GoResp Digihaler – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GoResp Digihaler 160 microgrammes/4,5 microgrammes, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 160 microgrammes de budésonide et 4,5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Cela est équivalent à une dose mesurée contenant 200 microgrammes de budésonide et 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient à effet notoire

Chaque dose contient environ 5 milligrammes de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation

Poudre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

GoResp Digihaler est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus uniquement.

Asthme

GoResp Digihaler est indiqué dans le traitement continu de l’asthme, lorsque l’administration d’une association (corticostéroïde inhalé et agoniste β2-adrénergique de longue durée d’action) est justifiée :

• chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et la prise d’agonistes β2-adrénergiques de courte durée d’action « à la demande ». ou
• chez les patients qui sont déjà suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et des agonistes β2-adrénergiques de longue durée d’action.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement symptomatique de la BPCO associée à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (mesuré après administration d’un bronchodilatateur) < 70 % de la valeur théorique chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Asthme

Ce médicament ne doit pas être utilisée pour l’initiation d’un traitement de l’asthme.

Le budésonide/fumarate de formotérol dihydraté n’est pas un traitement approprié pour les patients adultes présentant un asthme léger.

La posologie de ce médicament est individuelle et doit être adaptée à la sévérité de la maladie. Il convient d’en tenir compte non seulement à l’initiation d’un traitement comportant une association de médicaments mais également lors de l’adaptation de la dose d’entretien. Si un patient a besoin d’une association de doses différentes de celles qui sont disponibles dans l’inhalateur contenant l’association, des doses appropriées d’agonistes β2-adrénergiques et/ou de corticostéroïdes en inhalateurs individuels devront être prescrites.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, une réduction progressive de la dose de budésonide/fumarate de formotérol dihydraté peut être envisagée. L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le médecin/professionnel de santé de façon à ce que la dose de ce médicament reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes.

S’il est approprié de diminuer la posologie à une dose plus faible que celle qui est disponible avec GoResp Digihaler, il est recommandé de passer à une autre association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté contenant une dose plus faible du corticostéroïde inhalé. Lorsque le contrôle à long terme des symptômes est maintenu à la dose minimale recommandée, l’étape suivante peut inclure un test avec un corticostéroïde inhalé uniquement.

En pratique, lorsque les symptômes sont contrôlés par l’administration de deux doses quotidiennes avec un dosage inférieur, l’administration en une prise quotidienne peut éventuellement être envisagée dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace, si, selon l’avis du médecin, un bronchodilatateur de longue durée d’action reste nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes plutôt qu’un corticostéroïde inhalé seul.

Il existe deux approches thérapeutiques avec GoResp Digihaler : traitement de fond continu et traitement de fond continu et à la demande, pour soulager les symptômes de l’asthme.

Traitement de fond continu

GoResp Digihaler est pris en traitement de fond continu, avec un bronchodilatateur à action rapide en traitement de secours.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur bronchodilatateur à action rapide distinct en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.

La dose recommandée chez les adultes (18 ans et plus) est de 1 à 2 inhalations deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à 4 inhalations deux fois par jour au maximum.

L’augmentation de l’utilisation d’un bronchodilatateur à action rapide distinct indique une aggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l’asthme.

Traitement de fond continu et à la demande, pour soulager les symptômes de l’asthme

GoResp Digihaler est pris en traitement de fond continu et à la demande, pour soulager les symptômes de l’asthme.

Les patients prennent une dose d’entretien quotidienne de GoResp Digihaler et utilisent aussi ce médicament à la demande, en présence de symptômes. Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition GoResp Digihaler en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.

Chez les patients utilisant GoResp Digihaler à la demande, il convient de déterminer entre patient et médecin si son administration pour prévenir une bronchoconstriction induite par les allergènes ou l’exercice est adaptée en prenant en considération la fréquence du besoin d’utilisation. Dans les cas où il est nécessaire de recourir fréquemment à un bronchodilatateur sans avoir à augmenter la dose de corticostéroïdes inhalés, un traitement alternatif doit être prescrit pour soulager les symptômes.

Le budésonide/fumarate de formotérol dihydraté en traitement de fond continu et à la demande en cas de symptômes de l’asthme doit être envisagé en particulier chez les patients avec :

• un contrôle insuffisant de l’asthme et qui nécessitent souvent l’administration d’un traitement

  « à la demande » pour soulager les symptômes de l’asthme

• des antécédents d’exacerbations de l’asthme nécessitant une intervention médicale

Il est recommandé de surveiller étroitement les effets indésirables dose-dépendants chez les patients qui utilisent régulièrement un nombre élevé d’inhalations supplémentaires de ce médicament pour le traitement des symptômes de l’asthme.

La dose recommandée chez les adultes (18 ans et plus) est de 2 inhalations par jour, à raison d’une inhalation matin et soir, ou de 2 inhalations le matin ou le soir. Chez certains patients, une dose d’entretien de 2 inhalations deux fois par jour peut être indiquée. Les patients doivent prendre une inhalation supplémentaire si besoin en cas de survenue de symptômes de l’asthme. Si les symptômes persistent au bout de quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée. Ne pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois.

