GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : lactose, sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé vert, oblong, la barre de cassure n'est là que pour faciliter laprise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.Inscription « GM » et « 2 » sur une face et « GG » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le diabète sucré non-insulino-dépendant(de type 2) chez l'adulte, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physiqueet la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablirl'équilibre glycémique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut êtrecompensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

Pour les différentes posologies plusieurs dosages sont disponibles.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour :

· si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut êtreadoptée comme traitement d'entretien ;

· si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du bilan glycémique à 2, 3 ou 4 mg par jour, parpaliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semainesentre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses journalières ouquotidiennes maximales de metformine, l'association du glimépiride peut êtreinitiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride seracommencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à des dosesmaximales, en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'associationsera débutée sous contrôle médical strict.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA àla dose maximale, un traitement par l'insuline peut être associé sinécessaire. L'insulinothérapie sera débutée à faible dose tout enmaintenant la posologie du glimépiride.

La dose d'insuline sera adaptée en fonction du niveau de contrôleglycémique souhaité. L'association à l'insuline devra être instaurée sousstricte surveillance médicale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de GLIMEPIRIDE MYLANPHARMA suffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avantou pendant un petit-déjeuner substantiel ou – si le patient ne prend pas depetit-déjeuner – immédiatement avant ou pendant le premier repasprincipal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une doseplus élevée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'uncomprimé de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA 1 mg, un traitement par régime seul peutêtre envisagé chez ce patient.

Les besoins en GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peuvent diminuer au cours dutraitement, l'amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors êtreenvisagée.

Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans lescas suivants : modification du poids du patient, modification du mode de vie,apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie oud'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA

Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peutgénéralement être envisagé.

Pour le passage à GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA, la posologie et la demi-vie del'antidiabétique précédent doivent être pris en compte.

Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vielongue (ex : chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peuts'avérer nécessaire afin d'éviter un effet additif des deux produits,risquant d'entraîner une hypoglycémie. Il est recommandé de commencer letraitement par glimépiride à la posologie de 1 mg par jour. En fonction de laréponse obtenue, la dose peut être augmentée par paliers successifs, commeindiqué précédemment.

Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA

Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibréspar l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peut être indiqué.

Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Patients avec insuffisance rénale ou hépatique : voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du glimépiride chezles patients de moins de 8 ans. Chez les enfants de 8 à 17 ans, les donnéessur l'utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

L'utilisation du glimépiride n'est pas recommandée dans la populationpédi­atrique étant donné l'absence de données suffisantes de tolérance etd'efficacité.

Les comprimés sont à avaler sans croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être pris dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonylurées, auxsulfamides, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· diabète de type I ;

· coma diabétique ;

· acido-cétose ;

· insuffisance rénale ou hépatique sévère : dans ces situations, il estrecommandé de recourir à l'insuline.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA doit être pris peu de temps avant ou pendantun repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, et tout particulièrementen cas de saut d'un repas, le traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peutentraîner une hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence,troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, dela vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et dela parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges,sensation de faiblesse, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions,som­nolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respirationsu­perficielle et bradycardie.

De plus, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent êtreobservés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension,pal­pitations, angine de poitrine et arythmies cardiaques.

Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler àun accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption d'hydrates decarbone (sucre). Par contre, les édulcorants artificiels n'ontaucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesuresinitialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle esttemporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médicalimmédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.

Facteurs favorisant l'hypoglycémie :

· refus ou (plus particulièrement chez les patients âgés) incapacité dupatient à coopérer ;

· malnutrition, horaire irrégulier des repas, saut de repas, ou périodesde jeûne ;

· modification du régime ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates decarbone ;

· consommation d'alcool, particulièrement en l'absence de repas ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA ;

· certains désordres non compensés du système endocrinien affectant lemétabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémi­e(certains troubles de la fonction thyroïdienne, insuffisances hypophysaire ousurrénalienne) ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA nécessite des dosages réguliersdu glucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine­glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA.

