GIBITER EASYHALER, 320 microgrammes/9 microgrammes/dose, poudre pour inhalation - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GIBITER EASYHALER 320 microgrammes/9 microgrammes/dose, poudre pourinhalation.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...320 µg

Fumarate de formotéroldihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........9 µg

par dose

Chaque dose délivrée à l'embout buccal contient : budésonide,320 mi­crogrammes et fumarate de formotérol dihydraté, 9 microgrammes.

Avec le dispositif Easyhaler, la dose délivrée (sortant à l'extrémité del'embout buccal du dispositif d'inhalation) contient une quantité de principesactifs similaire à celle contenue dans la dose mesurée à la sortie duréservoir de l'inhalateur (situé en amont de l'embout buccal).

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté, 7 600 microgrammes pardose délivrée

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en inhalateur-doseur (Easyhaler).

Poudre blanche à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ASTHME

GIBITER EASYHALER 320 microgrammes/9 microgrammes/dose est indiqué chezl'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus, pour le traitement régulierde l'asthme lorsque l'utilisation d'une association d'un corticoïde inhalé etd'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action estjustifiée :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed'action par voie inhalée à la demande.

ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longuedurée d'action par voie inhalée.

BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE (BPCO)

GIBITER EASYHALER 320 microgrammes/9 microgrammes/dose est indiqué chezl'adulte (à partir de 18 ans) en traitement symptomatique chez les patientsprésentant une BPCO avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)post-bronchodilatateur < 70 % de la valeur théorique et des antécédentsd'e­xacerbations répétées malgré un traitement régulier parbronchodila­tateur (voir aussi rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

ASTHME

GIBITER EASYHALER n'est pas indiqué en traitement initial de l'asthme.

La posologie est individuelle et le dosage utilisé de GIBITER EASYHALER seraadapté en fonction de la sévérité de la maladie.

Que ce soit à l'initiation du traitement ou pendant la phase d'adaptation dela dose d'entretien, si les dosages disponibles de l'association fixe de GIBITEREASYHALER ne permettent pas d'ajuster la posologie de chacun des principesactifs en fonction de l'état clinique du patient, les doses adaptées debêta-2-agonistes et/ou de corticoïdes devront être administrées avec desspécialités séparées contenant chacun des principes actifs.

Posologie préconisée :

Adultes (18 ans et plus) : 1 inhalation 2 fois par jour.

Certains patients peuvent nécessiter 2 inhalations 2 fois par jour.

Adolescents (12–17 ans) : 1 inhalation 2 fois par jour.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettantd'obtenir le contrôle des symptômes de l'asthme.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit de GIBITEREASYHALER reste adapté pour un traitement optimal du patient. Lorsque lecontrôle des symptômes est maintenu avec la dose recommandée la plus faible,l'admi­nistration d'un corticoïde inhalé seul pourra être envisagée commeétape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec 2 prisesquoti­diennes, un rythme d'administration en 1 prise par jour peutéventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la doseminimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitementpar bêta-2 adrénergique longue durée d'action en association avec uncorticoïde inhalé pour le contrôle des symptômes.

Une augmentation de l’utilisation du bronchodilatateur d'action rapide poursoulager les symptômes aigus d'asthme est le signe d'une déstabilisation del'asthme et nécessite une réévaluation du traitement.

Enfants (6 ans et plus) : un dosage plus faible(80 micro­grammes/4,5 mi­crogrammes/do­se) est disponible pour les enfants de6 à 11 ans.

Enfants de moins de 6 ans : comme seules des données limitées sontdisponibles, GIBITER EASYHALER n'est pas recommandé chez les enfants de moinsde 6 ans.

GIBITER EASYHALER 320 microgrammes/9 microgrammes/dose doit être utiliséexclusi­vement comme traitement d'entretien. Des dosages plus faibles(160 mi­crogrammes/4,5 mi­crogrammes/ dose et80 microgrammes/4,5 mi­crogrammes/do­se) sont disponibles pour êtreutilisés à la fois pour le traitement d'entretien régulier de l’asthme etpour le traitement des symptômes aigus d'asthme.

BPCO:

Posologie préconisée :

Adultes : 1 inhalation deux fois par jour.

