevra pas être administrée.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé demesurer le taux d'IGF-I avant d'initier le traitement, et par la suite 2 foispar an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-I sont supérieurs à +2 DS comparés aux valeurs standard pour l'âge et le stade pubertaire, leratio IGF-I/IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l'ajustement dela dose.

L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement juste avant lapuberté chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Parconséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement juste avant lapuberté.

L'expérience chez les patients atteints du syndrome de Silver-Russell estlimitée.

Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âgegestationnel traités par l'hormone de croissance pourrait disparaître si letraitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Insuffisance rénale chronique

Dans le cas d'une insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devraêtre diminuée de 50 % par rapport à la normale. Afin de confirmer le retardde croissance, la croissance aura dû être suivie au préalable pendant 1 anavant de mettre en route le traitement. Au cours de cette période, untraitement de l’insuffisance rénale chronique (incluant le contrôle del’acidose, de l’hyperparathy­roïdie et de l’état nutritionnel) devraavoir été instauré et devra être maintenu pendant la durée du traitement.Le traitement devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

Il n’existe pas à ce jour, de données disponibles sur la tailledéfinitive des patients atteints d’insuffisance rénale chronique traitéspar GENOTONORM.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Lespatients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicamentest essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe les effetsstimulants de la croissance des produits contenant de la somatropine. Letraitement substitutif par glucocorticoïdes des patients présentant undéficit en hormone adrénocorticotrope (ACTH) doit être ajusté avecprécaution afin d’éviter tout effet inhibiteur sur la croissance. Parconséquent, chez les patients traités par les glucocorticoïdes, unesurveillance de la croissance doit être effectuée afin d’évaluer l'impactpotentiel du traitement par les glucocorticoïdes sur la croissance.

L'hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol etpeut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encorediagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses des glucocorticoïdes(vo­ir rubrique 4.4).

Selon les résultats d’une étude d’interaction réalisée chez desadultes atteints d’un déficit en hormone de croissance, l’administration desomatropine peut augmenter la clairance des composés métabolisés par lesisoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des composésmétabolisés par le cytochrome P450 3A4 (exemples : hormones sexuellesstéroïdes, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peut êtreaugmentée entraînant une diminution des taux plasmatiques de ces composés. Laconséquence clinique de cet effet est inconnue.

Se reporter à la rubrique 4.4 concernant le diabète et les troublesthyroïdi­ens.

Chez les femmes sous traitement œstrogénique substitutif par voie orale,une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pouratteindre l’objectif du traitement (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effetssur la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3). Aucune étude clinique sur lesgrossesses exposées n'est disponible. Ainsi, les produits contenant de lasomatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes enâge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des produits contenant dela somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropinepasse dans le lait maternel, cependant l'absorption gastro-intestinale de laprotéine chez l'enfant est très improbable. Une attention particulière doitdonc être apportée lorsque les produits contenant de la somatropine sontadministrés aux femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GENOTONORM MINIQUICK n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une diminution du volume extracellulaire est observée chez les patientsatteints d’un déficit en hormone de croissance. Lorsqu’un traitement par lasomatropine est initié, cette diminution est rapidement corrigée.

Les effets indésirables liés à la rétention hydrique, tels qu’œdèmepérip­hérique, œdème facial, rigidité musculo-squelettique, arthralgies,my­algies, paresthésies sont fréquents chez les patients adultes. En général,ces effets indésirables sont peu sévères à modérés, ils surviennent dansles premiers mois du traitement et diminuent spontanément ou après unediminution de dose.

La fréquence de ces effets indésirables est liée à la dose administréeet à l’âge des patients ; elle peut être inversement liée à l’âge despatients lors de l’apparition du déficit en hormone de croissance. Chez lesenfants de tels effets indésirables ne sont pas fréquents.

Chez environ 1 % des patients, GENOTONORM MINIQUICK a entraîné laformation d’anticorps. La capacité de liaison de ces anticorps est faible etaucune modification clinique n’a été associée à leur présence, voirrubrique 4.4.

Les tableaux 1 à 6 montrent les effets indésirables par Classe deSystème d’Organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles) pour chacune des affections indiquées.

Essais Cliniques menés chez des Enfants souffrant de DéficitSomatotrope

Essais Cliniques chez des Enfants atteints du Syndrome de Turner

Essais Cliniques chez des Enfants souffrant d’une Insuffisance RénaleChronique

Essais Cliniques menés chez des Enfants Nés Petits pour l’AgeGestationnel

Essais Cliniques menés chez des Enfants atteints du Syndrome dePrader-Willi

Essais Cliniques chez des Adultes souffrant de Déficit Somatotrope

Diminution des taux de cortisol sérique

Une diminution des taux de cortisol sérique a été rapportée avec lasomatropine ; cette diminution peut être liée à la modification desprotéines de transport ou à une augmentation de la clairance hépatique. Ilest possible que la signification clinique de ces observations soit limitée.Toutefois, la corticothérapie de substitution devra être optimisée avantd’instaurer le traitement par GENOTONORM.

