GLUCOVANCE 500 mg/5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLUCOVANCE 500 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Metformine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........390,00 mg

Sous forme de chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.....500,00 mg

Glibenclamide­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés, jaunes, ovales, biconvexes, gravés « 5 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2 chez l’adulte, en substitution d’unebithérapie par metformine et glibenclamide, chez des patients dontl’équilibre glycémique est stable et bien contrôlé.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Réservé à l’adulte.

Généralités

Comme pour tout agent hypoglycémiant, la posologie doit être adaptée enfonction de la réponse métabolique individuelle (glycémie, HbA1c).GLUCOVAN­CE500 mg/5 mg doit être préférentiellement utilisé chez des patientsinsuf­fisamment équilibrés par GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg.

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

Initiation du traitement

Le traitement sera débuté avec le dosage de la combinaison fixecorrespondant aux doses de metformine et de glibenclamide initialementpres­crites. La posologie sera ensuite progressivement augmentée, si besoin, enfonction des résultats biologiques.

Adaptation posologique

L'adaptation posologique se fera toutes les 2 semaines ou plus, par palierde 1 comprimé, en fonction des résultats glycémiques.

Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer latolérance gastro-intestinale et éviter la survenue d’hypoglycémies.

Posologie maximale recommandée

La posologie maximale recommandée est de 3 comprimés de GLUCOVANCE500 mg/5 mg par jour.

Exceptionnellement, une posologie de 4 comprimés de GLUCOVANCE 500 mg/5 mgpeut être nécessaire.

Association à un traitement à l'insuline

Aucune donnée clinique n’est disponible en association à un traitementpar insuline.

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, êtrerépartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenterle risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évaluésavant d'envisager l'initiation d’un traitement par la metformine chez lespatients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de [nom du produit] n'est disponible, les composantsindi­viduels doivent être utilisés à la place de l’association fixe.

Population gériatrique

La posologie de GLUCOVANCE doit être adaptée à la fonction rénale(commencer par 1 comprimé de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg). Un contrôlerégulier de la fonction rénale est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé de 65 ans et plus : la posologie initiale et les dosesd’entretien du glibenclamide doivent être prudemment adaptées pour diminuerle risque d’hypoglycémie. Le traitement doit débuter avec la plus petitedose disponible et augmenter progressivement si nécessaire (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de GLUCOVANCE n’est pas recommandée chez l’enfant (voirrubrique 5.1).

La répartition des prises dépend de la posologie quotidienne pour unpatient donné, soit :

· 1 prise par jour, le matin avec le petit-déjeuner pour une posologie de1 comprimé/jour ;

· 2 prises/jour, matin et soir, pour une posologie de 2 ou 4 compriméspar jour ;

· 3 prises par jour, matin, midi et soir, pour une posologie de3 comprimés par jour ;

Les comprimés doivent être pris au moment des repas. La répartition desprises sera adaptée en fonction des habitudes alimentaires de chaque patient.Cependant, toute prise de comprimé doit être suivie d’un repas suffisammentriche en glucides afin d’éviter la survenue d’épisodeshypo­glycémiques.

En cas d’administration concomitante de GLUCOVANCE avec un chélateur desacides biliaires, il est recommandé de prendre GLUCOVANCE au moins 4 heuresavant le chélateur des acides biliaires afin de minimiser le risque dediminution d’absorption (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la metformine, au glibenclamide, aux autressulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Diabète de type 1 (insulinodépen­dant), précoma diabétique.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que: déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée)pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que : insuffisance cardiaqueen décompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarderécen­t, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

· Porphyrie.

· Allaitement.

· En association avec le miconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Ce médicament contenant un sulfamide hypoglycémiant, GLUCOVANCE expose aurisque de survenue d’épisodes hypoglycémiques. Après l'initiation dutraitement, une augmentation progressive de la posologie peut permettred'éviter la survenue d’hypoglycémies. Ce traitement ne sera prescrit que sile patient est susceptible de s’alimenter régulièrement (y compris la prisede petit déjeuner). Il est important que la prise de glucides soit régulière; le risque d'hypoglycémies étant augmenté par la prise tardive d'un repas,par une alimentation insuffisante ou par un repas non équilibré en glucides.L’hy­poglycémie survient préférentiellement en période de régimehypocalo­rique, après un effort important ou prolongé, après ingestiond’alcool, ou lors de l’administration concomitante d'autres médicamentshy­poglycémiants.