Dans des situations de stress (accidents, opérations graves, infections avecfièvre, etc…), un passage temporaire à l'insuline peut être indiqué.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de GLIMEPIRIDEMYLAN PHARMA chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère etchez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ouhépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficitenzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépirideap­partenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez lespatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classethérapeutique autre que les sulfonylurées doit être envisagé.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA avec d'autres médicamentspeut entraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effethypogly­cémiant du glimépiride. Pour cette raison, la prise de tout autremédicament ne doit se faire qu'en accord (ou sur prescription) d'unmédecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs du CYP2C9(ex. rifampicine) ou des inhibiteurs (ex. fluconazole).

D'après les résultats d'une étude d'interaction in vivo publiée, l’airesous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présence defluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

D'après l'expérience connue avec le glimépiride et les sulfonylurées, lesinteractions suivantes doivent être mentionnées :

+ Potentialisation de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, unehypoglycémie peut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris

· Phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone.

· Insuline et antidiabétiques oraux, telle que la metformine.

· Salicylés et acide para-aminosalicylique.

· Stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles.

· Chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques de la famille des quinolones etclarithromycine.

· Anticoagulants coumariniques.

· Disopyramide.

· Fenfluramine.

· Fibrates.

· Inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

· Fluoxétine, IMAO.

· Allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone.

· Sympatholytiques.

· Cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamides.

· Miconazole, fluconazole.

· Pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale).

· Tritoqualine.

+ Diminution de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hyperglycémiepeut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris

· Oestrogènes et progestatifs.

· Salidiurétiques et diurétiques thiazidiques.

· Thyréomimétiques, glucocorticoïdes.

· Dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine.

· Adrénaline et sympathicomimé­tiques.

· Acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acidenicotinique.

· Laxatifs (usage à long terme).

· Phénytoïne, diazoxide.

· Glucagon, barbituriques et rifampicine.

· Acétazolamide.

+ Potentialisation ou diminution de l’effet hypoglycémiant

· Les antagonistes des récepteurs H2, les bêta-bloquants, la clonidine etla réserpine peuvent provoquer une potentialisation ou une diminution del'effet hypoglycémiant.

· Sous l'influence des médicaments sympatholytiques tels quebêta-bloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine, les signes decontre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ouabsents.

· La prise d’alcool peut exacerber ou diminuer l’effet hypoglycémiantdu glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut exacerber ou atténuer les effets des anticoagulantscou­mariniques.

Le colesevelam se lie au glimépiride et réduit son absorption par letractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’a été observée lorsque leglimépiride a été pris au moins 4 heures avant le colesevelam. Parconséquent, le glimépiride doit être administré au moins 4 heures avant lecolesevelam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.La glycémie doit être étroitement surveillée pendant la grossesse pourréduire le risque tératogène. Le diabète chez la femme enceinte nécessiteune insulinothérapie. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent eninformer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation duglimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité reproductive probablement liée à l'actionpharma­cologique (hypoglycémie) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'unegrossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit êtreremplacé le plus rapidement possible par une insuline.

Chez la femme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans lelait maternel n'est disponible. Chez la rate, le glimépiride est excrété dansle lait maternel. Etant donné que d'autres sulfonylurées sont excrétées dansle lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale,l'a­llaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués encas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels.Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont depremière importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation demachines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômesprécur­seurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodesd'hypo­glycémie sont fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire unvéhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants, rapportés lors des études cliniques etbasés sur les données disponibles avec le glimépiride et les autressulfony­lurées, sont listés ci-dessous par classe de système d’organes etsuivant un ordre décroissant de fréquence (très fréquent : ≥ 1/10 ;fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100; rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles)).

· Rare : thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose,é­rythrocytopéni­e, anémie hémolytique et pancytopénie, en généralréversibles à l'arrêt du traitement.

· Fréquence indéterminée : thrombocytopénie sévère (nombre deplaquettes < à 10 000/mm3 ou 10 giga/l) et purpurathrombo­cytopénique.

· Très rare : angéite leucocytoclasique, réactions modéréesd'hyper­sensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus graves avecdyspnée, chute tensionnelle voire choc.

· Fréquence indéterminée : une allergie croisée avec les sulfonylurées,les sulfamides et leurs dérivés est possible.

· Rare : hypoglycémies.

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, pouvant êtresévères et parfois difficiles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies­dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuelscomme les habitudes alimentaires et de la dose de l'hypoglycémiant (cf.rubrique 4.4).

