GLIMEPIRIDE SANDOZ 2 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE SANDOZ 2 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 135.1 mg de lactose(sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé vert, légèrement chiné, oblong, plat, avec des bords biseautésavec la gravure „G2“ sur l'une des faces et une barre de cassure sur lesdeux faces. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Lorsqu’un dosageplus faible est disponible son utilisation doit être privilégiée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le glimépiride est indiqué pour le traitement du diabète de type2 lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réductionpondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut êtrecompensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôleglycémique est satisfaisant, cette posologie doit être utilisée en traitementd'en­tretien.

Il existe plusieurs dosages de comprimés adaptés aux différentespo­sologies.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du bilan glycémique, à 2, 3 ou 4 mg par jour, parpaliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semainesentre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg par jour de glimépiride ne donne demeilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximalerecommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dosequotidienne maximale, l'association du glimépiride peut être initiée.

Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride seracommencé à faibles doses, puis augmenté progressivement, en fonction del'équilibre métabolique recherché, jusqu’à la dose quotidienne maximale.L'as­sociation doit être débutée sous surveillance médicale étroite.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par glimépiride à la dosequotidienne maximale, un traitement par l'insuline peut être initié sinécessaire. Tout en maintenant la posologie du glimépiride,l'in­sulinothérapie sera débutée à faible dose et sera adaptée en fonctionde l’équilibre métabolique recherché. L'association à l'insuline devraêtre instaurée sous surveillance médicale étroite.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride suffit. Ilest recommandé de prendre le médicament peu de temps avant ou pendant unpetit-déjeuner substantiel ou – si le patient ne prend pas depetit-déjeuner – peu de temps avant ou pendant le premier repasprincipal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une doseplus élevée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'uncomprimé de glimépiride 1 mg, cela indique qu’il peut être uniquementtraité par un régime alimentaire adapté.

Les besoins en glimépiride peuvent diminuer au cours du traitement,l'a­mélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement doivent alors êtreenvisagées.

Une modification de la posologie peut être également nécessaire s’il y aune modification du poids ou du mode de vie du patient, ou apparition defacteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie oud'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par glimépiride

Le relais d'un antidiabétique oral par glimépiride peut généralementêtre réalisé. Lors du passage au glimépiride, le dosage et la demi-vie del'antidiabétique précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas,en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (ex :chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s'avérernécessaire afin de minimiser le risque d'hypoglycémies liées à l'effetadditif.

Il est recommandé de commencer le traitement par glimépiride à laposologie de 1 mg par jour. En fonction de la réponse obtenue, la dose peutêtre augmentée par paliers successifs, comme indiqué précédemment.

Relais de l'insuline par glimépiride

Dans des cas exceptionnels, chez des patients diabétiques de type2 équilibrés par l'insuline, un relais par glimépiride peut êtreindiqué.

Ce relais doit être réalisé sous surveillance médicale étroite.

Populations particulières

Patients en insuffisance rénale ou hépatique

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du glimépiridechez les patients de moins de 8 ans. Pour les enfants âgés de 8 à 17 ans,il existe des données limitées sur l’utilisation du glimépiride enmonothérapie (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité sontinsuffisantes dans la population pédiatrique et donc son utilisation n’estpas recommandée.

Les comprimés sont à avaler sans être mâchés avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

Le glimépiride est contre-indiqué chez les patients présentant lesaffections suivantes :

· hypersensibilité au glimépiride, aux autres sulfonylurées, auxsulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· diabète de type 1,

· coma diabétique,

· acidocétose,

· insuffisance rénale ou hépatique sévère. Dans ces situations, unrelais par l’insuline est nécessaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le glimépiride doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

En cas de repas pris à horaires irréguliers ou de saut d'un repas, letraitement par glimépiride peut entraîner une hypoglycémie. Les symptômespossibles d'une hypoglycémie incluent : céphalées, faim intense, nausées,vomis­sements, fatigue, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité,al­tération de la concentration, de la vigilance et du temps de réaction,dépres­sion, confusion, troubles visuels et de la parole, aphasie, tremblements,pa­résie, troubles sensoriels, sensations vertigineuses, sensationd’im­puissance, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, perte deconnaissance pouvant aller jusqu'au coma, respiration superficielle etbradycardie.