Diagnostic

Les symptômes d‘hypoglycémie sont : céphalées, faim, nausées,vomis­sements, fatigue extrême, troubles du sommeil, insomnie, agressivité,con­centration et réactivité diminuées, dépression, confusion, troubles del'élocution, troubles visuels, tremblements, paralysies et paresthésie,ver­tige, délire, convulsions, somnolence, perte de connaissance, respirationsu­perficielle et bradycardie. En raison d'une contre-régulation due àl’hypoglycémie, peuvent également survenir : sueurs, peur, tachycardie,hy­pertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie. Ces symptômespeuvent être absents quand l’hypoglycémie survient lentement, en cas deneuropathie végétative ou si le patient est traité par bêtabloquants,clo­nidine, réserpine, guanéthidine ou d’autres sympathomimétiques.

Traitement de l’hypoglycémie

Les symptômes modérés d‘hypoglycémie, sans perte de connaissance nisignes neurologiques, doivent être corrigés par un apport glucidiqueimmédiat. Une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportementa­limentaire seront effectuées. Les réactions hypoglycémiques sévères, aveccoma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituentune urgence médicale nécessitant un traitement immédiat avec du glucose parvoie intraveineuse, et ceci dès que la cause est diagnostiquée ou suspectéeavant l’hospitalisation immédiate du patient.

Une sélection soigneuse des patients, de la posologie utilisée ainsiqu’une information adéquate des patients sont nécessaires pour diminuer lerisque d’épisodes hypoglycémiques. Si le patient connaît des épisodesrépétés d’hypoglycémie sévère ou des épisodes répétésd’hypo­glycémie dont il n’a pas conscience, un traitement antidiabétiqueautre que GLUCOVANCE doit être envisagé.

Facteurs favorisant l’hypoglycémie :

· administration concomitante d’alcool, en particulier chez des patientsà jeun ;

· refus ou incapacité du patient à coopérer, en particulier chez le sujetâgé ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, période dejeûne ou modification du régime ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise de glucides ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en GLUCOVANCE ;

· certains désordres endocriniens : insuffisance thyroïdienne,in­suffisance hypophysaire et surrénale ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5.)

Patients âgés

L’âge ≥ 65 ans a été identifié comme un facteur de risqued’hypogly­cémie chez les patients traités par sulfonylurées­.L’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez le patient âgé. Laposologie initiale et les doses d’entretien du glibenclamide doivent êtreprudemment adaptées pour diminuer le risque d’hypoglycémie (voirrubrique 4.2).

Insuffisances rénale et hépatique

La pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie du GLUCOVANCE peuvent êtremodifiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou uneinsuffisance rénale sévère. En cas de survenue d’une hypoglycémie chez cespatients, celle-ci risquant d’être prolongée, une prise en chargeappropriée doit être instituée.

Information du patient

Les risques d’hypoglycémie, ses symptômes et son traitement ainsi que lesconditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à safamille. De même, le risque de survenue d’une acidose lactique doit êtreévoqué devant des signes non spécifiques tels que des crampes musculairesac­compagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une asthéniesévère, d’une dyspnée acidosique, d’une hypothermie et d’un coma.

Le patient doit être informé en particulier de l’importance du respect durégime alimentaire, du suivi d'un programme d’exercice physique régulierainsi que de la surveillance régulière de la glycémie.

En cas d'intervention chirurgicale ou de toute autre cause de décompensationdu diabète, une insulinothérapie temporaire doit être envisagée enremplacement de ce traitement.

Les symptômes d’hyperglycémie peuvent être : polyurie, soif intense etpeau sèche.

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, GLUCOVANCE peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

GLUCOVANCE est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance­cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

L’utilisation concomitante du Glibenclamide avec l’alcool, laphénylbutazone ou le danazol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

GLUCOVANCE doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicalesous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peutêtre repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise del'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait étéréévaluée et jugée stable.

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régimehypo-calorique.

· La pratique d’exercice physique régulier est nécessaire en même tempsqu'un traitement par GLUCOVANCE.

· Les analyses biologiques recommandées (glycémie, HbA1c) pour lasurveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· Le traitement des patients atteints d’un déficit en G6PD par dessulfamides hypoglycémiants peut entraîner une anémie hémolytique. Dans lamesure où le glibenclamide appartient à la classe chimique des sulfamideshypo­glycémiants, il doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d’un déficit en G6PD et une alternative thérapeutique sanssulfamides hypoglycémiants doit être envisagée.