· Fréquence indéterminée : les modifications glycémiques peuvententraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuelstransi­toires.

· Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales, pouvant exceptionnellement conduireà l'arrêt du traitement.

· Rare : dysgueusie.

· Fréquence indéterminée : élévation des enzymes hépatiques.

· Très rare : atteinte de la fonction hépatique (avec par exemplecholestase et ictère), voire hépatite pouvant évoluer vers l'insuffisance­hépatique.

· Fréquence indéterminée : des réactions d'hypersensibilité (prurit,urticaire, éruptions cutanées et photosensibilité) peuvent survenir.

· Rare : alopécie.

· Très rare : hyponatrémie.

· Rare : prise de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 h etrécidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieuhospitalier est recommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir.

L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiquestels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination,som­nolence, coma et convulsions.

Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitementinitial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patientde l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfatede sodium (laxatif).

Dans le cas où d'importantes quantités seraient ingérées, un lavagegastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étantutilisés ultérieurement.

En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité desoins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencéedès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à50 % en bolus intraveineux suivie d'une solution à 10 % en perfusion souscontrôle strict de la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitementsym­ptomatique.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deGLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA chez les nourrissons et les jeunes enfants, laquantité de glucose ingérée doit être soigneusement recherchée et doséeafin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques excluant les insulines :sulfonylurées, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant.Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellulesbêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées,cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulusphysi­ologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extrapancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta.La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de lamembrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule(par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration ducalcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéinemembranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associéeaux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autressulfony­lurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité destissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captationd'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se faitpar l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dansles membranes cellulaires ; la captation du glucose limitant la vitessed'utili­sation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifsdans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi lacaptation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol ; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la productionhépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogénèse.

Action générale

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg.L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponsephysio­logique à l'effort, c'est-à-dire une diminution del'insulinosé­crétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne uniquepermet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée dunycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiantchez des sujets sains et ne contribue que pour une faible part à l'effethypogly­cémiant total.

Association à un traitement par metformine

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés pardes doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait unmeilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut êtreinstaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seule ; cependant, la dosemoyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu’à8 mg par jour ou metformine jusqu’à 2000 mg par jour) d’une durée de24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans)diabétiques de type 2. Le glimépiride et la metformine ont tous les deuxmontré une diminution significative de l’HbA1c par rapport à la valeurinitiale (glimépiride –0,95 (erreur standard 0,41) ; metformine –1,39(erreur standard 0,40)). Cependant, la non infériorité du glimépiride parrapport à la metformine n’a pas été démontrée sur le critère devariation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différenceentre les traitements était de 0,44% en faveur de la metformine. La limitesupérieure (1,05) de l’intervalle de confiance à 95 % pour la différencen’était pas en dessous de la limite de non infériorité de 0,3 %.

A la suite du traitement par glimépiride, il n’a pas été noté chez lesenfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chezles adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d’efficacité et de tolérance à long terme n’estdisponible chez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride est totale.

La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative ;seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h30 aprèsla prise (en moyenne 0,3 microgrammes/ml après administration répétée d'unedose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur duCmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction dutemps (AUC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l)comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiquesim­portante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximative­ment48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrièrehémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement pluslongues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de laradioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Aprèsadministration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'éliminationdes deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle de sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et latolérance d’une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patientsdi­abétiques de type 2 non à jeun (4 enfants âgés de 10–12 ans et26 adolescents âgés de 12–17 ans), a montré que les AUC (0-dernier), Cmaxet t½ moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chezl’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets précliniques observés chez l'animal ont peu de significationchez l'homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plusimportantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus àl'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-cliniquessont basées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi :des études de toxicité après administrations répétées, des études degénotoxicité, de carcinogénicité et des études de toxicité sur lareproduction.

Les effets indésirables observés dans les études de toxicité sur lareproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de toxicitésur le développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effetshypogly­cémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthyla­midonsodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E172), Indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballaged'o­rigine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90, 100, 120 ou 250 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 589 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 590 9 3 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 591 5 4 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 592 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 569 827 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 569 828 7 5 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 569 829 3 6 : 250 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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