Une dose totale de plus de 8 inhalations par jour n’est généralement pas nécessaire. La dose totale peut cependant aller jusqu’à 12 inhalations par jour pendant une période limitée. Il est fortement conseillé aux patients qui prennent chaque jour plus de 8 inhalations de consulter un médecin. Ces patients devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré.

BPCO

La dose recommandée chez l’adulte (18 ans et plus) est de 2 inhalations deux fois par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, il est peu probable que l’insuffisance rénale influe sur la pharmacocinétique du budésonide et du formotérol (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisation hépatique, en conséquence, une augmentation de l’exposition systémique chez les patients présentant une cirrhose sévère du foie est attendue. Les patients présentant des maladies hépatiques doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 12 ans et moins et les adolescents âgés de 13 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Ce médicament n’est pas recommandé pour une utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement.

Digihaler est un inhalateur actionné par l’inspiration et contenant un système électronique intégré. Les substances actives sont délivrées dans les voies aériennes lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal. Le système électronique intégré n’a aucune incidence sur les fonctionnalités de comptage et de délivrance de doses de l’inhalateur. Les patients présentant un asthme modéré et sévère ont un débit inspiratoire suffisant pour obtenir la dose thérapeutique (voir rubrique 5.1).

Ce médicament doit être utilisé correctement pour fournir un traitement efficace. Ainsi, il convient de conseiller aux patients de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation détaillées dans cette dernière.

L’utilisation de GoResp Digihaler consiste en trois étapes : « Ouverture », « Inspiration » et « Fermeture » (voir description ci-dessous).

« Ouverture »: Tenir Digihaler avec le capuchon de l’embout buccal vers le bas et ouvrir l’embout buccal en le pliant jusqu’à entendre un clic.

« Inspiration »: Placer l’embout buccal entre les dents et placer les lèvres autour de l’embout buccal, ne pas mordre l’embout buccal de l’inhalateur. Inspirer profondément à travers l’embout buccal. Retirer Digihaler de la bouche en bloquant l’inspiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est possible sans gêne.

« Fermeture »: Expirer doucement et fermer le capuchon de l’embout buccal.

Il est important d’expliquer aux patients qu’ils doivent refermer le capuchon de l’embout buccal après chaque utilisation.

Il est également important de dire aux patients de ne pas agiter l’inhalateur avant utilisation, de ne pas souffler dans l’inhalateur, et de ne pas obstruer les aérations du dispositif lorsqu’ils préparent l’étape d’« inspiration ».

Les patients doivent également rincer leur bouche avec de l’eau après l’inhalation (voir rubrique 4.4).

Il est possible que le patient perçoive un goût en utilisant ce médicament lié à la présence de l’excipient, le lactose.

Les patients doivent être informés que l’inhalateur ne doit pas être immergé dans l’eau.

Informations destinées aux patients utilisant l’application Digihaler

Le dispositif peut être couplé à l’application Digihaler en scannant le QR code présent sur la partie supérieure de l’inhalateur. L’application permet aux patients de consulter et de surveiller les données d’utilisation de l’inhalateur, et de programmer des rappels pour la prise du traitement.

La délivrance du médicament au patient ne nécessite pas que l’inhalateur soit connecté à l’application Digihaler.

Le système électronique intégré de l’inhalateur et l’application ne contrôlent et n’impactent pas la délivrance du médicament.

L’application n’est pas destinée à remplacer les conseils d’un médecin ou d’un professionnel de santé. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent jamais modifier le traitement qui leur a été prescrit sur la base des informations de l’application sans l’avis de leur médecin/professionnel de santé.

Pour plus d’informations sur l’utilisation de l’inhalateur numérique avec l’application, consulter les instructions d’utilisation fournies dans l’application.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Recommandations concernant la dose

L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le médecin/professionnel de santé de façon à ce que la dose de GoResp Digihaler reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose minimale permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes asthmatiques contrôlés, la dose de ce traitement peut être progressivement diminuée. Si la dose doit être inférieure à celle disponible avec GoResp Digihaler, il convient d’avoir recours à une autre spécialité contenant une dose inférieure du corticostéroïde inhalé associé au fumarate de formotérol dihydraté.

Il est important de réévaluer régulièrement les patients lors des phases de diminution progressive de la dose de traitement.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur en cas de crise, qu’il s’agisse de GoResp Digihaler (pour les patients asthmatiques qui utilisent ce médicament en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme) ou d’un bronchodilatateur à action rapide différent (pour les patients asthmatiques qui utilisent GoResp Digihaler uniquement en traitement de fond continu).

Il est conseillé de diminuer progressivement la dose lorsque le traitement doit être interrompu et de ne pas arrêter brutalement le traitement. Un arrêt complet des corticostéroïdes inhalés ne doit être envisagé que lorsqu’il est temporairement nécessaire dans le but de confirmer un diagnostic d’asthme.

Il convient de rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien du médicament de façon continue conformément à la prescription, même en l’absence de symptômes. L’utilisation de ce médicament en prophylaxie, par ex., avant un effort physique, n’a pas été étudiée. Les inhalations de GoResp Digihaler en traitement symptomatique doivent être utilisées pour soulager les symptômes d’asthme mais ne conviennent pas pour une utilisation prophylactique régulière, par ex., avant un effort physique.