De plus, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent êtreégalement observés comme la sudation, la peau moite, l’anxiété, latachycardie, l’hypertension, les palpitations, l’angine de poitrine et lesarythmies cardiaques.

Le tableau clinique d’un malaise hypoglycémique sévère peut ressemblerà un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes peuvent presque toujours être contrôlés par absorptionimmédiate de glucides (sucre).

Les édulcorants artificiels n'ont aucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesuresinitialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

Une hypoglycémie sévère ou prolongée, contrôlée seulementtempo­rairement par une absorption de sucre, nécessite un traitement médicalimmédiat et, occasionnellement, une hospitalisation.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie incluent :

· le refus ou (plus fréquemment chez les patients âgés) l’incapacitédu patient à coopérer,

· la malnutrition, les horaires irréguliers des repas, le saut de repas, oules périodes de jeûne,

· les modifications du régime alimentaire,

· le déséquilibre entre exercice physique et prise de glucides,

· la consommation d'alcool, en particulier en l'absence de repas,

· l’insuffisance rénale,

· l’insuffisance hépatique grave,

· le surdosage en glimépiride,

· les anomalies non corrigées du système endocrinien affectant lemétabolisme des glucides ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (comme parexemple dans certains troubles de la fonction thyroïdienne, insuffisancean­téhypophysaire ou surrénalienne),

· l’administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par glimépiride nécessite des dosages réguliers du glucosesanguin et urinaire. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine glyquée estrecommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par glimépiride.

Dans des situations de stress (par exemple accidents, opérations graves,infections avec fièvre, etc…), un passage temporaire à l'insuline peut êtrenécessaire.

Aucune expérience n’a été acquise concernant l'utilisation deglimépiride chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère ouchez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ouhépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficitenzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépirideap­partenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez lespatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classethérapeutique autre que les sulfonylurées doit être envisagé.

Ce médicament contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de glimépiride avec certains autres médicaments peutentraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effethypogly­cémiant du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament nedoit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est connu pour être influencé par l’administration concomitanted’in­ducteurs du CYP2C9 (comme la rifampicine) ou des inhibiteurs (comme lefluconazole).

Les résultats publiés d'une étude d'interaction réalisée in vivomontrent que l'aire sous la courbe (ASC) du glimépiride est quasiment doubléeen présence de fluconazole, l'un des inhibiteurs du CYP2C9 les pluspuissants.

Sur la base de l’expérience acquise avec le glimépiride et les autressulfony­lurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées.

Une potentialisation de l'effet hypoglycémiant et donc, dans certains cas,une hypoglycémie peut survenir quand l’un des médicaments suivants est pris,par exemple :

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,

· insuline et antidiabétiques oraux, telle que la metformine,

· salicylés et acide para-aminosalicylique,

· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles,

· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques de la famille des quinolones etclarithromycine,

· anticoagulants coumariniques,

· fenfluramine,

· disopyramide

· fibrates,

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

· fluoxétine, IMAO,

· allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone,

· sympatholytiques,

· cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamide,

· miconazole, fluconazole,

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

· tritoqualine.

Une diminution de l'effet hypoglycémiant et donc, une augmentation des tauxsanguins de glucose peut survenir quand l’un des médicaments suivants estpris, par exemple :

· œstrogènes et progestatifs,

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

· thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

· adrénaline et sympathicomimé­tiques,

· acide nicotinique (fortes doses) et dérivés de l'acide nicotinique,

· laxatifs (usage à long terme),

· phénytoïne, diazoxide,

· glucagon, barbituriques et rifampicine,

· acétazolamide.

Les anti-H2, les bêta-bloquants, la clonidine, et la réserpine peuvententraîner soit une potentialisation, soit une diminution de l'effethypogly­cémiant.

Sous l'influence de médicaments sympatholytiques comme les bêta-bloquants,la clonidine, la guanéthidine ou la réserpine, les signes decontre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ouabsents.

La prise d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémiant duglimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulantscou­mariniques.

