GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......4 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : un comprimé sécable contient 155,35 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé oblong, plat, de couleur bleu, non pelliculé, présentant desencoches sur les rebords, marqué d’un « Y » et de « 34 » de part etd’autre de la barre de sécabilité, sur une face avec une autre face lisse.Le comprimé mesure 10 mm x 5 mm. Le comprimé peut être divisé en doseségales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES est indiqué dans le traitement du diabètesucré de type 2, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et laréduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôleglycémique est satisfaisant, cette posologie doit être adoptée en traitementd’en­tretien.

Pour différents schémas de posologie, des dosages appropriés sontdisponibles.

· Si le contrôle glycémique n’est pas satisfaisant, la posologie doitêtre augmentée en fonction du bilan métabolique à 2, 3 ou 4 mg par jour,par paliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semainesentre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine,l'as­sociation du glimépiride peut être initiée. Tout en maintenant laposologie de la metformine, le glimépiride sera commencé à faibles doses,puis augmenté progressivement jusqu'à des doses maximales, en fonction del'équilibre métabolique recherché. L'association sera débutée souscontrôle médical strict.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE ARROWGENERIQUES à la dose maximale, un traitement par l'insuline peut être associési nécessaire. L'insulinothérapie sera débutée à faible dose tout enmaintenant la posologie du glimépiride. La dose d'insuline sera adaptée enfonction du contrôle glycémique souhaité. L'association à l'insuline devraêtre instaurée sous stricte surveillance médicale.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'uncomprimé de GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES 1 mg, un traitement par régime seulpeut éventuellement être envisagé chez ce patient.

Les besoins en GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES peuvent diminuer au cours dutraitement, l'amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors êtreenvisagée. Une modification de la posologie peut être également nécessairedans les cas suivants : modification du poids du patient, modification du modede vie, apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risquesd'hypo­glycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES

Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES peutgénéralement être envisagé.

Pour le passage à GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES, la posologie et la demi-viede l'antidiabétique précédent doivent être pris en compte.

Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vielongue (ex: chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peuts'avérer nécessaire afin d’éviter un effet additif des deux produits,risquant d’entraîner une hypoglycémie. Lors de ce relais, il est recommandéde suivre la même procédure que lors de l’instauration d’un traitement parGLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES, c’est-à-dire de commencer à la posologie de1 mg/jour, puis augmenter la posologie par paliers successifs, en fonction desrésultats métaboliques.

Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES

Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibréspar l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES peut êtreindiqué.

Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Patients avec insuffisance rénale ou hépatique : voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du glimépiridechez les patients de moins de 8 ans. Pour les enfants âgés de 8 à 17 ans,les données sur l’utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées(voir rubrique 5.1 et 5.2).

Les données disponibles sur l’efficacité et la sécurité sontinsuffisantes chez l’enfant et par conséquent son utilisation n’est pasrecommandée.

L'utilisation du glimépiride n'est pas recommandée dans la populationpédi­atrique étant donné l'absence de données suffisantes de tolérance etd'efficacité.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride suffit. Ilest recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant unpetit déjeuner substantiel ou – si le patient ne prend pas de petitdéjeuner – immédiatement avant ou pendant le premier repas principal.

L’oubli d’une dose ne doit jamais être compensé par la prise d’unedose plus élevée. Les comprimés sont à avaler sans croquer avec un peu deliquide.

4.3. Contre-indications

GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES est contre-indiqué chez les patientsprésentant les conditions suivantes :

· hypersensibilité connue au glimépiride, aux autres sulfonylurées, auxsulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· diabète sucré de type I ;

· coma diabétique ;

· acidocétose ;

· troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique. En cas detroubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, un passage àl’insuline est nécessaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES doit être pris peu de temps avant ou pendantun repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas desaut d'un repas, le traitement par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES peut entraînerune hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont :céphalées, faim intense, nausées, vomissements, fatigue, somnolence, troublesdu sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, de lavigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et de laparole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges,sensation de faiblesse, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, etperte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respiration superficielle etbradycardie.

Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être égalementobservés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension,pal­pitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique d’un malaise hypoglycémique sévère peut ressemblerà un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption d'hydrates decarbone (sucre). Par contre, les édulcorants artificiels n'ontaucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesuresinitialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle esttemporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médicalimmédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie sont :

· refus ou (en particulier chez les patients âgés) incapacité du patientà coopérer ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, ou périodesde jeûne ;

· modification du régime ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates decarbone ;

· consommation d'alcool, en particulier en l'absence de repas ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES ;

· certains désordres non corrigées du système endocrinien affectant lemétabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémi­e(anomalies de la fonction thyroïdienne, insuffisance antéhypophysaire ousurrénalienne) ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES nécessite des dosagesréguliers du glucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du tauxd'hémoglobine glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES.