Syndrome de Prader-Willi

Lors de la surveillance après commercialisation, de rares cas de mort subiteont été rapportés chez les patients présentant un syndrome de Prader-Williet traités par la somatropine, bien que la relation de causalité n’ait pasété démontrée.

Leucémie

Des cas de leucémie (rares ou très rares) ont été rapportés chez lesenfants atteints d’un déficit en hormone de croissance, dont certainsétaient traités par somatropine et inclus dans l’expériencepost-commercialisation. Cependant, il n'y a pas de preuve d’une augmentationdu risque de leucémie sans facteurs prédisposants, tels que les radiations dela tête et du cerveau.

Épiphysiolyse fémorale supérieure et maladie de Legg-Calve-Perthes

Des cas d’épiphysiolyse fémorale supérieure et de maladie deLegg-Calve-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par hormone decroissance recombinantes. L’épiphysiolyse fémorale supérieure est plusfréquente en cas de troubles endocriniens, et la maladie de Legg-Calve-Perthesest plus fréquente en cas d’insuffisance staturale. Mais on ne sait pas sices deux pathologies sont ou non plus fréquentes pendant le traitement parsomatropine. Leur diagnostic doit être envisagé chez un enfant présentant unegêne ou une douleur au niveau de la hanche ou du genou.

Autres effets indésirables médicamenteux

D’autres effets indésirables médicamenteux peuvent être considéréscomme des effets de classe de la somatropine, tels qu’une éventuellehyper­glycémie due à une baisse de la sensibilité à l’insuline, unediminution du taux de thyroxine libre et une hypertension intracrânienne­bénigne.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

Le surdosage aigu peut conduire initialement à une hypoglycémie, puissecondairement à une hyperglycémie.

Un surdosage peut, à long terme, conduire à des signes et symptômessimilaires aux effets connus de l'excès d'hormone de croissance chezl'homme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones de l’anté-hypophyse etanalogues, code ATC : H01AC01.

La somatropine est une hormone métabolique puissante jouant un rôleimportant dans le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. Lasomatropine stimule la croissance linéaire et augmente la vitesse de croissancechez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance. Chez lesadultes, comme chez les enfants, la somatropine maintient la compositioncor­porelle normale en augmentant la rétention azotée, en stimulant lacroissance du muscle squelettique, et en mobilisant les graisses corporelles. Letissu adipeux viscéral est très sensible à la somatropine. La somatropineaugmente la lipolyse et diminue l’entrée des triglycérides dans lesréserves lipidiques de l’organisme. La somatropine augmente lesconcentrations sériques d’IGF-I, et IGFBP3 (Insulin-like Growth FactorBinding Protein 3).

Par ailleurs, les actions suivantes ont été mises en évidence :

· Métabolisme lipidique : La somatropine est un inducteur des récepteurshépa­tiques du LDL cholestérol, et modifie le profil des lipides et deslipoprotéines sériques. En général l’administration de somatropine chezles patients ayant un déficit en hormone de croissance entraîne une diminutiondes LDL et des apolipoprotéines B sériques. Une diminution du cholestéroltotal sérique peut aussi être observée.

· Métabolisme glucidique : La somatropine augmente le taux d’insulinemais la glycémie à jeun est généralement inchangée. Les enfants ayant unhypopituitarisme ont parfois des épisodes d’hypoglycémie lorsqu'ils sont àjeun qui peuvent être corrigés par l’administration de somatropine.

· Métabolisme hydroélectrolytique : Le déficit en hormone de croissances’ac­compagne d’une diminution des volumes plasmatique et extracellulaire,qui augmentent rapidement avec un traitement par la somatropine. La somatropineentraîne une rétention sodée, potassique et du phosphore.

· Métabolisme osseux : La somatropine stimule le renouvellement osseux. Lecontenu minéral osseux et la densité osseuse au niveau des sites de chargecorporelle augmentent après une administration à long terme de somatropine àdes patients ayant un déficit en hormone de croissance et ayant uneostéopénie.

· Capacité physique : La force musculaire et la capacité à l’exercicephysique sont améliorées après un traitement à long terme avec lasomatropine. La somatropine augmente aussi le débit cardiaque, mais lemécanisme n’a pas encore été élucidé. Une diminution de la résistancepérip­hérique vasculaire peut contribuer à cet effet.