Le colesevelam se lie au glimépiride et réduit son absorption par letractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’a été observée lorsque leglimépiride a été pris au moins 4 heures avant le colesevelam. Parconséquent, le glimépiride doit être administré au moins 4 heures avant lecolesevelam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.Afin d'éviter un risque tératogène, la glycémie doit être étroitementsur­veillée pendant la grossesse. Dans de telles circonstances, l’utilisation­d’insuline est requise. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent eninformer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n’y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du glimépiride chezla femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicitépour la reproduction probablement liée à l'action pharmacologiqu­e(hypoglycémi­e) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte d'une grossesse lorsdu traitement par glimépiride, le traitement doit être remplacé le plusrapidement possible par de l’insuline.

L’excrétion du glimépiride dans le lait maternel humain n'est pas connue.Chez la rate, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. Etant donnéque d'autres sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel humain etcompte tenu du risque d'hypoglycémie chez les enfants allaités, l'allaitementest contre-indiqué en cas de traitement par le glimépiride.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

La capacité du patient à se concentrer ou à réagir peut être altéréedu fait de l'hypoglycémie ou de l’hyperglycémie ou, par exemple, en raisonde troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations oùces facultés sont nécessaires (comme par exemple la conduite automobile oul'utilisation de machines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afind'éviter les hypoglycémies en conduisant. Ceci est particulièrement importantchez les patients chez qui les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sontabsents ou diminués ou chez les patients qui présentent des épisodeshypogly­cémiques fréquents. Dans ces circonstances, il convient d’examiner sila conduite de véhicule ou l’utilisation de machines est recommandéeou non.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants observés au cours des études cliniquesavec du glimépiride et d'autres sulfonylurées sont classés ci-dessous parclasse de système d'organes et par fréquence décroissante :

· très fréquent (≥1/10),

· fréquent (≥1/100 à <1/10),

· peu fréquent (≥1/1000 à <1/100),

· rare (≥1/10 000 à <1/1000),

· très rare (<1/10 000),

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Rare : thrombopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose,é­rythropénie, anémie hémolytique et pancytopénie, qui sont, en général,réversibles à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : thrombopénie sévère avec un taux de plaquettesinférieur à 10 000/µl et un purpura thrombopénique.

Très rare : vascularite leucocytoclastique, réactions légèresd'hyper­sensibilité pouvant évoluer vers des réactions graves avec dyspnée,chute tensionnelle et parfois choc.

Fréquence indéterminée : une allergie croisée avec les sulfonylurées,les sulfamides et leurs dérivés est possible.

Rare : hypoglycémie.

Ces réactions hypoglycémiques apparaissent le plus souvent immédiatement,pe­uvent être sévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. La survenuede telles réactions dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, defacteurs individuels comme les habitudes alimentaires et la dose del'hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : des troubles visuels, transitoire, peuventsurvenir notamment en début de traitement, en raison des modificationsgly­cémiques.

Rare : dysgueusie.

Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales, pouvant rarement conduire àl'arrêt du traitement.

Très rare : fonction hépatique anormale (avec, par exemple, cholestase etictère), hépatite et insuffisance hépatique.

Fréquence indéterminée : élévation des enzymes hépatiques.

Rare : alopécie.

Fréquence indéterminée : des réactions d'hypersensibilité cutanéepeuvent survenir comme un prurit, des éruptions cutanées, une urticaire et unephotosensi­bilité.

Rare : prise de poids.

Très rare : sodium sanguin diminué.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Après un surdosage, une hypoglycémie peut survenir, durant 12 à72 heures et peut se reproduire après résolution initiale. Les symptômespeuvent ne pas être présents jusqu'à 24 heures après l'ingestion. Engénéral, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée. Desnausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir. L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômesneuro­logiques tels qu'une agitation, des tremblements, des troubles visuels, desproblèmes de coordination, une somnolence, un coma et des convulsions.