Informations générales

Populations spécifiques :

Sujets âgés : pas de recommandation posologique spécifique.

Insuffisance hépatique ou rénale: aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'utilisation de GIBITER EASYHALER chez des patients insuffisantshé­patiques ou rénaux. Compte tenu de l'élimination principalement parmétabolisme hépatique du budésonide et du formotérol, une augmentation del'exposition systémique est attendue chez les patients présentant une cirrhosehépatique sévère.

Voie inhalée exclusivement

Instructions pour une utilisation correcte de l'inhalateur de GIBITEREASYHALER:

L'inhalateur est activé par l'inspiration. La poudre contenue dans lerécipient est délivrée jusque dans les voies aériennes lorsque le patientinspire au travers de l'embout buccal.

Il est important de recommander aux patients de:

· lire attentivement les instructions d'utilisation contenues dans la noticefournie avec chaque inhalateur GIBITER EASYHALER.

· bien agiter et actionner l'inhalateur avant chaque inhalation.

· inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusionoptimale de la poudre jusqu'au poumon.

· ne jamais expirer dans l'embout buccal, ce qui entraînerait uneréduction de la dose délivrée. Si cela se produit, le patient devra tapoterl'embout buccal sur une table ou dans la paume de la main pour vider la poudrepuis renouveler la procédure d'administration.

· ne jamais actionner le dispositif plus d'une fois sans inhaler la poudre.Si cela se produit, le patient devra tapoter l'embout buccal sur une table oudans la paume de la main pour vider la poudre puis renouveler la procédured'ad­ministration.

· toujours remettre en place le capuchon anti-poussière sur l'embout buccal(et fermer le couvercle de protection le cas échéant) après chaqueutilisation pour éviter tout actionnement accidentel du dispositif; ce quipourrait entraîner un surdosage ou un sous-dosage lors de l'utilisation­suivante.

· se rincer la bouche avec de l'eau après les inhalations qui correspondentà l'administration régulière du produit en traitement d'entretien afin deminimiser le risque de candidose oropharyngée. En cas de candidoseorop­haryngée, les patients devront également se rincer la bouche avec de l'eauaprès chaque inhalation supplémentaire prise à la demande pour soulager lessymptômes aigus de l'asthme.

· nettoyer régulièrement l'embout buccal avec un chiffon sec. Ne pasnettoyer l'embout buccal avec de l'eau car l'humidité peut dégrader lapoudre.

· remplacer l'inhalateur GIBITER EASYHALER lorsque le compteur affichezéro, même si de la poudre est encore visible dans l'inhalateur.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou aux excipients mentionnés à larubrique 6.1 (présence de lactose qui peut contenir des petites quantités deprotéines de lait).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l'arrêt du traitement, les doses devront être diminuéesprogres­sivement; le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitementpar GIBITER EASYHALER ou si le patient dépasse les doses maximalesrecom­mandées de GIBITER EASYHALER, la conduite thérapeutique devra êtreréévaluée (voir rubrique 4.2). Une augmentation de l’utilisation dubronchodilatateur d'action rapide pour soulager les symptômes aigus d'asthmeest le signe d'une déstabilisation de l'asthme et nécessite une réévaluationdu traitement.

Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômesd'asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncerune évolution engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager uneaugmentation de la corticothérapie (avec éventuellement une cure decorticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur inhalateur de secours.

Il conviendra de rappeler aux patients qu'ils doivent prendre la dosed'entretien régulièrement en respectant la prescription médicale, même enl'absence de symptômes.

Dès que les symptômes de l'asthme sont bien contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de GIBITER EASYHALER doit être envisagée. Il estimportant que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase deréduction du traitement. La dose minimale efficace de GIBITER EASYHALER doitêtre utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par GIBITER EASYHALER ne doit pas être initié pendant uneexacerbation, une aggravation significative ou une détérioration aiguë del'asthme.

Des événements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbationspe­uvent survenir au cours du traitement par GIBITER EASYHALER. Il convientd'informer les patients de la nécessité de consulter un médecin tout enpoursuivant leur traitement si les symptômes de l'asthme persistent ous'aggravent.