· Les patients présentant des problèmes héréditaires raresd’intolérance au galactose, de déficit en lactase totale ou de malabsorptiondu glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient moins de 1mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Miconazole (voie générale, gel buccal)

Augmentation de l’effet hypoglycémiant avec survenue possible demanifestations hypoglycémiques, voire de coma (voir rubrique 4.3).

LIEES AUX SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

+ Alcool

Effet antabuse (intolérance à l’alcool), notamment pour chlorpropamide,gli­benclamide, glipizide, tolbutamide.

Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions decompensation) pouvant faciliter la survenue d’un coma hypoglycémique (voirrubrique 4.4).

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Phénylbutazone (voie générale)

Augmentation de l’effet hypoglycémiant des sulfamides (déplacement deleur liaison aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination).U­tiliser de préférence un autre anti-inflammatoire moins interactif, sinonprévenir le patient et renforcer l’auto-surveillance ; adapter s’il y alieu la posologie pendant le traitement par l’anti-inflammatoire et aprèsson arrêt.

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Danazol

Si l’association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcerl’au­tosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant letraitement par le danazol et après son arrêt.

LIEES A LA METFORMINE

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud'insuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Produits de contraste iodés

GLUCOVANCE doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerieet ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, àcondition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voirrubriques 4.2 et 4.4.

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Chlorpromazine

A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine) : élévation de laglycémie (diminution de la libération d’insuline).

Précautions d’emploi : prévenir le patient et renforcerl’au­tosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie dutraitement antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et aprèsson arrêt.

+ Corticoïdes (gluco-) et tétracosactide (voies générale et locale)

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes).

Précautions d’emploi : prévenir le patient et renforcerl’au­tosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie de l’antidiabétique pendant letraitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Sympathomimétiques bêta-2

Elévation de la glycémie par effet bêta-2 stimulant.

Précautions d’emploi : prévenir le patient, renforcer la surveillancegly­cémique et modifier éventuellement le traitement avec passage àl’insuline.

LIEES A LA METFORMINE

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· Les inhibiteurs de TCO1 (comme le verapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine.

· Les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Bêtabloquants

Tous les bêtabloquants masquent certains symptômes de l’hypoglycémie :les palpitations et la tachycardie. La plupart des bêtabloquants noncardio-sélectifs augmentent l’incidence et la sévérité deshypoglycémies.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, lasurveillance glycémique.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (par ex. captopril, énalapril)

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent réduire la glycémie. Sinécessaire, adapter la posologie de GLUCOVANCE pendant le traitement parl’inhibiteur de l’enzyme de conversion et après son arrêt.

+ Fluconazole

Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible demanifestations hypoglycémiques.

Prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et adapteréventu­ellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitementpar le fluconazole et après son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’effet hypoglycémiant du glibenclamide du fait dela diminution de sa concentration plasmatique par le bosentan. Une augmentationdu risque d’élévation des enzymes hépatiques a été signalée chez despatients recevant du glibenclamide de manière concomitante avec lebosentan.

Prévenir le patient, surveiller la glycémie et les enzymes hépatiques, etadapter la posologie du traitement antidiabétique si nécessaire.

+ Chélateurs des acides biliaires

L’administration simultanée de chélateurs des acides biliaires réduit laconcentration plasmatique de glibenclamide et peut diminuer l’effethypogly­cémique. Cet effet n’est pas observé si le glibenclamide estadministré dans un certain laps de temps avant la prise de l’autremédicament. Il est recommandé de prendre GLUCOVANCE au moins 4 heures avantun chélateur des acides biliaires.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Desmopressine

Diminution de l’activité antidiurétique de la desmopressine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée préclinique et clinique sur des grossesses exposées àGLUCOVANCE n’est disponible.

Risque lié au diabète

Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, està l'origine d’une augmentation des malformations congénitales et de lamortalité périnatale. En période périconception­nelle, un équilibre aussibon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risquemalformatif.

Risque lié à la metformine (voir rubrique 5.3)

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères surla grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal.

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomaliescon­génitales.

Risque lié au glibenclamide (voir rubrique 5.3)

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique du glibenclamide­lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

Conduite à tenir

La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de lagrossesse pour cette catégorie de patientes. GLUCOVANCE ne doit pas êtreutilisé comme traitement antidiabétique pendant toute la durée de lagrossesse.

Seule l’insuline doit être utilisée pour obtenir un équilibreglycémique adéquat.

