GENTAMICINE PANPHARMA 40 mg, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GENTAMICINE PANPHARMA 40 mg, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gentamicine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............40,0 mg

Sous forme de sulfate de gentamicine

Pour 2 ml de solution

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par millilitre,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GENTAMICINE PANPHARMA est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant (voirrubriques 4.4 et 5.1) :

· en traitement curatif d’infections sévères dues à des espècesbactériennes identifiées ou suspectées, microbiologiquement sensibles à lagentamicine. Dans ces conditions, GENTAMICINE PANPHARMA peut êtreutilisé :

o dans les infections suivantes :

§ infections urinaires,

§ endocardites,

§ méningites,

§ infections ostéo-articulaires,

§ listérioses,

les patients pouvant présenter une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l’une des infections citées ci-dessus,

o notamment dans des situations à risque (chocs septiques non documentésmicro­biologiquemen­t, injections nosocomiales tardives, infections sur corpsétranger),

o notamment chez des sujets à risque (patients immunodéprimés,nou­veau-nés).

· en traitement préventif, en prophylaxie des infections post-opératoireset en prophylaxie lors d’actes radiologiques et médecine interventionne­lle,selon les recommandations de bon usage des antibiotiques.

La gentamicine est généralement utilisée en traitement curatif enassociation à d’autres antibiotiques, en particulier avec desbêta-lactamines. Elle peut cependant être prescrite en monothérapie danscertaines situations cliniques, notamment dans le traitement d’infectionsu­rinaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

ATTENTION : En l'absence de données, l'administration de Gentamicinesolution injectable par voie inhalée n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

La dose dépend de la gravité du tableau clinique, du terrain, de lafonction rénale du patient et de la bactérie identifiée.

La dose est exprimée selon le poids corporel du patient.

Il existe plusieurs présentations de gentamicine dont certaines sont plusadaptées aux fortes doses à administrer par voie intraveineuse (dosage160 mg).

VOIE INTRAVEINEUSE ET INTRAMUSCULAIRE

Les schémas d’administration sont identiques pour la voie intraveineuse etpour la voie intramusculaire.

Adulte

Chez le sujet à fonction rénale normale

Traitement curatif

Rythmes d’administration

Le schéma posologique préférentiel est la dose unique journalière (DUJ),soit la totalité de la dose journalière administrée en une seule injectionquoti­dienne (voir rubrique 4.4).

Une dose journalière répartie en 2 à 3 injections quotidiennes estpossible, notamment dans certaines situations (notamment les endocardites).

Doses

La dose varie de 3 à 8 mg/kg/jour selon les recommandations officielles,la dose maximale de 8 mg/kg/jour étant surtout recommandée en début detraitement, dans des infections graves et/ou en cas de risque d’infection dueà une souche bactérienne de sensibilité diminuée ayant une concentration­minimale inhibitrice (CMI) augmentée à la gentamicine.

Durée de traitement

La gentamicine est généralement utilisée en début de traitement d’uneassociation d’antibiotiques, et pour une durée maximale de 5 jours, avecarrêt généralement après 24 à 72 heures de traitement (correspondant àl’obtention des résultats de l’antibiogramme).

Dosages plasmatiques

Comme pour tout aminoside, le suivi d’un traitement par gentamicine peutnécessiter la surveillance des concentrations plasmatiques de l’antibiotique.Le pic plasmatique (Cmax) évalue l’efficacité (atteinte des objectifsphar­macocinétiques-pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1) et la concentration­résiduelle (Cmin) est prédictive de la toxicité. Les dosages plasmatiques nedoivent pas être systématiques et sont à réserver à certaines situationsselon les recommandations en vigueur.

Entre autre, il n’y a pas lieu d’effectuer de dosages plasmatiques pourun traitement d’une durée de 3 jours maximum chez des patients pour lesquelsaucune modification des paramètres pharmacocinétiques n’est attendue. Enrevanche, les dosages plasmatiques sont à pratiquer comme suit :

· dosage du pic plasmatique à effectuer : 30 minutes après la fin de laperfusion de l’aminoside (dont la durée doit également être de 30 minutes); après la première injection de l’aminoside chez des patientssévères.

· dosage de la concentration résiduelle à effectuer : si la durée detraitement est supérieure à 5 jours (dosage à effectuer après 48 heures detraitement) ou en cas d’insuffisance rénale ; si les taux résiduels (Cmin)sont supérieurs aux objectifs maximaux de concentrations pour la gentamicine[Pic (Cmax) = 30 à 40 mg/l ; Résiduelle (Cmin) < 0,5 mg/l] requérant unespacement des injections.