Aucune étude clinique n'est disponible avec l'association­budésonide/for­motérol chez les patients présentant une BPCO et un VEMSpré-bronchodilatateur > 50 % de la valeur prédite et un VEMSpost-bronchodilatateur < 70 % de la valeur prédite (voirrubrique 5.1).

Comme avec d'autres traitements administrés par voie inhalée, uneaugmentation des sibilants bronchiques et de la dyspnée juste aprèsl'adminis­tration du produit traduit un bronchospasme paradoxal qui doit conduireà l'arrêt immédiat du traitement par GIBITER EASYHALER. La conduitethéra­peutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire lestraitements alternatifs. Le bronchospasme paradoxal sera traité immédiatementpar un bronchodilatateur inhalé d'action rapide (voir rubrique 4.8).

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ceseffets est néanmoins beaucoup moins probable avec la corticothérapie inhaléequ'avec la corticothérapie par voie systémique. Les effets systémiquespos­sibles incluent un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, uneinhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez lesenfants et les adolescents, une diminution de la densité minérale osseuse, unecataracte et un glaucome et, plus rarement, des troubles psychologiques etcomportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil,anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant) (voirrubrique 4.8).

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, qui sont des troubles rapportés avec l'administration de corticoïdespar voie systémique ou locale.

L'effet potentiel de la corticothérapie sur la densité minérale osseuse,en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses, doit être prisen considération chez les patients présentant des facteurs de risque associésd'osté­oporose. Des études long terme conduites chez des enfants recevant desdoses quotidiennes moyennes de 400 µg ou chez des adultes recevant des dosesquotidiennes de 800 µg de budésonide par voie inhalée n'ont pas montréd'effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Il n'y a pas dedonnée disponible concernant les effets de doses plus élevées.

En cas de suspicion d’inhibition de la fonction surrénalienne en relationavec une corticothérapie préalable par voie systémique, une attentionparti­culière sera portée lors de la mise en route d’un traitement parGIBITER EASYHALER.

L’administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution durecours aux corticoïdes oraux pour le traitement des symptômes de l’asthme,mais elle ne prévient pas le risque d'insuffisance surrénale qui peutpersister longtemps lors du sevrage des patients notamment corticodépendan­tstraités préalablement par une corticothérapie orale. Dans ces situations, lafonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit êtresurveillée régulièrement.

Le traitement prolongé par corticoïdes inhalés à fortes doses, notammentà des doses supérieures aux doses recommandées, peut également entraînerune inhibition de la fonction surrénalienne cliniquement significative. Unecorticothérapie orale de supplémentation devra être envisagée dans lespériodes de stress, en cas d'infection sévère ou de chirurgieprogram­mée.

La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner uneinsuffisance surrénale aiguë. Celle-ci peut se manifester par des symptômesatypiques, tels que: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue,céphalées, nausées, vomissements, troubles de la conscience, convulsions,hy­potension et hypoglycémie.

La corticothérapie orale de supplémentation et le traitement parbudésonide inhalé ne doivent pas être interrompus brutalement.

La corticothérapie par voie inhalée exerce une activité corticoïdes moinsimportante que la corticothérapie systémique. Lors du relais de lacorticothérapie orale par GIBITER EASYHALER peuvent apparaitre des symptômesévocateurs d'allergie ou d'arthrite tels qu'une rhinite, un eczéma, desmyalgies et/ou des arthralgies. Un traitement adapté sera envisagé. Dans derares cas, des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées etvomissements peuvent être observés et doivent faire suspecter une insuffisancecortico-surrénalienne. Il peut être nécessaire d’augmenter temporairementla dose de glucocorticoïdes o­raux.

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée (voir rubrique 4.8), ilsera recommandé aux patients de se rincer la bouche avec de l'eau après chaqueprise du traitement d'entretien.

L'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'autresinhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si celan'est pas possible, l'intervalle de temps entre l'administration desmédicaments doit être aussi long que possible.

GIBITER EASYHALER doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant les pathologies suivantes: thyrotoxicose, phéochromocyto­me,diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive,sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artériellesévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires sévères, tels quecardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement del'intervalle QTc. Le formotérol peut lui-même provoquer un allongement del'intervalle QTc.