Le traitement initial consiste à éviter l’absorption en provoquant desvomissements, puis à faire boire au patient de l'eau ou de la limonadecontenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). Si degrandes quantités ont été ingérées, un lavage gastrique est indiqué, suividu charbon actif et du sulfate de sodium. En cas de surdosage important(sévère), une hospitalisation dans une unité de soins intensifs s'impose.L’ad­ministration de glucose doit être commencée dès que possible, si besoinpar une injection intraveineuse en bolus de 50 mL d'une solution à 50 %suivie d'une perfusion d’une solution à 10 % avec un contrôle strict de laglycémie. Les traitements ultérieurs doivent être symptomatiques.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deglimépiride chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucoseingérée doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter la survenue d'unehyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillance étroite de laglycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidiabétique excluant les insulines,code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucrénon-insulino-dépendant.

Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par lescellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autressulfony­lurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de cescellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extra-pancréatiques.

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta.La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de lamembrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule(par ouverture des canaux calciques).

L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule lalibération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéinemembranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associéeaux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autressulfony­lurées.

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité destissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captationd'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se faitpar l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dansles membranes cellulaires ; la captation du glucose limitant la vitessed'utili­sation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre detransporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses,stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol ; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant laconcentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tourinhibe la néoglucogenèse.

Chez les personnes saines, la dose minimale efficace par voie orale est de0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. Laréponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution del'insulinosé­crétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne uniquepermet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée dunycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémian­tfaible, mais significatif chez le sujet sain et ne contribue que pour une faiblepart à l'effet hypoglycémian­t total.

Une étude clinique a montré que chez des patients insuffisammen­téquilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, l’association auglimépiride entraînait un meilleur contrôle glycémique par rapport à lametformine seule.

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut êtreinstaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seule ; cependant, la dosemoyenne d'insuline utilisée était plus faible avec l'association.

Population pédiatrique

Un essai clinique contrôlé (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour oumetformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines a étéréalisé chez 285 enfants diabétiques de type 2 (âgés de 8 à17 ans).

Le glimépiride et la metformine ont entraîné une diminution significativede l'HbA1c par rapport à la valeur initiale [glimépiride : –0,95 (écarttype : 0,41) et metformine : –1,39 (écart type : 0,40)]. Cependant leglimépiride n'a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport à lametformine dans la modification moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeurinitiale. La différence entre les traitements a été de 0,44 % en faveur dela metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à95 % pour la différence, n'était pas en dessous de la marge de noninfériorité de 0,3 %.

Comparés aux adultes, aucun nouveau problème de sécurité d'emploi n'aété rapporté chez les enfants diabétiques de type 2, suite àl'administration de glimépiride. Aucune donnée à long terme d'efficacité etde sécurité d'emploi n'est disponible chez le patient pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride après une administration par voie oraleest totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manièresignifi­cative ; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. Laconcentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h30 après laprise (en moyenne 0,3 µg/mL après administration répétée d'une dosejournalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur duCmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction dutemps (ASC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 L)comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiquesim­portante (>99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximative­ment48 mL/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrièrehémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement pluslongues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de laradioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dansles fèces.

Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride.Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminalesd'é­limination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intra individuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle observée chez des sujets sains.

Une étude évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et latolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride après absorption denourriture chez 30 enfants diabétiques de type 2 (4 enfants âgés de 10 à12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans) a montré des valeurs moyennesd'ASC (0-T), Cmax et t1/2 similaires à celles précédemment observées chezl'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ceseffets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes quel'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'actionpharma­cologique (hypoglycémie) du produit. Les données précliniques sontbasées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi :études après administration répétées, génotoxicité, carcinogénicité etde reproduction.

Les effets observés dans les études de reproduction (étudesd'embry­otoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sontconsidérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par leproduit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30,cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172),carmin d’indigo (E132)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés en plaquettes transparentes enPVC/PE/PVDC/­Aluminium ou en flacon blanc en PP (polypropylène) avec couvercleen PEBD ou PEMD et insérés dans un étui en carton ou en flacon blanc en PP(polypropylène) avec couvercle en PEBD ou PEMD.

Plaquettes : 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 100 × 1, 120, 180,200 comprimés.

Flacons : 100, 250 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 808 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 374 809 3 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 374 928 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 568 598 8 7 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 577 462 8 5 : 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 577 463 4 6 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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