Traitement prophylactique

L’antibioprop­hylaxie en chirurgie et médecine interventionnelle doitêtre de courte durée, le plus souvent limitée à la périodepré-opératoire, à 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.L’ad­ministration de l’antibiotique doit précéder le début del’intervention d’environ 30 minutes. L’administration intra-veineuse estrequise.

Chez le sujet insuffisant rénal

Traitement curatif

Il est indispensable de privilégier le schéma en DUJ, de pratiquer desdosages plasmatiques (pic et résiduel) pour ajuster les posologies et lesintervalles entre chaque injection, de privilégier les durées courtes detraitement (en règle générale : 1 ou 2 injections), de tenir compte desautres facteurs de risque favorisant la néphrotoxicité des aminosides, desurveiller les fonctions rénale et auditive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Première injection

La posologie de la première injection est identique à celle du sujet avecune fonction rénale normale, quel que soit le degré d’insuffisance rénale(incluant toutes les situations d’épuration extra-rénale).

En cas de dialyse, les injections doivent se faire 2 à 4 heures avant laséance de dialyse pour diminuer le potentiel de toxicité.

Si plusieurs injections

Il convient de pratiquer des réinjections à la même dose que celle de lapremière injection, sauf si nécessité d’une adaptation de la dose unitaired’après le dosage du pic.

Insuffisant rénal sans épuration extra-rénale : aucune réinjectionn’est à effectuer tant que le taux résiduel est supérieur au seuil detoxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Si le dosage de la résiduelle (généralement réalisé à la 24ème heure)est supérieur au seuil de toxicité, il faut répéter le dosage 24 heuresplus tard.

En cas d’impossibilités de pratiquer des dosages, le moment deréinjection est déterminé par la valeur de la clairance de la créatinine(schéma du Hartford Hospital) selon le tableau ci-après :

Epuration extra-rénale continue : l’ajustement du traitement sera àenvisager en réalisant des dosages répétés de la résiduelle ; lagentamicine est à réinjecter uniquement lorsque le taux est inférieur auseuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sujet âgé

Les modalités de traitement doivent être adaptées à la fonctionrénale.

Sujet obèse

La dose en mg/kg doit être calculée en fonction du poids corrigé :

Poids corrigé = poids idéal1 + 0.43 x surcharge pondérale

(Surcharge pondérale = poids total – poids idéal)

1 Formule de Lorentz (poids idéal exprimé en kg) :

Femme = Taille (cm) – 100 – [Taille (cm) – 150] / 2

Homme = Taille (cm) – 100 – [Taille (cm) – 150] / 4

Conditions de l’utilisation de cette formule :

· âge supérieur à 18 ans ;

· taille entre 140 et 220 cm.

Insuffisant hépatique

La gentamicine est contre-indiquée en cas de cirrhose sévère de grades Bet C selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique 4.3). Dans les autrescas d’insuffisance hépatique, la prescription de gentamicine est possible etaucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Traitement curatif

Une attention particulière doit être portée sur la préparation (dilution)et la quantité administrée. Toute erreur, même faible, peut avoir unretentissement majeur sur les concentrations sériques obtenues.

Les doses exprimées en mg/kg chez le nourrisson et l’enfant sont lesmêmes que chez l’adulte, et la dose unique journalière reste la règle.

Pour les nouveau-nés, il convient d’adapter les posologies selon l’âgepost-conceptionnel en considérant les recommandations en vigueur.

Administration par voie intraveineuse (en perfusion de 30 minutes) ou parvoie intramusculaire.

Pour la voie intraveineuse, la quantité de gentamicine à administrer est àdiluer dans une solution pour perfusion (Glucose 5 % ou NaCl 0.9%) à raison de50 à 200 ml environ en respectant une concentration maximale de10 mg/ml.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh,

· Myasthénie,

· Administration par voie sous-cutanée pour absence d’efficacité etsurvenue de nécrose au site d’injection,

· Administration simultanée d’un autre aminoside (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En l'absence de données, l'utilisation de Gentamicine solution injectablepar voie inhalée n'est pas recommandée.

L’utilisation des aminosides doit s’inscrire dans un cadre strict deprescription (indications limitées aux infections sévères ou dues à desbactéries résistantes, schémas d’administration à respecter) ets’accompagner d’une surveillance adaptée. La prescription de la gentamicinedoit répondre à cet objectif.