Lors d’études cliniques sur des enfants nés petits pour l'âgegestationnel, des dosages de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisésjusqu'à la taille finale. Pour 56 patients traités en continu et qui ontatteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuisle début du traitement est + 1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et + 2,19 DS(0,067 m­g/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent une croissancetardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel nontraités et sans rattrapage spontané précoce de croissance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité de GENOTONORM administré par voie sous-cutanée estenviron de 80 % à la fois chez les sujets sains et les patients ayant undéficit en hormone de croissance. Le taux plasmatique des valeurs de Cmax ettmax est de 13 à 35 ng/ml et 3 à 6 heures respectivement après une dosesous-cutanée de 0,035 mg/kg de GENOTONORM.

La demi-vie terminale moyenne de GENOTONORM après administratio­nintraveineuse chez des patients adultes ayant un déficit en hormone decroissance est d’environ 0,4 heure. Cependant, après une administrationsous-cutanée, la demi-vie est de 2 à 3 heures. La différence observée estprobablement liée à une absorption lente à partir du site d’injectionaprès administration sous-cutanée.

La biodisponibilité absolue de GENOTONORM semble similaire chez l’homme etla femme après administration sous-cutanée.

Les informations concernant la pharmacocinétique de la somatropine chez despopulations âgées et chez des enfants, dans différentes races et chez despatients atteints d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sont soitinexistantes soit incomplètes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité générale, de tolérance locale et detoxicité sur la fonction de reproduction, aucun effet pertinent cliniquementn’a pu être observé. Les résultats des études de génotoxicité in-vivo etin-vitro portant sur des mutations génétiques et l’induction d’aberrationschro­mosomiques ont été négatives.

Une augmentation de la fragilité des chromosomes a été observée dans uneétude in-vitro sur des lymphocytes prélevés chez des patients après untraitement de longue durée par la somatropine et après addition d’unmédicament radiomimétique, la bléomycine. La signification clinique de cetteobservation n’est pas connue.

Dans une autre étude, aucune augmentation d’anomalies chromosomiques n’aété retrouvée dans les lymphocytes des patients traités au long cours par lasomatropine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre (compartiment avant) : glycine (E640), phosphate monosodique anhydre(E339), phosphate disodique anhydre (E339), mannitol (E421).

Solvant (compartiment arrière) : eau pour préparations injectables,man­nitol (E421).

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique en coursd’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et8 °C.

D’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas immédiatement utilisé, les durées et lesconditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C,à moins que la reconstitution n’ait été réalisée dans des conditionsd’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Avant ouverture, le produit peut être sorti du réfrigérateur, sans y êtreremis, pour une durée maximale de 6 mois à une température ne dépassant pas25 °C. La date de sortie du réfrigérateur et la nouvelle date de péremptiondoivent être inscrites sur l’emballage extérieur. Cette nouvelle date depéremption ne doit jamais dépasser celle initialement mentionnée surl’emballage. Si le médicament n’a pas été utilisé avant cette nouvelledate, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. Conserver la seringue dans l’emballage extérieur àl’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre et 0,25 ml de solvant en cartouche à double compartiment (verre detype I) séparée par un piston en caoutchouc (bromobutyl), fourni en seringueunidose. La cartouche est scellée à ses deux extrémités par des bouchons encaoutchouc (bromobutyl) et est dans une seringue en plastique avec un piston etun dispositif de préhension.

Boîte de 4 × 2 mg, 7× 2 mg ou 28 (4 × 7 × 2 mg).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne reconstituer la poudre qu’avec le solvant fourni.

La solution est préparée en vissant à fond le piston vers l’intérieurde sorte que le solvant se mélange à la poudre dans la cartouche à doublecompartiment.

Ne pas agiter vigoureusement car ceci peut entraîner la dénaturation ducomposant actif. L’aiguille d’injection doit être mise en place avantreconsti­tution. La solution reconstituée est incolore ou légèrementopa­lescente.

La solution injectable reconstituée doit être examinée avant utilisationet seules les solutions limpides exemptes de particules doivent êtreutilisées.

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration duproduit reconstitué GENOTONORM MINIQUICK sont fournies dans la notice, auniveau de la rubrique 3, paragraphe « Injections de GENOTONORM MINIQUICK »ainsi que dans les Instructions d’utilisation de GENOTONORM MINIQUICK.

GENOTONORM MINIQUICK est destiné à un usage unique seulement. Tout produitnon utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementationen vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 851 8 6 : Poudre et solvant en cartouche à doublecompartiment (verre de type I) séparée par des bouchons en caoutchouc(bro­mobutyl) dans une seringue (plastique) avec un piston (bromobutyl) et undispositif de préhension ; Boîte de 7.

· 34009 379 084 7 4 : Poudre et solvant en cartouche à doublecompartiment (verre de type I) séparée par des bouchons en caoutchouc(bro­mobutyl) dans une seringue (plastique) avec un piston (bromobutyl) et undispositif de préhension ; Boîte de 28.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans lesservices spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladiesmétabo­liques.

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