Le bénéfice de la corticothérapie inhalée et sa posologie devront êtreréévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente oud'infections respiratoires fongiques ou virales.

Des doses élevées d'agonistes des récepteurs β2 adrénergiques peuvententraîner une hypokaliémie potentiellement grave. L’administrati­onconcomitante de bêta-2 adrénergiques avec des médicaments hypokaliémiantsou pouvant potentialiser cet effet, tels que les dérivés xanthiques, lescorticoïdes ou les diurétiques, peut induire une augmentation du risqued’hypoka­liémie. La prudence est particulièrement recommandée chez lespatients ayant un asthme instable et une utilisation variable debronchodila­tateurs „à la demande“ pour traiter des symptômes aigus, car lerisque associé peut être majoré par l'hypoxémie au cours d’un épisodeaigu d'asthme sévère ou par toutes les situations susceptibles d'induire unehypokaliémie. Dans ces cas, une surveillance de la kaliémie estrecommandée.

Comme avec tous les bêta-2 agonistes, des contrôles supplémentaires de laglycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticoïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant quant au risque de développer une pneumoniechez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvants'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie chez les patients présentant une BPCO.

GIBITER EASYHALER contient environ 8 mg de lactose par dose. Les faiblesquantités administrées n’ont en général pas de conséquence chez lespersonnes intolérantes au lactose. Le lactose présent en tant qu'excipientpeut néanmoins contenir des protéines de lait en faible quantité pouvantentraîner des réactions allergiques.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie au long cours devraêtre surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, letraitement devra être réévalué afin, si possible, de réduire les doses ducorticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le contrôle dessymptômes d'asthme. Le bénéfice attendu de la corticothérapie devra êtresoigneusement évalué en tenant compte du risque possible d'inhibition de lacroissance. L’avis d’un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.

Des données limitées, issues d'études cliniques à long terme, semblentindiquer que la plupart des enfants et des adolescents traités par budésonideen inhalation atteindront leur taille adulte attendue. Toutefois, une réductioninitiale, limitée mais transitoire, de la croissance (de l'ordre de 1 cm) aété observée, survenant généralement pendant la première année detraitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que: kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone,co­bicistat et inhibiteurs de la protéase du VIH) peuvent entraîner uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de budésonide.L'ad­ministration concomitante doit être évitée. Si ces traitements ne peuventêtre évités, l'intervalle de temps entre l'administration des médicamentsdoit être le plus long possible (voir rubrique 4.4).

Le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, administré à la dosequotidienne de 200 mg, a entraîné une augmentation de 6 fois, en moyenne,des concentrations plasmatiques du budésonide administré par voie orale (doseunique de 3 mg). Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures aprèsle budésonide, la concentration a été, en moyenne, multipliée seulement par3, ce qui suggère qu'une administration en respectant un intervalle de tempspermet de réduire l'augmentation des concentrations plasmatiques debudésonide. Les données limitées disponibles avec le budésonide inhaléadministré à des doses élevées (dose unique de 1 000 µg) ont mis enévidence une augmentation marquée des concentrations plasmatiques debudésonide (augmentation d'un facteur 4 en moyenne) lors de l'administrati­onconcomitante d'itraconazole, à la dose de 200 mg une fois par jour.

Une augmentation du risque d'effets indésirables systémiques est attendueavec l'administration concomitante de cobicistat. L'association de budésonideavec des produits contenant du cobicistat doit donc être évitée, sauf si lebénéfice attendu avec la corticothérapie est supérieur au risque d'effetsindési­rables systémiques des corticoïdes. Dans ce cas, une surveillanceaccrue des effets indésirables des corticoïdes est nécessaire.

Interactions pharmacodynamiques

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniserl'ac­tivité du formotérol. Sauf en cas de nécessité absolue, l'administrati­onconcomitante de GIBITER EASYHALER avec les inhibiteurs bêta-adrénergiques (ycompris en collyres) n'est pas recommandée.

