GLIMEPIRIDE TEVA SANTE 3 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE TEVA SANTE 3 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......3 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé dosé à 3 mg contient139,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, jaune clair à jaune, avec une barrette de fractionnement surles deux faces. L'une des faces du comprimé comporte les inscriptions gravées« G » et « 3 » de part et d'autre de la barre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement du diabète de type 2,lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondéraleseuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut êtrecompensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

La posologie dépend de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôleglycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée commetraitement d'entretien.

Plusieurs dosages de comprimés adaptés aux différentes posologiesdécrites sont disponibles.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du contrôle glycémique, à 2, 3 ou 4 mg deglimépiride par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalled'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine, untraitement concomitant par glimépiride peut être initié.

Tout en maintenant la posologie de la metformine, le traitement parglimépiride sera débuté à faible dose, puis augmenté progressivement enfonction de l'équilibre métabolique recherché, et ce jusqu'à la dosemaximale quotidienne. L'association sera débutée sous surveillance médicalestricte.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par le glimépiride à la dosemaximale quotidienne, un traitement concomitant par l'insuline peut êtredébuté si nécessaire. Tout en maintenant la posologie du glimépiride,l'in­sulinothérapie sera débutée à faible dose. La dose d'insuline seraensuite augmentée progressivement en fonction de l'équilibre métaboliquerecher­ché. L'association sera débutée sous contrôle médical strict.

La survenue d'une réaction hypoglycémique chez un patient traité par 1 mgde glimépiride par jour indique que le diabète peut être contrôlé par leseul régime alimentaire.

Les besoins en glimépiride peuvent diminuer au cours du traitement,l'a­mélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors êtreenvisagée. Une modification de la posologie peut être également nécessairedans les cas suivants : modification du poids du patient, modification du modede vie, apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risquesd'hypo­glycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'un autre hypoglycémiant oral par glimépiride :

Le relais d'un autre hypoglycémiant oral par glimépiride peutgénéralement être envisagé.

Pour le passage au glimépiride, la posologie et la demi-vie del'hypoglycémiant précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas,en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (par exemple, lechlorpropamide), une période sans traitement de quelques jours peut s'avérernécessaire afin de minimiser le risque d'hypoglycémies liées à l'effetadditif des deux médicaments.

La posologie initiale recommandée est de 1 mg/jour de glimépiride. Enfonction de la réponse obtenue, la posologie de glimépiride sera augmentéepar paliers successifs, comme précédemment indiqué.

Relais de l'insuline par glimépiride :

Un relais par glimépiride peut être indiqué dans des cas exceptionnelschez des patients diabétiques de type 2 équilibrés par l'insuline. Ce relaisdoit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique :

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du glimépiride chezles patients de moins de 8 ans. Chez les enfants de 8 à 17 ans, les donnéessur l'utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

L'utilisation du glimépiride n'est pas recommandée dans la populationpédi­atrique étant donné l'absence de données suffisantes de tolérance etd'efficacité.

Pour administration orale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride suffit. Ilest recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant unpetit-déjeuner substantiel ou – si le patient ne prend pas depetit-déjeuner – immédiatement avant ou pendant le premier repasprincipal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une doseplus élevée.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson.

4.3. Contre-indications

Le glimépiride est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonylurées ousulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· diabète de type 1 ;

· coma diabétique ;

· acido-cétose ;

· insuffisance rénale ou hépatique sévère.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage àl'insuline est nécessaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le glimépiride doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas desaut d'un repas, le traitement par glimépiride peut entraîner unehypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont : céphalées,faim intense, nausées, vomissements, fatigue, somnolence, troubles du sommeil,agitation, agressivité, altération de la concentration, de la vigilance et dutemps de réaction, dépression, confusion, troubles visuels et de la parole,aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation defaiblesse, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, et perte deconnaissance pouvant aller jusqu'au coma avec respiration superficielle etbradycardie.

Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être égalementobservés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension,pal­pitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique de malaise hypoglycémique sévère peut ressembler àcelui d'un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes peuvent presque toujours disparaître après une priseimmédiate d'hydrates de carbone (sucre). Les édulcorants artificiels n'ont, enrevanche, aucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesurescorrectrices initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, corrigée uniquementtem­porairement par l'absorption des quantités habituelles de sucre, untraitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie incluent :

· refus ou (en particulier chez les patients âgés) incapacité du patientà coopérer ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, ou périodesde jeûne ;

· modification du régime alimentaire ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrate decarbone ;

· consommation d'alcool, en particulier en l'absence de repas ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en glimépiride ;

· certaines anomalies non corrigées du système endocrinien modifiant lemétabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémi­e(comme par exemple, dans certains troubles de la fonction thyroïdienne et dansl'insuffisance anté-hypophysaire ou cortico-surrénalienne);

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par glimépiride nécessite une surveillance régulière de laglycémie et de la glycosurie. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine­glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par glimépiride.

Dans des situations de stress (par exemple, accidents, opérations graves,infections avec fièvre, etc…), un passage temporaire à l'insuline peut êtrenécessaire.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de glimépiridechez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et chez despatients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ou hépatiquesévère, un passage à l'insuline est indiqué.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d’un déficitenzymatique en G6PD. Le glimépiride appartenant à cette classe, desprécautions doivent être prises chez les patients déficients en G6PD et untraitement appartenant à une classe thérapeutique autre que les sulfamideshypo­glycémiants doit être envisagé.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée du glimépiride avec d'autres médicaments peutentraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effethypogly­cémiant du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament nedoit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs (comme larifampicine) ou des inhibiteurs (comme le fluconazole) du CYP2C9.

Les résultats d'une étude publiée d'interaction réalisée in vivomontrent que l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée enprésence de fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

D'après l'expérience acquise avec le glimépiride et d'autressulfo­nylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées :

Une potentialisation de l'effet hypoglycémiant, pouvant entraîner unehypoglycémie, est susceptible de se produire en cas d'association duglimépiride avec l'un des traitements suivants, par exemple :

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone ;

· insuline et antidiabétiques oraux, tel que la metformine ;

· salicylés et acide para-amino salicylique ;

· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles ;

· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques de la famille des quinolones etclarithromycine ;

· anticoagulants coumariniques ;

· fenfluramine ;

· disopyramide ;

· fibrates ;

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion ;

· fluoxétine, IMAO ;

· allopurinol, probénécide, sulphinpyrazone ;

· sympatholytiques ;

· cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamides ;

· miconazole, fluconazole ;

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale) ;

· tritoqualine.

Une diminution de l'effet hypoglycémiant, pouvant entraîner unehyperglycémie, est susceptible de se produire en cas d'association duglimépiride avec l'un des traitements suivants, par exemple:

· œstrogènes et progestatifs ;

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques ;

· thyréomimétiques, glucocorticoïdes ;

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine ;

· adrénaline et sympathicomimé­tiques ;

· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acidenicoti­nique ;

· laxatifs (usage à long terme) ;

· phénytoïne, diazoxide ;

· glucagon, barbituriques et rifampicine ;

· acétazolamide.

Les anti-H2, les bêta-bloquants, la clonidine, et la réserpine peuvententraîner soit une potentialisation, soit une diminution de l'effethypogly­cémiant.

Sous l'influence des médicaments sympatholytiques tels que bêta-bloquants,clo­nidine, guanéthidine et réserpine, les signes de contre-régulationadré­nergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ou absents.

La prise d'alcool peut exacerber ou affaiblir de manière non prévisiblel'effet hypoglycémiant du glimépiride.

Le glimépiride peut exacerber ou atténuer les effets des dérivéscoumari­niques.

Le colesevelam se lie au glimépiride et réduit son absorption par letractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’a été observée lorsque leglimépiride a été pris au moins 4 heures avant le colesevelam. Parconséquent, le glimépiride doit être administré au moins 4 heures avant lecolesevelam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.Afin d'éviter un risque tératogène, la glycémie doit être étroitementsur­veillée pendant la grossesse. Dans de telles circonstances, le recours àl'insuline est nécessaire. Les patientes qui envisagent une grossesse doiventen informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation duglimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité dans la reproduction probablement liée à l'actionpharma­cologique (hypoglycémie) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'unegrossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit êtreremplacé le plus rapidement possible par une insulinothérapie.