Dans des situations de stress (accident, opérations graves, infections avecfièvre, etc …), un passage temporaire à l'insuline peut êtrenécessaire.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation du glimépiridechez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et chez despatients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ou hépatiquesévère, un passage à l'insuline est recommandé.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficitenzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépirideap­partenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez lespatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classethérapeutique autre que les sulfamides hypoglycémiants doit êtreenvisagé.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de GLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES avec d'autresmédicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution non souhaitéede l'effet hypoglycémiant du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autremédicament ne doit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'unmédecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs du CYP2C9(comme la rifampicine) ou des inhibiteurs (comme le fluconazole).

D’après les résultats d'une étude d'interaction réalisée in vivopubliée, l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée enprésence de fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

Sur la base de l'expérience avec le glimépiride et avec d’autressulfo­nylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées :

Une potentialisation de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, unehypoglycémie peut survenir lorsqu’un des traitements suivants est pris :

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,

· insuline et antidiabétiques oraux, tels que metformine ;

· salicyclés et acide p-amino salicylique ;

· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles ;

· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques de la famille des quinolones etclarithromycine ;

· anticoagulants coumariniques ;

· fenfluramine ;

· disopyramide ;

· fibrates ;

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion ;

· fluoxétine, IMAO ;

· allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone ;

· sympatholytiques ;

· cyclophosphamide-, trophosphamide et ifosfamides ;

· miconazole, fluconazole ;

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale) ;

· tritoqualine.

Diminution de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hypoglycémie peutsurvenir lorsqu’un des traitements suivants est pris :

· œstrogènes et progestatifs,

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

· thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

· adrénaline et sympathicomimé­tiques,

· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acidenicotinique,

· laxatifs (usage à long terme),

· phénytoïne, diazoxide,

· glucagon, barbituriques et rifampicine,

· acétazolamide.

Les anti-H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvententraîner une potentialisation ou diminution de l'effet hypoglycémiant.

Sous l’influence de médicaments sympatholytiques tels que lesbêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes decontre-régulation adrénergique à l’hypoglycémie peuvent être diminués ouabsents.

La consommation d’alcool peut potentialiser ou diminuer de manièreimprévisible l’effet hypoglycémiant du glimépiride.

Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulantscou­mariniques.

Le colésévélam se lie au glimépiride et réduit l'absorption duglimépiride par le tractus gastro-intestinal. Aucune interaction n'a étéobservée lorsque le glimépiride a été prise au moins 4 heures avant lecolésévélam. Par conséquent, le glimépiride doit être administré au moins4 heures avant le colésévélam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.La glycémie doit être étroitement surveillée pendant la grossesse pourréduire le risque tératogène. Le diabète chez la femme enceinte le diabètenécessite une insulinothérapie. Les patientes qui envisagent une grossessedoivent en informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation duglimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité probablement plus liée à l'action pharmacologiqu­e(hypoglycémi­e) du glimépiride qu'à la toxicité intrinsèque de la molécule(voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'unegrossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit êtreremplacé le plus rapidement possible par une insuline.

Chez la femme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans lelait maternel n'est disponible. Chez la rate, le glimépiride est excrété dansle lait maternel. Etant donné que d'autres sulfonylurées sont excrétées dansle lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néo-natale,l'alla­itement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser unemachine n’a été réalisée.

Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués encas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie en raison de troubles visuels. Cela peutreprésenter un risque dans des situations où ces facultés sont de premièreimportance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation demachines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômesprécur­seurs d’hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodesd’hypo­glycémie sont fréquents. Il n’est pas recommandé de conduire unvéhicule ou d’utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Basés sur l'expérience avec le glimépiride et d'autres sulfonylurées, leseffets indésirables doivent être mentionnés. La fréquence des effetsindésirables a été classée selon les critères suivants : très fréquent(> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée : (ne peut être estimé à partir desdonnées disponibles).

Rare : thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose,é­rythrocytopéni­e, granulocytopénie, anémie hémolytique et pancytopénie, engénéral réversibles à l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie sévère avec numérationpla­quettaire inférieure à 10 000/µl et purpura thrombocytopénique.

Très rare : angéite leucocytoplastique, réactions modéréesd'hyper­sensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus grave avecdyspnée, chute tensionnelle voire de choc.

Fréquence indéterminée : une allergie croisée avec les sulfonylurées,les sulfamides et leurs dérivés est possible.