Un traitement concomitant avec la quinidine, le disopyramide, leprocaïnamide, les phénothiazines, les anti-histaminiques (terfénadine) et lesantidépresseurs tricycliques peut prolonger l'intervalle QTc et augmenter lerisque d'arythmies ventriculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuerla tolérance cardiaque envers les β2 adrénergiques.

L'administration concomitante des inhibiteurs de la monoamine oxydase, ycompris les produits exerçant une activité similaire tels que la furazolidoneet la procarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté en cas d'anesthésie concomitante parhydrocarbures halogénées.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques ouanticholiner­giques peut potentialiser l'effet bronchodilatateur.

L'hypokaliémie favorise le risque d'arythmies chez les patients traités parglycosides digitaliques.

Il n'a pas été observé d'interaction entre le budésonide et leformotérol et d'autres médicaments utilisés dans le traitement del'asthme.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude clinique évaluant les effets de GIBITER EASYHALER oud'un traitement associant formotérol et budésonide chez les femmes enceintes.Les données issues d'une étude du développement embryonnaire et fœtal chezle rat n'ont pas mis en évidence d'effets spécifiques liés à l'associationde formotérol et de budésonide.

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation duformotérol chez la femme enceinte. Dans des études de la reproductioncon­duites chez l'animal, le formotérol a provoqué des effets indésirables àdes niveaux d'exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données portant sur environ 2 000 grossesses exposées indiquentl'absence d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation dubudésonide inhalé. Les études animales ont mis en évidence l'apparition demalformations avec les glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3). La pertinence deces observations pour l'homme aux doses préconisées n'est pas établie.

Des études conduites chez l'animal avec de fortes doses de glucocorticoïde­sadministrés en période prénatale ont mis en évidence une augmentation durisque de retard de croissance intra-utérine, d'atteintes cardiovasculaires àl'âge adulte et des modifications irréversibles de la densité en récepteursaux glucocorticoïdes, de la recapture des neurotransmetteurs et du comportementavec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux dosestératogènes.

GIBITER EASYHALER ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques potentiels. Il conviendra d'utiliser ladose efficace de budésonide la plus faible possible nécessaire au contrôle del'asthme.

Le budésonide passe dans le lait maternel. Cependant, à des dosesthérapeu­tiques, aucun effet n'est attendu pour l'enfant allaité. Le passage duformotérol dans le lait maternel n'est pas connu. Chez le rat, de petitesquantités de formotérol ont été détectées dans le lait maternel.L'ad­ministration de GIBITER EASYHALER chez la femme qui allaite ne doit êtreenvisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risquepotentiel pour l'enfant.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet potentiel du budésonidesur la fertilité. Des études de la reproduction chez l'animal menées avec leformotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les ratsmâles avec des expositions systémiques élevées (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GIBITER EASYHALER n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables de GIBITER EASYHALER sont ceux susceptibles desurvenir avec chacune des substances actives qu'il contient : budésonide etformotérol. Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence des effetsindésirables après administration concomitante des deux composés. Les effetsindésirables les plus fréquents sont les effets indésirables connus des β2agonistes, tels que tremblements et palpitations. Ces effets indésirables sonten général d'intensité légère et disparaissent le plus souvent rapidementaprès quelques jours de traitement.

Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sonténumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Lafréquence de survenue est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 1

La candidose oropharyngée est liée au dépôt du budésonide. Il convientde recommander au patient de se rincer la bouche avec de l'eau après chaqueprise du traitement de fond afin de réduire le risque. Les candidosesorop­haryngées peuvent en général être traitées par antifongique locaux sansqu'il soit nécessaire d'interrompre la corticothérapie inhalée. Si unecandidose oropharyngée survient, les patients devront également se rincer labouche à l’eau après les inhalations prises en cas de besoin.

Comme avec d'autres traitements par voie inhalée, un bronchospasme peutsurvenir, très rarement (moins de 1 personne sur 10 000), se manifestant parune augmentation des sibilants bronchiques et de la dyspnée immédiatementaprès l'administration. Le bronchospasme paradoxal devra être immédiatementtraité par un bronchodilatateur inhalé d'action rapide. Le traitement parGIBITER EASYHALER sera interrompu immédiatement et la conduite thérapeutiquedevra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, les alternativesthé­rapeutiques (voir rubrique 4.4).