Le traitement par gentamicine peut provoquer la prolifération demicro-organismes résistants. Dans ce cas, un traitement approprié doit êtremis en place.

Les données sur la dose unique journalière (DUJ) montrent que cettemodalité de prescription :

· optimise les paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie (voirrubrique 5.1),

· favorise la diffusion tissulaire,

· a une efficacité clinique au moins identique à celle obtenue après uneadministration réparti en plusieurs injections quotidiennes,

· est responsable de toxicités rénale et auditive comparables voireinférieures à celles observées avec d’autres modalitésd’ad­ministration,

· diminue le risque d’émergence de mutants résistants.

En présence d’insuffisance rénale pré-existante aiguë ou chronique,l’a­minoside n’est utilisé que s’il est absolument nécessaire. Toutes lesalternatives non néphrotoxiques possibles doivent être recherchées.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, des adaptationspo­sologiques sont requises (voir rubrique 4.2).

Altération de la fonction rénale

Les signes cliniques d’atteinte rénale sont : protéinurie, cylindrurie,hé­maturie, alogurie, augmentation des concentrations sanguines de créatinineet d’urée. Dans des cas isolés, une insuffisance rénale aiguë peutapparaître (voir rubrique 4.8).

Effets sur les nerfs cochléo-vestibulaires

Une atteinte des nerfs cochléo-vestibulaires (huitième nerf crânien) oùl’équilibre et l’audition sont touchées, est possible. L’atteinteves­tibulaire est la plus fréquente des réactions ototoxiques. La perte del’audition se manifeste tout d’abord par une diminution de l’acuité dessons élevés et est en général irréversible.

Les symptômes d’ototoxicité sont : étourdissemen­t,bourdonnemen­ts/sifflements auditifs (acouphènes), vertiges et moinscouramment, perte de l’audition (voir rubrique 4.8).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, sous hémodialysein­termittente ou en dialyse péritonéale chronique, la toxicité estessentiellement auditive, le rein n’étant plus fonctionnel.

D’après les données disponibles, les toxicités rénale et auditivedemeurent rares chez les nouveau-nés et les enfants.

Les risques de survenue de toxicités rénale et auditive augmentent pour lesdurées de traitement supérieures à 5–7 jours, même chez le sujet sain ;ils sont majorés chez l’insuffisant rénal. Néanmoins, une toxicitéprécoce peut apparaître dès les premières doses.

La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatiqueobtenue au pic (Cmax).

Concernant les toxicités auditive et vestibulaire, aucune donnée ne montrel’existence d’une corrélation avec le niveau de concentration plasmatiqueobtenue au pic, même si le traitement est amdinistré en dose uniquejournalière.

Les facteurs de risque principaux de néphrotoxicité (et d’ototoxicitépour certains) sont :

· situations cliniques les plus fréquentes favorisant une hypoperfusionrénale et s’accompagnant d’une moindre élimination des aminosides

o âge > 75 ans (altération physiologique de la fonction rénale dès60 ans),

o déshydratation, souvent liée à l’âge,

o association à certains médicaments, surtout les diurétiques de l’anse(voir rubrique 4.5),

o insuffisance ventriculaire gauche, hypovolémie, état de choc,

o hypoalbuminémie,

o cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voirrubrique 4.3),

· situations cliniques majorant le risque d’atteinte rénale

o néphropathie préexistante ou concomitante,

o association avec certains médicaments (voir rubrique 4.5).

Etant donné que la gentamicine a des propriétés de blocageneuromus­culaire, une attention particulière doit être portée chez lespatients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie deParkinson). Il est impératif d’instaurer un suivi étroit chez de telspatients (voir rubrique 4.8).

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont étérapportés à la suite de l’administration d’aminosides chez des patientsayant reçu des curares lors d’une anesthésie. Ces patients doivent aussifaire l’objet d’un suivi très étroit (voir rubrique 4.8).

Des diarrhées et des colites pseudo-membraneuses liées aux antibiotiquesont été observées lors de l’utilisation concomitante de gentamicine avecd’autres antibiotiques. Ces diagnostics doivent être considérés chez toutpatient qui développe une diarrhée pendant ou après le traitement. Lagentamicine doit être arrêtée si une diarrhée sévère et/ou sanglanteapparaît pendant le traitement et une thérapie adaptée doit être initiée.Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés(voir rubrique 4.8).