Il est recommandé d’effectuer le relais d’un traitement oral parl’insuline dès l’instant qu’une grossesse est envisagée ou en cas dedécouverte fortuite d’une grossesse exposée à ce médicament. Unesurveillance néonatale de la glycémie est recommandée.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaitépar des femmes traitées exclusivement avec de la metformine. Cependant, enl’absence de données concernant le passage dans le lait maternel duglibenclamide chez l’homme, et compte tenu du risque d’hypoglycémi­enéonatale, ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement.

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée parl’administration de doses de metformine allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, cequi correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl’homme rapportée à la surface corporelle.

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée parl’administration orale de doses de glibenclamide de 100 et300 mg/kg/jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d’hypoglycémieet devront être prudents en cas de conduite de véhicules et d’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont lessuivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perted’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourprévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose deGLUCOVANCE en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivemen­tles doses.

Des troubles visuels transitoires peuvent apparaître au début du traitementen raison d’une baisse de la glycémie.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement parGLUCOVANCE. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent: > 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000,< 1/100, rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : <1/10 000.

Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Rares : leucopénie, thrombopénie

Très rares : agranulocytose, anémie hémolytique, aplasie médullaire etpancytopénie.

Hypoglycémie (voir rubrique 4.4)

Peu fréquents : crises de porphyries hépatiques et cutanées.

Très rares :

· Acidose lactique (voir rubrique 4.4).

· Diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction destaux sériques lors d’un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d’envisager une telle étiologie lorsqu’un patient présente uneanémie mégaloblastique.

· Effet antabuse en cas d’ingestion d’alcool.

Fréquents : perturbations du goût.

Des troubles visuels temporaires peuvent apparaître lors de l’initiationdu traitement, dus à la diminution de la glycémie.

Très fréquents : symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées,vomis­sements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effetsindésirables surviennent le plus souvent lors de l’instauration du traitementet régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour éviter ces troublesdigestifs, il est recommandé d’administrer GLUCOVANCE en 2 ou 3 prises dansla journée. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettred’amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

Des réactions croisées avec les sulfamides et leurs dérivés peuventsurvenir.

Rares : réactions cutanées telles que prurit, urticaire, éruptionmaculo-papuleuse.

Très rares : vascularite allergique cutanée ou viscérale, érythèmepolymorphe, dermatite exfoliative, photosensibili­sation, urticaire pouvantévoluer vers un choc anaphylactique.

Très rares : anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatitesnéces­sitant l’interruption du traitement.

Peu fréquent : élévation moyenne à modérée de l’uricémie et de lacréatininémie.

Très rare : hyponatrémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En raison de la présence d’un sulfamide hypoglycémiant, un surdosage peutentraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence de metformine, un surdosage important oul’existence de facteurs de risque associés peuvent conduire à une acidoselactique (voir rubrique 4.4). L’acidose lactique est une urgence médicale quidoit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace estl’élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

La clairance plasmatique du glibenclamide peut être prolongée chez lespatients souffrant d’une pathologie hépatique. Du fait de la forte liaison duglibenclamide aux protéines, le glibenclamide n’est pas éliminé pardialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Association d’un biguanide et d’unsulfamide hypoglycémiant, code ATC : A10BD02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline et par conséquent ne provoque pas d’hypoglycémie.

La metformine peut agir par l’intermédiaire de trois mécanismes :

1. en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogénèse et la glycogénolyse ;

2. au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l’insuline, enfavorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose ;

3. enfin, en retardant l’absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUT).

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine ades effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré àdoses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou long terme :la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi queles taux de triglycérides. Dans les études cliniques conduites jusqu’àprésent avec l’association metformine et glibenclamide, ces effets favorablessur le métabolisme lipidique n’ont pas été retrouvés.

Le glibenclamide, sulfamide de deuxième génération à demi-vie de moyennedurée, diminue rapidement la glycémie par stimulation de la sécrétiond’insuline par le pancréas, cet effet étant dépendant de la présence decellules bêta dans les îlots Langerhansiens.

La stimulation de la sécrétion d’insuline par le glibenclamide enréponse à un repas est primordiale.

Chez le diabétique, l’administration de glibenclamide entraîne unemajoration de la réponse insulinotrope postprandiale. Les réponsespostpran­diales de sécrétion d’insuline et de peptide-C restent augmentéesaprès au moins 6 mois de traitement.