Chez l'Homme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans lelait maternel n'est disponible. Le glimépiride est excrété dans le laitmaternel du rat. Dans la mesure où d'autres sulfonylurées sont excrétéesdans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale,l'a­llaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent êtrediminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, ou, par exemple, en raisonde troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations oùces facultés revêtent un rôle particulièrement important, comme par exemplela conduite automobile ou l'utilisation de machines.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afind'éviter les hypoglycémies en conduisant. Ceci est particulièrement importantchez ceux chez qui les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sont absents oudiminués ou chez ceux qui présentent des épisodes hypoglycémiqu­esfréquents. Dans ces circonstances il faudra évaluer si la conduite d'unvéhicule ou l'utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables

Sur la base de l'expérience clinique du glimépiride et d'autressulfo­nylurées, les effets indésirables ont été listés ci-dessous par classed'organes et par ordre de fréquence décroissante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000 ; y comprisdes cas isolés), inconnue (ne pouvant être évalué sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections du système sanguin et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose,é­rythrocytopéni­e, anémie hémolytique et pancytopénie, en généralréversibles après arrêt du traitement.

Inconnue : thrombocytopénie sévère avec moins de 10 000 plaquettes /µlet purpura thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

Très rare : vascularite leucocytoclasique, réactions modéréesd'hyper­sensibilité susceptibles d'évoluer vers une réaction plus grave avecdyspnée, chute de tension et parfois un état de choc.

Inconnue : une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfonamides etleurs dérivés est possible.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypoglycémie.

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, peuvent êtresévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. La survenue de ceshypoglycémies dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteursindividuels comme les habitudes alimentaires et la dose de l'hypoglycémi­ant(voir rubrique 4.4).

Troubles visuels

Inconnue : les modifications glycémiques peuvent entraîner, surtout endébut de traitement, des troubles visuels transitoires.

Affections gastro-intestinales

Rare : dysgueusie.

Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales, qui n'entraînentqu'ex­ceptionnellement l'arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires

Inconnue : augmentation des enzymes hépatiques.

Très rare : altération de la fonction hépatique (cholestase ou ictère parexemple), hépatite ou insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : alopécie.

Inconnue : des réactions d'hypersensibilité de la peau telles que prurit,éruptions cutanées, urticaire et photosensibilité sont susceptibles de seproduire.

Résultats d'analyses

Rare : prise de poids.

Très rare : diminution de la natrémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptômes

Après l'ingestion d'une dose excessive de glimépiride, une hypoglycémiepeut survenir et durer de 12 à 72 h ; elle peut récidiver après unerécupération initiale. Les symptômes peuvent n'apparaître que 24 heuresaprès l'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier estrecommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir. L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômesneuro­logiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes decoordination, somnolence, coma et convulsions.

Traitement

Afin d'empêcher l'absorption gastrique, le traitement initial consiste àprovoquer des vomissements, puis à faire boire au patient de l'eau ou de lalimonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium(laxatif).

Dans le cas où d'importantes quantités ont été ingérées, un lavagegastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étantutilisés ultérieurement. En cas de surdosage sévère, une hospitalisationdans une unité de soins intensifs s'impose. Une administration de glucose doitêtre commencée dès que possible en commençant, si besoin est, par 50 mld'une solution à 50 % en bolus intraveineux suivie d'une solution à 10 % enperfusion sous contrôle strict de la glycémie. Poursuivre ensuite par untraitement symptomatique.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deglimépiride chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucoseadministrée doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter la survenued'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillance étroite de laglycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques sauf insulines,Sul­fonylurées, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral, appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète non insulino-dépendant.

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insulinepar les cellules bêta pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, ceteffet repose sur une augmentation de la réponse des cellules bêtapancréatiques au stimulus physiologique dû au glucose. De plus, leglimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effetsextra-pancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. Lafermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellulebêta, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (parouverture des canaux calciques).

Ceci conduit à une libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie avec un renouvellement rapide à une protéinemembranaire de la cellule bêta. Cette protéine membranaire est associée auxcanaux potassiques dépendant de l'ATP, mais est différente du site de liaisonhabituel des autres sulfonylurées.