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec lapolymyxine B ou la toxine botulique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par millilitre,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propreaugmente le risque d’atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle associationest nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les antibiotiques de lafamille des glycopeptides, telles que vancomycine et teicoplanine, lesaminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, et les diurétiques del’anse.

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d’ototoxicité.

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l’association ne peut êtreévitée, surveillance stricte avec une justification bactériologiqu­eindiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d’augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides(par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).Utiliser un autre antibiotique.

+ Céfalotine

L’augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine estdiscutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Diurétiques de l’anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l’aminoside(in­suffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée parle diurétique).

Association possible sous contrôle de l’état d’hydratation, desfonctions rénale et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques del’aminoside.

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d’ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporineseule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en casd’insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul(synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antivitamines K ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les indications doivent être limitées aux tableaux cliniques sévères enl’absence d’alternative. Dans le cas d’une exposition en cours degrossesse, il est souhaitable d’évaluer la fonction auditive du nouveau-né(oto-émissions).

L’allaitement est possible en cas de traitement par la gentamicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée.

Comme ce traitement est susceptible d’entraîner des troubles del’équilibre, il convient d’avertir de ce risque potentiel les conducteursde véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés autraitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquencessont définies par :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Généralement, dans ces cas, d’autres antibiotiques sont aussiimpliqués.

2 Peut survenir en tant que réactions d’hypersensibilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La gentamicine a une marge thérapeutique étroite. En cas d’accumulation,des lésions rénales et des lésions des nerfs vestibulo-cochléaires peuventapparaître.

Arrêter le traitement. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Lagentamicine peut être éliminée du sang par dialyse.

En cas de blocage neuromusculaire, l’administration de chlorure de calciumest recommandée ainsi que le recours à la ventilation artificielle sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres aminosides, code ATC : J01GB03

La gentamicine est un antibiotique de la famille des aminosides.

La gentamicine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération etsur l’état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec lessous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausselecture » de l’ARNm.

La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ».Cette bactéricidie s’accompagne d’un effet post-antibiotique (EPA)prolongé et d’une résistance adaptative à la première dose (diminution dela vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée del’EPA).

En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), l’efficacité estliée à la relation qui existe entre la concentration maximale obtenue aprèsune injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué.

L’effet thérapeutique est maximal si le ration Cmax/CMI est ≥ 8 à 10 ;la posologie utilisée doit permettre d’obtenir des pics de concentration­plasmatique d’une valeur au moins égale à 8–10 fois la CMI du germe.

La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ousensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu desconcentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg/l/

Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain(insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte etallaitante).

L’efficacité des aminosides n’est pas influencée par la densitébactérienne (absence d’effet inoculum).

Les mécanismes de résistances acquises aux aminosides sont très variés.Les plus fréquents sont d’origine plasmidique, par l’intermédiaire degènes codant des enzymes qui modifient, de façon variable, les différentsami­nosides.

Les autres mécanismes de résistance acquise sont l’efflux, uneimperméabilité ou une mutation des protéines ribosomales. Ils affectentégalement de façon variable les différents aminosides. L’enzymeAAC(6’)-Ib-cr est le premier capable d’inactiver à la fois les aminosideset les quinolones par acétylation.

La fréquence des résistances dans la flore intestinale lors de traitementssys­témiques est négligeable car ces molécules ne sont pas éliminées parvoie digestive.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles de souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST (version 2.0, 2.012–01–01)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

L’association des aminosides aux bêta-lactamines est synergique in vitroet montre un intérêt dans les modèles animaux en termes d’efficacité et delimitation d’émergence des résistances.

Les aminosides sont utilisés dans le cadre d’une association dans le butde rechercher une synergie bactéricide (essentiellement démontrée in vitro),prévenir l’émergence de résistances et élargir le spectre d’activité dutraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Concentrations sériques

o Chez le sujet présentant une fonction rénale normale

Après administration par voie I.M. à la dose unitaire de 1 mg/kg, le picsérique, atteint au bout de 30 à 60 minutes, est de l'ordre de 4 µg/ml.Des concentrations plasmatiques actives persistent pendant environ6 heures.

Après administration par voie I.M. à la dose unitaire de 160 mg, le picsérique, atteint au bout de 30 à 60 minutes, est de l'ordre de 9 µg/ml.Des concentrations plasmatiques actives persistent pendant environ8 heures.

