GLUCANTIME 1,5 g/5 ml, solution injectable – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLUCANTIME 1,5 g/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antimoniate de méglumine.................................................................................................. 1,5000 g

Quantité correspondante en antimoine................................................................................. 0,4050 g

Pour une ampoule de 5 ml.

Excipients à effet notoire : Disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leishmaniose viscérale (Kala azar) et de la leishmaniose cutanée (sauf Leishmania aethiopica résistante).

4.2. Posologie et mode d'administration

Leishmaniose viscérale :

Injection intramusculaire de 20 mg/kg/jour d’antimoine (soit 75 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine), sans dépasser 850 mg d’antimoine, pendant au moins 20 jours consécutifs. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à disparition des parasites dans des ponctions de rate effectuées à intervalle de 14 jours.

En cas de récidive, la cure doit être immédiatement recommencée avec les mêmes doses quotidiennes.

Leishmaniose cutanée :

• A l'exception des formes à Leishmania braziliensis et Leishmania amazonensis :

Les injections au niveau des lésions ne doivent être envisagées qu'au stade précoce. L'infiltration doit être profonde jusqu'à l'obtention d'un blanchiment complet à la base de la lésion.

Un traitement par voie générale est nécessaire quand les lésions sont trop nombreuses, enflammées, ulcérées ou situées dans un endroit où des cicatrices risqueraient d'être inesthétiques ou incapacitantes, en particulier s'il y a obstruction des voies lymphatiques ou atteinte cartilagineuse.

Traitement local : Injection de 1 à 3 ml à la base de la lésion, renouvelée une fois (ou 2 fois en l'absence de résultat apparent), à intervalles de 1 ou 2 jours.

Traitement général : Injection intramusculaire de 10 à 20 mg/kg/jour d’antimoine (soit de 37 à 75 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine) jusqu'à guérison clinique ou disparition du parasite dans le suc dermique recueilli par scarification, puis quelques jours au-delà.

• Pour Leishmania braziliensis (leishmaniose cutanée et cutanéomuqueuse) et Leishmania amazonensis (leishmaniose cutanéomuqueuse) :

Injection intramusculaire de 20 mg/kg/jour d’antimoine (soit 75 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine) jusqu'à guérison et pendant :

• au moins 4 semaines pour Leishmania braziliensis,
• plusieurs mois pour Leishmania amazonensis.

4.3. Contre-indications

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• insuffisances rénale, cardiaque ou hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En raison du risque d'intolérance à l'antimoine, il est conseillé de surveiller, les fonctions hépatique et rénale tout au long du traitement (voir les rubriques 4.8 et 4.9).

Les patients doivent être informés de contacter leur médecin si des symptômes évocateurs de lésions hépatiques surviennent. Chez ces patients, le traitement par GLUCANTIME doit être interrompu et la fonction hépatique évaluée. GLUCANTIME ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant un épisode d'atteinte hépatique en cours de traitement et pour lequel aucune autre cause des lésions hépatiques n’a été déterminée.

L'antimoniate de méglumine peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et une arythmie sévère. Il est conseillé de surveiller le tracé de l’ECG et la prudence devrait être exercée lors de l'utilisation de l'antimoniate de méglumine chez les patients ayant des facteurs de risque connus pour entrainer un allongement de l’intervalle QT tel que, par exemple:

• déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie)
• syndrome congénital du QT long

• maladie cardiaque (par exemple infarctus du myocarde, bradycardie)

  • utilisation concomitante de médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT (par exemple, certains antiarythmiques de classe IA et III, certains antidépresseurs tricycliques, certains macrolides, certains antipsychotiques, autres antiparasitaires) (voir les rubriques 4.5, 4.8, et 4.9).

Réactions d’hypersensibilité (incluant choc anaphylactique et réactions d’hypersensibilité de type IV) ; parfois graves, ont été signalés avec l’utilisation de l’antimoniate de méglumine. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques se produisent, le traitement par GLUCANTIME doit être interrompu et un traitement symptomatique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.3).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du « sulfite » et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilités sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule de 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Contraception chez l’homme et chez la femme

Les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d'enfant et il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par GLUCANTIME et pendant les 3 mois suivants l'arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées de ne pas débuter une grossesse et il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par GLUCANTIME et pendant les 6 mois suivants l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières d'emploi

Une alimentation riche en protéines doit être administrée pendant toute la durée du traitement, celui-ci étant précédé si possible par la correction d'une éventuelle carence en fer ou de toute autre carence spécifique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT

L'antimoniate de méglumine doit être utilisé avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT (par exemple certains antiarythmiques de classe IA et III, certains antidépresseurs tricycliques, certains macrolides, certains antipsychotiques, d’autres antiparasitaires) (voir la rubrique 4.4.).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l’homme et chez la femme en âge de procréer

En raison du potentiel génotoxique de l'antimoniate de méglumine (voir rubrique 5.3), les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d'enfant et il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement et pendant les 3 mois suivants l'arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées de ne pas débuter une grossesse et il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant les 6 mois suivants l'arrêt du traitement.

Grossesse

Les données précliniques disponibles dans la littérature suggèrent que l'antimoniate de méglumine est associé à un effet létal sur l’embryon et/ou un retard de développement chez l’animal juvénile, à des doses environ 100 fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme de 20 mg/kg, (voir la rubrique 5.3.).