Activité extra-pancréatique

Les effets extra-pancréatiques consistent, par exemple, en une améliorationde la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'unediminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les tissus musculaires et adipeuxpériphé­riques se fait par l'intermédiaire de protéines particulières detransport localisées dans la membrane cellulaire. Le transport du glucose dansces tissus est un facteur limitant le métabolisme du glucose. Le glimépirideaugmente très rapidement le nombre de molécules actives transportant leglucose dans les membranes plasmatiques des cellules musculaires et adipeuses,stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosylphos­phatidylinosi­tol ; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la productionhépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire defructose-2,6-diphosphate, lequel inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mgenviron. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. Laréponse physiologique à l'effort physique intense, c'est-à-dire unediminution de l'insulinosécré­tion, persiste sous glimépiride.

Il n'y a pas de différence significative de l'effet lorsque le médicamentest administré 30 minutes avant un repas ou s'il est administréimmé­diatement avant le repas. Chez le diabétique, un contrôle métaboliquesa­tisfaisant pendant 24 heures peut être obtenu avec une dose quotidienneunique.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride entraîne une diminutionfaible (mais significative) du glucose sérique chez des sujets sains, cela necontribue que pour une faible part à l'effet total du médicament.

En association à la metformine

Chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dosemaximale tolérée, une amélioration de l'équilibre métabolique a étédémontrée dans une étude clinique par l'association d'un traitement parglimépiride à la metformine comparativement à un traitement parmetformine se­ule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.Dans deux études cliniques, cette association a entraîné un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seul ; cependant, la dosemoyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Populations particulières

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu'à8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans)diabétiques de type 2. Le glimépiride et la metformine ont tous les deuxmontré une diminution significative de l'HbA1c par rapport à la valeurinitiale (glimépiride –0,95 (erreur standard 0,41); metformine –1,39(erreur standard 0,40)). Cependant, la non infériorité du glimépiride parrapport à la metformine n'a pas été démontrée sur le critère de variationmoyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre lestraitements était de 0,44% en faveur de la metformine. La limite supérieure(1,05) de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence n'était pas endessous de la limite de non infériorité de 0,3%.

A la suite du traitement par glimépiride, il n'a pas été noté chez lesenfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chezles adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponiblechez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride après une administration orale esttotale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manièresignifi­cative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. Laconcentration sérique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après laprise orale (en moyenne 0,3 μg/ml après administration répétée d'une dosejournalière de 4 mg) et il existe une relation linéaire entre la doseadministrée, la valeur de la Cmax et l'aire sous la courbe des concentrationsen fonction du temps (AUC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ8,8 li­tres), globalement comparable à l'espace de distribution de l'albumine,une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %), ainsi qu'uneclairance faible (approximativement 48 ml/min). Chez l'animal, le glimépirideest retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrièreplacentaire ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

La demi-vie sérique d'élimination moyenne, pertinente pour lesconcentrations sériques en cas d'administrations répétées, est de 5 à8 heures. A fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont étéobservées.

Après administration d'une dose unique de glimépiride radiomarqué, 58 %de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les selles. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Aprèsadministration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'éliminationdes deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et5 et 6 heures.

La comparaison d'une administration orale unique et d'une administration­répétée de glimépiride n'a pas fait apparaître de différence significativesur les paramètres cinétiques, et la variabilité intra-individuelle étaittrès faible. Aucune accumulation significative n'a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations sériques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation supplémentaire chez cespatients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle observée chez des sujets sains.

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et latolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patientsdi­abétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10–12 ans et26 adolescents âgés de 12–17 ans), a montré que les ASC (0-dernier), Cmaxet t1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chezl'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l'animal ont peu de pertinence chez l'Homme, ceseffets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes quel'exposition maximale chez l'Homme, ou étant dus à l'action pharmacologiqu­e(hypoglycémi­e) du produit. Les données pré-cliniques sont issues des étudespharmaco­logiques usuelles de sécurité d'emploi: toxicité en administration­répétée, génotoxicité, carcinogénicité et toxicité de reproduction. Leseffets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, detératogénicité et de développement fœtal) sont considérés commesecondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mèreset les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique de type A, povidone K-30,cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 60, 90, 120 et 200 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVdC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 174 6 5: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 380 175 2 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 380 176 9 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 380 177 5 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 380 178 1 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 380 179 8 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 570 932 9 7: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium.

· 34009 576 014 1 6: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVdC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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