Après administration par voie I.V. par perfusion de 30 minutes à 4 mg/kgde poids corporel par jour, répartie en 3 doses, les concentrations degentamicine maximale et minimale mesurées chez l’adulte ont été de4,7 µg/ml et 1,0 µg/ml respectivement. Avec une même dose quotidiennead­ministrée en une seule fois, des concentrations maximale et minimale de9,5 µg/ml et 0,4 µg/ml ont été mesurées.

o Chez le sujet insuffisant rénal

Le pic sérique est légèrement plus élevé et les concentration­splasmatiques sont plus prolongées.

· Demi-vies

La demi-vie de la gentamicine est d'un peu plus de 2 heures chez l'adultenormo-rénal.

Elle est de 3,0 – 3, 30 h chez le nourrisson et de 5,25 – 5,50 h chezle nouveau-né.

En présence d'un déficit de la fonction rénale, cette demi-vie estd'autant plus allongée que le déficit est plus important.

· Diffusion tissulaire et humorale

Après administration par voie parentérale, la gentamicine est retrouvéedans la plupart des tissus et liquides biologiques.

Des taux thérapeutiques sont présents dans le sérum.

Les concentrations dans le parenchyme rénal sont très supérieures aux tauxplasmatiques.

Des concentrations de l'ordre de 40 pour cent et plus sont retrouvées dansles sécrétions bronchiques, l'os infecté, le liquide et le tissu synovial, lapeau, la plèvre, le péricarde, la cavité péritonéale et le liquided'ascite.

La gentamicine ne pénètre pas dans la prostate.

Elle traverse la barrière fœto-placentaire.

Par contre, elle ne franchit pratiquement pas la barrièrehémo-méningée

Le passage dans le lait maternel est négligeable.

La gentamicine diffuse à travers les membranes utilisées dans leshémodialyses.

· Liaison aux protéines plasmatiques

Aux taux thérapeutiques et dans des conditions physiologiques normales, laliaison de la gentamicine aux protéines plasmatiques est faible, comprise entre0 et 3 pour cent.

La gentamicine ne subit pas de transformation métabolique.

L'excrétion de l'antibiotique est essentiellement rénale par filtrationglo­mérulaire sous forme non métabolisée et, par conséquent, active. Ilexiste une petite réabsorption tubulaire. En moyenne, 60 pour cent de la doseinjectée sont éliminés dans les urines au cours des 6 premières heures et85 pour cent au bout de 24 heures.

Après une injection de 160 mg de gentamicine, les taux urinaires sont, enmoyenne, de 188 µg/ml pendant les 8 heures qui suivent l'injection, de60 µg/ml de la 8e à la 16e heure et de 34 µg/ml de la 16e à la24e heure.

L'élimination urinaire décroît parallèlement au degré de l'insuffisance­rénale.

Cependant, chez les insuffisants rénaux non anuriques, les concentration­surinaires obtenues dans les échantillons recueillis de 12 à 24 heures aprèsl'injection (8 à 10 µg/ml) restent supérieures à la C.M.I. des germessensibles.

La clairance rénale de la gentamicine décroît au prorata de l'insuffisance­rénale, mais sans modification significative du rapport clairanceréna­le/clairance de la créatinine qui reste voisin de 60 à70 pour cent.

Les concentrations biliaires sont généralement basses reflétant uneélimination biliaire faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Au cours des études de toxicité chronique réalisées chez le rat et lechien, des effets néphrotoxiques et ototoxiques ont été observés.

Potentiel génotoxique et cancérogénèse

Le potentiel mutagène de la gentamicine n’a pas été étudié selon lesexigences règlementaires.

Aucune donnée de cancérogénèse n’est nécessaire du fait de la courtedurée d’utilisation du médicament.

Toxicité sur la reproduction

Comme observé dans la famille des aminosides, il existe avec la gentamicineun risque potentiel d’atteintes rénales et auditives (oreille interne) pourle fœtus.

Des anomalies rénales ont été documentées chez les rats et les cobayesaprès administration de gentamicine chez les femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, édétate de sodium, acide sulfurique, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture ; le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 10 ou 25 ampoules (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 952 4 9 : 1 ampoule(s) en verre de 2 ml

· 34009 556 822 5 7 : 25 ampoule(s) en verre de 2 ml

· 34009 351 203 1 1 : 10 ampoule(s) en verre de 2 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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