La metformine et le glibenclamide agissent par des mécanismes distincts maiscomplémentaires au niveau de sites d’actions différents. Le glibenclamides­timule la sécrétion pancréatique d’insuline ; la metformine, par sonaction sur la sensibilité périphérique (muscle squelettique) et hépatique àl’insuline, diminue la résistance cellulaire périphérique àl’insuline.

Chez les patients diabétiques, de type 2, insuffisamment équilibrés par untraitement par metformine ou glibenclamide en monothérapie associé à unrégime adapté et à l'exercice physique, les résultats d’essais cliniquesrandomisés en double aveugle contre des produits de référence ont montré uneffet additif de l’association metformine glibenclamide sur le contrôleglycémique.

Une étude clinique de 26 semaines, randomisée en double aveugle, chez167 patients pédiatriques âgés de 9 à 16 ans avec un diabète de type2 insuffisamment équilibrés par un régime et l’exercice physique, avec ousans traitement antidiabétique oral, a montré qu’une association fixe dechlorhydrate de metformine 250 mg et de glibenclamide 1,25 mg n’était pasplus efficace que le chlorhydrate de metformine ou le glibenclamide dans laréduction de l’HbA1c de base. Par conséquent, GLUCOVANCE ne doit pas êtreutilisé chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES A L’ASSOCIATION

La biodisponibilité de la metformine et du glibenclamide au sein del'association est comparable à celle observée lors de la prise simultanéed'un comprimé de glibenclamide et d’un comprimé de metformine. La prise denourriture ne modifie pas la biodisponibilité de la metformine au sein del'association. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité duglibenclamide mais augmente sa vitesse d'absorption.

LIEES A LA METFORMINE

Après une administration orale d’un comprimé de metformine, laconcentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en 2h30 (tmax)environ.

Chez le sujet sain, la biodisponibilité absolue d’un comprimé demetformine de 500 mg ou de 850 mg est d’environ de 50 % à 60 %. Aprèsune administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les sellesest de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l’absorption de la metformine estsaturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit nonlinéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentration­splasmatiques de metformine à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essaiscliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine(Cmax) n’ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.

La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au picplasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytesre­présentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et276 litres.

La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n’a été identifié chez l’homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn,indiquant une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparented’éli­mination terminale est d’environ 6,5 heures.

En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale estdiminuée proportionnellement à celle de la créatinine. Ce phénomène conduità un allongement de la demi-vie d’élimination, et entraîne une augmentationdes concentrations plasmatiques de metformine.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

Après une administration orale, le glibenclamide est très fortementabsorbé (> 95 %). La concentration plasmatique maximale est atteinte enenviron 4 heures.

Le glibenclamide est fortement lié à l’albumine plasmatique (99 %),pouvant expliquer certaines interactions médicamenteuses.

Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en deuxmétabolites. L’insuffisance hépatocellulaire diminue le métabolisme etralentit de manière importante son élimination.

Le glibenclamide est éliminé sous forme de métabolites par voie biliaire(60 %) et rénale (40 %).

L’élimination est complète en 45 à 72 heures. La demi-vied’élimination terminale est de 4 à 11 heures.

L’excrétion biliaire des métabolites augmente en cas d’insuffisance­rénale, proportionnellement à la sévérité de l’atteinte rénale,jusqu’à une clairance de la créatinine de 30 ml/min. Ainsi l’éliminationdu glibenclamide n’est pas modifiée par l’insuffisance rénale tant que laclairance de la créatinine reste supérieure à 30 ml/mn.

Il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique du glibenclamide etde la metformine entre des patients pédiatriques et des adultes en bonne santéde même poids et de même sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec l’association­.L’évaluation des données de sécurité précliniques de chacun desconstituants metformine et glibenclamide, basées sur des étudesconventi­onnelles de toxicité après des doses répétées, de génotoxicité,de carcinogenèse n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme.

Les études réalisées chez l’animal avec la metformine et leglibenclamide n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirectspendant la grossesse, le développement fœtal et embryonnaire, la mise bas oule développement post-natal (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéaratede magnésium.

Pelliculage

OPADRY 31-F-22700 (jaune) : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde detitane (E171), macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),laque de jaune de quinoleïne (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 600 comprimés pelliculéssous plaquettes transparentes ou opaques (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERCK SANTE S.A.S

37, RUE SAINT-ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 026 8 2 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 027 4 3 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 028 0 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 563 553 6 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 030 5 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 031 1 5 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 032 8 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 033 4 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 563 554 2 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 035 7 3 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 358 036 3 4 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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