La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effetssystémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés.La survenue de ces effets est moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie par voie orale. Les effets systémiques possibles sont:syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonctionsurré­nalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents,di­minution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Uneaugmentation du risque d'infection et une diminution de la capacitéd'adap­tation au stress sont également possibles. Les effets semblentdépendants de la dose administrée, de la durée d'exposition, de l'effetcumulé avec une corticothérapie associée ou antérieure et à unesensibilité individuelle.

Un traitement par bêta-2 agoniste peut entraîner une augmentation des tauxsanguins d'insuline, des acides gras libres, du glycérol et des corpscétoniques.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfantsrecevant une corticothérapie inhalée au long cours (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les effets attendus lors d'un surdosage en formotérol correspondent à uneexacerbation de l'activité agoniste des récepteurs β2 adrénergiques, telsque tremblement, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés dans lecadre de cas isolés sont : tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie,a­llongement de l'intervalle QTc, arythmies, nausées et vomissements. Unesurveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés.L'ad­ministration de 90 microgrammes de formotérol sur une période de3 heures à des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n'a pasentraîné d'effet délétère cliniquement significatif.

Il n'est pas attendu d'effets délétères cliniquement significatifs en casde surdosage aigu de budésonide, même à des doses excessives. En casd'utilisation chronique à des doses excessives, les effets systémiques desglucocorticoïdes peuvent apparaître, tels que hypercorticisme et inhibition dela fonction surrénalienne.

Si le traitement par GIBITER EASYHALER doit être arrêté en raison d'unedose trop importante de formotérol, il convient d'envisager un traitementadapté par corticoïde inhalé seul.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes : adrénergiques en association avec des corticoïdes oud'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC :R03AK07.

Les substances actives de GIBITER EASYHALER sont le formotérol et lebudésonide, dont les mécanismes d’action diffèrent. Il résulte de leurassociation un effet additif en termes de réduction des exacerbations del'asthme.

Le mécanisme d'action de chacun des principes actifs est décritci-après.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde qui, administré par voie inhalée,exerce un effet anti-inflammatoire local dose-dépendant, entraînant uneréduction des symptômes et du nombre d'exacerbations d'asthme. Le budésonideadmi­nistré par voie inhalée induit des effets indésirables moins sévèresque les corticoïdes administrés par voie systémique. Le mécanisme d'actionexact à l'origine de l'activité antiinflammatoire exercée par lesglucocorticoïdes n'est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs β2 adrénergiquesqui, administré par voie inhalée, entraîne une relaxation rapide et durabledu muscle lisse bronchique chez les patients présentant unebroncho-constriction réversible. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendantet débute 1 à 3 minutes après l'administration. La durée de l'effet estd'au moins 12 heures après une seule dose.

ASTHME

Efficacité clinique pour le traitement d'entretien parbudésonide/for­motérol

Données d'efficacité clinique concernant le traitement régulierd'entretien de l'asthme par budésonide/for­motérol

Au cours des essais cliniques réalisés chez l'adulte, il a été mis enévidence une amélioration du contrôle de l'asthme et de la fonctionrespi­ratoire ainsi qu'une réduction des exacerbations lorsque le formotérolétait ajouté au traitement par budésonide.

Dans deux études de 12 semaines, l'effet de l'association­budésonide/for­motérol sur la fonction respiratoire était identique à celuid'un traitement associant budésonide et formotérol administrés séparément,et supérieur à celui d'un traitement par budésonide seul. Dans tous lesgroupes de patients comparés, un bêta-2 mimétique de courte durée d'actionétait utilisé à la demande. Il n'a été pas observé d'épuisement del'effet thérapeutique du traitement au cours du temps.