Il n'existe pas de données cliniques disponibles à ce jour évoquant un potentiel effet tératogène ou foetotoxique de l'antimoniate de méglumine chez l’homme.

Cependant, l’administration de GLUCANTIME ne devrait pas être utilisée pendant la grossesse, sauf dans les pathologies mettant en jeu le pronostic vital, où le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le préjudice potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage ou non de l’antimoniate de méglumine dans le lait maternel n’est pas connu à ce jour. En conséquence, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement par GLUCANTIME.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

* le plus souvent, une inversion des ondes T et un allongement de l'intervalle QT précèdent l'apparition d'une arythmie grave.

** ces effets peuvent survenir en début de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de dose totale trop élevée, atteintes hépatique (ictère grave), rénale (insuffisance rénale aiguë), cardiaque (bradycardie, allongement de l'intervalle QT, aplatissement ou inversion de l'onde T), hématopoïétique (anémie, agranulocytose), neurologique (polynévrite).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antileishmaniens, code ATC : P01CB01.

L'antimoniate de méglumine a une activité leishmanicide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Plus de 80 % est excrété sous forme inchangée dans les urines, dans les 6 heures qui suivent l'administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Génotoxicité

Les données disponibles sur l'antimoniate de méglumine (antimoine pentavalent) sont insuffisantes pour évaluer son potentiel génotoxique. Pour la méglumine seule, sur la base des données in vitro de la littérature (un test d'Ames, un essai de mutagénicité dans les cellules de lymphome de souris et un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains), le risque potentiel de génotoxicité est faible, et ne peut être totalement exclu en raison de données in vivo non concluantes. Étant donné que l'antimoniate de méglumine (forme pentavalente) est un pro médicament métabolisé en antimoine trivalent pharmacologiquement actif, des données suivantes sont également prises en compte :

Pour l'antimoniate trivalent (Sb₂O₃), sur la base sur les données bibliographiques in vitro, aucun potentiel mutagène n'a été détecté. Dans une étude d'inhalation de 12 mois chez les souris, une induction de micronoyaux et de cassures d'ADN dans un test des comètes ont été observées. Il n'existe pas de données utilisant la voie parentérale qui est la voie thérapeutique d'administration.

Cancérogénicité

Aucune étude évaluant le potentiel cancérogène de l'antimoniate de méglumine n'est disponible.

Il n'existe pas de données pour la méglumine seule. La cancérogénicité de l'antimoine trivalent (Sb₂O₃) a été évaluée dans deux études chez des rats Wistar et chez des souris B6C3F1/N exposés par inhalation pendant deux ans, et des preuves de cancérogénicité ont été observées. Il n'existe pas de données utilisant la voie parentérale qui est la voie thérapeutique d'administration. Chez les rats, il y a quelques preuves de cancérogénicité tandis que chez les souris il y a des preuves claires de cancérogénicité du trioxyde d'antimoine par inhalation à toutes les doses testées. L'exposition au trioxyde d'antimoine a entraîné une augmentation de l'incidence de néoplasies au niveau du poumon, du nez, du larynx, de la trachée, des ganglions lymphatiques bronchiques et médiastinaux, et de la moelle osseuse chez les rats et souris mâles et femelles ; de la médullosurrénale, des artères de multiples tissus (mésentère, pancréas, médiastin, rein et poumon), du rein et de l'œil chez les rats mâles et femelles ; du thymus et du cœur chez les souris mâles et femelles ; du pré-estomac chez les souris mâles ; et de la rate chez les souris femelles.

Toxicité reproductive et développementale[FHxW61]

Les données précliniques disponibles dans la littérature suggèrent que l’antimoniate de méglumine, est associée à un effet létal sur l’embryon et/ou à un retard de développement chez l’animal juvénile à des doses élevées comme décrit ci-dessous :

• L’administration d’antimoniate de méglumine aux rats femelles pendant toute la durée de leur gestation s’est avérée embryotoxique et a provoqué un retard de développement des rats nouveaux-nés lorsque les doses administrées étaient supérieures ou égales à 150 mg d’antimonium pentavalent/kg de poids corporel/jour.
• Il a été également décrit qu’une dose de 300 mg/kg/jour d’antimoniate de méglumine administré à des rates gestantes a réduit le poids de naissance et le nombre de nouveaux-nés viables parmi les portées. Parmi la descendance, l’antimoniate de méglumine n’a pas eu d’impact significatif sur le développement des fonctions reproductrices.
• Une administration pendant 10 jours d’antimoniate de méglumine (300 mg/kg/jour) aux rates pendant la période d’organogenèse a entraîné un effet létal sur les embryons et a entrainé une augmentation de l’incidence des variations du développement de l’os atlas.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule bouteille en verre incolore de type I. Boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

GLUCANTIME est une solution limpide.

Dans de rares cas, de petites particules peuvent être présentes dans la solution.

En cas de présence de particules, bien agiter les ampoules avant utilisation.

Si les particules persistent, ne pas utiliser l’ampoule.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

[S2] SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

82 AVENUE RASPAIL

94255 GENTILLY CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

• 34009 327 266 7 7 : 5 ml en ampoule (verre incolore). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.