Rare : Hypoglycémies. Ces hypoglycémies, qui apparaissent le plus souventd'emblée, pouvant être sévères et parfois difficiles à corriger. Lasurvenue de ces hypoglycémies dépend, comme pour tout traitementhypo­glycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et dela dose de l’hypoglycémiant (cf rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée : les modifications glycémiques peuvententraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuelstransi­toires.

Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales, pouvant exceptionnellement conduireà l’arrêt du traitement.

Rare : dysgueusie.

Fréquence indéterminée : élévation des enzymes hépatiques.

Très rare : atteinte de la fonction hépatique (avec par exemple aveccholestase et ictère, hépatite), voire hépatite pouvant évoluer versl’insuffisance hépatique.

Fréquence indéterminée : des réactions d’hypersensibilité (prurit,urticaire, éruption cutanée, urticaire, et photosensibilité) peuventsurvenir.

Rare : alopécie.

Très rare : hyponatrémie.

Rare : prise de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 heureset récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieuhospitalier est recommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir.

L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiquestels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination,som­nolence, coma et convulsions.

Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitementinitial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patientde l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfatede sodium (laxatif).

Dans le cas où d'importantes quantités seraient ingérées, un lavagegastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étantutilisés ultérieurement.

En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité desoins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencéedès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à50 % en bolus suivie d'une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strictde la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deGLIMEPIRIDE ARROW GENERIQUES chez les nourrissons et les jeunes enfants, laquantité de glucose ingérée doit être soigneusement recherchée et doséeafin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Unesurveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidiabétiques, excluant les insulines :sulfamides, dérivés de l’urée, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant.Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellulesbêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées,cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulusphysi­ologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extra-pancréatiques.

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta.La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de lamembrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule(par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration ducalcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéinemembranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associéeaux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autressulfony­lurées.

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité destissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captationd'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se faitpar l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dansles membranes cellulaires ; la captation du glucose limitant la vitessed'utili­sation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifsdans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi lacaptation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol ; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la productionhépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogénèse.

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg.L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponsephysio­logique à l'effort, c'est-à-dire une diminution del'insulinosé­crétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne uniquepermet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée dunycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémian­tfaible, mais significatif chez le sujet sain et ne contribue que pour une faiblepart à l'effet hypoglycémian­t total.

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés pardes doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait unmeilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seule ; cependant, la dosemoyenne d'insuline utilisée était plus faible avec l'association.

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride allantjusqu'à 8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2 000 mg par jour) d’unedurée de 24 semaines a été effectuée chez 285 enfants (âgés de 8 à17 ans) diabétiques de type 2.

Le glimépiride et la metformine ont tous les deux montré une diminutionsig­nificative de l'HbA1c (glimépiride – 0,95 (erreur standard 0,41) ;metformine-1,39(erreur standard 0.40)). Cependant, la non-infériorité duglimépiride par rapport à la metformine n'a pas été démontrée sur lecritère de variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Ladifférence entre les traitements a été de 0,44 % en faveur de la metformine.La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance de 95 % pour ladifférence n'était pas en dessous de la limite de non-infériorité de0,3 %.

A la suite du traitement par glimépiride, il n'a pas été noté chez lesenfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chezles adultes diabétiques de type 2. Aucune étude d’efficacité et detolérance à long terme n’est disponible chez les enfants et lesadolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments nemodifie pas l'absorption de manière significative ; seule la vitessed'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h30 aprèsla prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dosejournalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur duCmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction dutemps (AUC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l)comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiquesim­portante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximative­ment48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrièrehémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement pluslongues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de laradioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride.

Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminalesd'é­limination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle observée chez des sujets sains.

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et latolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 enfantsdia­bétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10 à 12 ans et26 adolescents âgés de 12 à 17 ans) a montré que les les AUC(0-dernier),Cmax et t1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chezl’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ceseffets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes quel'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'actionpharma­cologique (hypoglycémie) du produit. Les données précliniques sontbasées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi :études après administrations répétées, génotoxicité, carcinogénicité etde reproduction.

Les effets indésirables observés dans les études de reproduction (étudesd'embry­otoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sontconsidérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par leproduit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, povidone (K25),carboxy­méthylamidon sodique, stéarate de magnésium, indigotine (E132)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette PVC/PE/PVDC/A­luminium :

Boîte de 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 112, 120, 180, 200, 250 et280 comprimés.

Flacon PEHD muni d’une fermeture en polypropylène :

100, 500 et 1000 comprimés en flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 816 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 222 820 4 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 582 537 2 0 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 582 533 7 9 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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