Une étude randomisée, en double aveugle, incluant 72 adultes asthmatiquesâgés de 18 à 70 ans, a comparé l'efficacité de l'association­budésonide/for­motérol Easyhaler à celle de Symbicort Turbuhaler aprèsl'adminis­tration d'une dose unique. Les patients inclus présentaient un asthmestable avec un contrôle sub-optimal. La moyenne des VEMS était de 1,92 L(soit 62 % de la valeur prédite). L'étude comparait l'administration d'unedose de formoterol de 9 µg et de 36 µg (soit 1 et 4 inhalations avec ledosage 320/9 µg). La différence observée entre les 2 groupes sur le critèreprincipal qui était le VEMS moyen sur 12 heures, n'était pas significative.À la dose la plus faible, la différence entre les traitements (Easyhaler –Turbuhaler) était de 0,013 L (IC 95 %: –0,047 ; 0,073 L) et, à la dosela plus élevée, elle était de –0,028 L (IC 95 % : –0,087 ; 0,032 L).Au vu des résultats de l'étude l'efficacité bronchodilatatrice étaitconsidérée équivalente entre l'association budésonide/for­motérolEasyha­ler et Symbicort Turbuhaler.

Deux études pédiatriques de 12 semaines ont été réalisées, au coursdesquelles un total de 265 enfants de 6 à 11 ans ont reçu un traitementd'en­tretien avec l'association budésonide/for­motérol (2 inhalations de80 microgrammes/4,5 mi­crogrammes/do­se 2 fois par jour) et ont utilisé unagoniste des récepteurs bêta-2 adrénergiques „à la demande“. Dans lesdeux études, la fonction respiratoire a été améliorée et le traitement aété bien toléré, comparativement aux groupes traités par budésonide seulà la dose correspondante.

BPCO

Deux études de 12 mois ont évalué l’effet sur la fonction pulmonaire etla fréquence des exacerbations (définies par la prise de corticoïdes orauxet/ou la prise d’antibiotiques et/ou des hospitalisations) chez des patientssouffrant de BPCO modérée à sévère. Le critère d’inclusion pour les2 études était un VEMS pré-bronchodilatateur <50% de la valeurthéorique. Le VEMS médian à l’inclusion dans les essais était de 42 %(exprimé en pourcentage de la valeur théorique). Le nombre moyend’exacer­bations par an (comme défini plus haut) était significative­mentréduit avec l’association budésonide/for­motérol, par rapport auformotérol seul ou au placebo (fréquence moyenne de 1,4 contre1,8–1,9 dans le groupe placebo/formo­térol). Au cours des 12 mois, lenombre moyen de jours de traitement par corticoïdes oraux/patient étaitlégèrement diminué dans le groupe budésonide/for­motérol (7–8jours/patient/an) par rapport au groupe placebo (11–12 jours/patient/an) et augroupe formotérol (9–12 jours/patient/an). En ce qui concerne les changementsau niveau des paramètres de la fonction pulmonaire, comme le VEMS,l’association budésonide/for­motérol ne s’est pas révélée supérieureau formotérol seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence a été établie entre les associations fixesbudésoni­de/formotérol GIBITER EASYHALER et Symbicort Turbuhaler en termesd'exposition systémique totale et pulmonaire. La bioéquivalence a étéétablie en termes d'exposition systémique au budésonide et au formotérol,entre l'association fixe Symbicort Turbuhaler et chacun des principes actifsbudésonide et formotérol administrés séparément. Néanmoins, une légèreaugmentation de l'inhibition de la fonction corticotrope a été observéeaprès administration de l'association fixe, comparativement à l'administrationde chaque substance individuellement. Cette différence a été considéréecomme n'ayant pas de retentissement clinique sur le plan de la tolérance.

Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre lebudésonide et le formotérol. Les paramètres pharmacocinétiques de chacunedes substances actives ont été comparables après administration debudésonide et de formotérol seuls ou avec l'association fixe. Pour lebudésonide, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) a étélégèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration­plasmatique maximale (Cmax) plus élevée après administration de l'associationfixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale a étésimilaire après administration de l'association fixe. Le budésonide inhaléest rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteintedans les 30 minutes suivant l'inhalation. Dans les études, le dépôtpulmonaire moyen de budésonide après inhalation avec l'inhalateur de poudre aété de 32 % à 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémiqueest d'environ 49 % de la dose délivrée. Le dépôt pulmonaire chez l'enfantde 6 à 16 ans est du même ordre que celui observé chez l'adulte pour unemême dose administrée. Les concentrations plasmatiques atteintes n'ont pasété déterminées.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration­plasmatique maximale est atteinte dans les 10 minutes suivant l'inhalation.Dans les études, le dépôt pulmonaire moyen de formotérol après inhalationavec l'inhalateur de poudre a été de 28 % à 49 % de la dose délivrée. Labiodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 50% pour le formotérol et de90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour leformotérol et de 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisépar conjugaison en métabolites O-déméthylés et déformylés retrouvésprin­cipalement sous forme de conjugués inactifs. Le budésonide subit un effetde premier passage hépatique important (≈ 90 %), résultant en la formationde métabolites présentant une faible activité glucocorticoïde. L'activitéglu­cocorticoïde des métabolites majeurs, le 6-bêta-hydroxy-budésonide et le16-alfa-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.Les données disponibles ne suggèrent pas l'existence d'interactions au niveaudu métabolisme ou de la liaison aux protéines plasmatiques entre leformotérol et le budésonide.

Le formotérol subit un métabolisme hépatique important, et est ensuiteéliminée par voie urinaire. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dosedélivrée de formotérol est excrétée sous forme non métabolisée dansl'urine. La clairance systémique du formotérol est élevée (environ1,4 l/min) et sa demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisme, catalysé principalement parl'enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans l'urinesous forme conjuguée ou sous forme inchangée. Le budésonide est retrouvésous forme inchangée en quantité négligeable dans les urines. La clairancesystémique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et sa demi-vied'élimination plasmatique après administration par voie intraveineuse est de4 heures en moyenne.

Les données pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide chez lesenfants et les insuffisants rénaux ne sont pas connues. L'exposition aubudésonide et au formotérol peut augmenter chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique.

La pharmacocinétique du budésonide et du formotérol est linéaire auxdoses thérapeutiques.

La bioéquivalence entre GIBITER EASYHALER et une autre spécialité à based'une association fixe de formotérol et de budésonide a été établie entermes d'exposition systémique totale et pulmonaire par des études depharmacociné­tiques réalisées avec et sans ingestion de charbon actif.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité observée dans les études animales avec le budésonide et leformotérol administrés en association ou séparément se caractérise par deseffets associés à une exacerbation de l'activité pharmacologique.

Dans les études de la reproduction conduites chez l'animal, lescorticoïdes, comme le budésonide, ont entrainé des malformations (fentepalatine, malformations squelettiques). Cependant, ces résultats expérimentauxob­tenus chez l'animal ne semblent pas pertinents pour l'homme aux dosesthérapeu­tiques. Des études de la reproduction menées chez l'animal avec leformotérol ont montré une légère réduction de la fertilité des rats mâlesavec une exposition systémique élevée et des pertes d'implantation ainsiqu'une réduction de la survie post-natale précoce et du poids de naissance,pour des expositions systémiques très supérieures à celles atteintes lors del'utilisation clinique. Cependant, ces résultats expérimentaux obtenus chezl'animal ne semblent pas pertinents chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contient des protéines de lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Dans l'emballage d'origine : 2 ans.

Après première ouverture du sachet plastifié : 4 mois. Conserver à unetempérature ne dépassant pas les 25°C et à l’abri de l’humidité.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

L'inhalateur de poudre multidoses comporte sept éléments en plastique et unressort en acier inoxydable. Les matériaux plastiques de l'inhalateur sont letéréphtalate de polybutylène, le polyéthylène basse densité, lepolycarbonate, le styrène, le butadiène, le polypropylène. L'inhalateur estprésenté dans un sachet plastifié scellé et emballé avec ou sans couverclede protection (polypropylène et élastomère thermoplastique) dans une boîteen carton.

Conditionnements :

GIBITER EASYHALER 320 microgrammes/9 microgrammes/dose, poudre pourinhalation :

60 doses

60 doses + couvercle de protection

180 doses (3 × 60 doses)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 932 4 5 : Inhalateur-doseur (Easyhaler) de 60 doses

· 34009 300 932 5 2 : Inhalateur-doseur (Easyhaler) de 60 doses aveccouvercle de protection

· 34009 302 211 9 8 : Inhalateur-doseur (Easyhaler) de 60 doses. Boîtede 3 inhalateurs

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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