Dégradation de l’asthme

Ce médicament ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d’asthme aigu, pour lesquels un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée d’action est nécessaire.

Le traitement par ce médicament ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou si le patient présente une aggravation ou une dégradation aiguë de son asthme.

De graves effets indésirables et exacerbations de l’asthme peuvent survenir pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Les patients doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les symptômes asthmatiques ne sont pas contrôlés ou s’aggravent à l’introduction de ce médicament.

Il convient de prévenir les patients de la nécessité d’une consultation immédiate, si en dépit d’un traitement bien conduit, les patients jugent le traitement inefficace ou s’ils dépassent la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes de l’asthme ou de la BPCO doit faire craindre la mise en jeu du pronostic vital du patient et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Dans ces circonstances, une corticothérapie orale ou une antibiothérapie en cas d’infection doivent être envisagées.

Effets systémiques

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours d’une corticothérapie orale.

Les effets systémiques possibles incluent notamment : un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome, ainsi qu’un ensemble d’effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité (en particulier chez l’enfant) (voir rubrique 4.8).

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale (voir rubrique 4.8). En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Il est donc important d’examiner le patient régulièrement et de réduire la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace de l’asthme.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque co-existants d’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Les études à long terme avec le budésonide inhalé menées chez des adultes à des doses de 800 microgrammes (dose mesurée) par jour n’ont pas montré d’effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Aucune information n’est disponible sur l’effet d’une association fixe budésonide/fumarate de formotérol dihydraté à des doses plus élevées.

Fonction surrénalienne

La corticothérapie systémique ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être interrompus brutalement.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée, notamment à des doses supérieures aux doses recommandées, peut également provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée lors des périodes de stress telles que des infections sévères ou lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue. La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë. Le tableau clinique d’une insuffisance surrénalienne aigue est atypique mais peut inclure les symptômes suivants : anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, altération de la conscience, crises convulsives, hypotension et hypoglycémie.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut apparaître, se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique (« wheezing ») et de la dyspnée immédiatement après l’inhalation. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement. Le patient doit être réévalué et un autre traitement doit être instauré si nécessaire. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir rubrique 4.8).

Passage de la corticothérapie orale à la corticothérapie par voie inhalée

Il convient d’être prudent lors de l’instauration d’un traitement par l’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol, chez des patients ayant un risque d’inhibition de la fonction surrénalienne liée à une corticothérapie systémique préalable.

L’instauration d’un traitement par du budésonide inhalé réduit le recours aux corticoïdes oraux, cependant, le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister longtemps chez les patients anciennement traités par corticoïdes oraux. La normalisation de la fonction surrénalienne pouvant intervenir longtemps après l’arrêt de la corticothérapie orale, le risque d’insuffisance surrénalienne peut persister pendant une longue durée chez les patients corticodépendants traités par budésonide inhalé après une corticothérapie systémique. Dans ces situations, la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit faire l’objet d’une surveillance régulière.

Lors du passage d’une corticothérapie par voie orale à l’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol inhalé, une diminution de l’action systémique de la corticothérapie peut se traduire par la réapparition de symptômes allergiques ou inflammatoires tels qu’une rhinite, un eczéma, des arthralgies et des douleurs musculaires. Un traitement spécifique de ces troubles doit être instauré. Une insuffisance globale en glucocorticoïde doit être soupçonnée dans les rares cas où des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements sont observés. Dans ces cas, il est alors parfois nécessaire d’augmenter temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux.

Infections buccales

La candidose oropharyngée est due au dépôt de la substance active (budésonide) au niveau de l’oropharynx. Il convient de conseiller aux patients de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque inhalation, afin de limiter au maximum le risque de candidose oropharyngée. En cas d’infection oropharyngée, les patients doivent également se rincer la bouche avec de l’eau après les inhalations supplémentaires prises pour le traitement des symptômes. Les candidoses oropharyngées répondent généralement au traitement antifongique local sans qu’il ne soit nécessaire d’interrompre la corticothérapie inhalée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Patients présentant une BPCO

Aucune donnée d’étude clinique n’est disponible concernant l’utilisation de GoResp Digihaler chez les patients atteints de BPCO présentant un VEMS > 50 % de la valeur normale attendue avant bronchodilatateur et un VEMS < 70 % de la valeur normale attendue après bronchodilatateur (voir rubrique 5.1).

Pneumonie

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée (voir rubrique 4.8). Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions médicamenteuses

Le traitement concomitant par itraconazole, ritonavir ou autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5). Si l’on ne peut l’éviter, il faut allonger au maximum l’intervalle entre l’administration des médicaments susceptibles d’interagir. L’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol dihydraté est déconseillée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Précautions en cas de maladies particulières

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté doit être administrée avec précaution aux patients atteints de thyréotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, sténose aortique sous valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou tout autre trouble cardiovasculaire sévère, telles qu’une cardiopathie ischémique, une tachyarythmie ou une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.8).

La dose et les besoins en corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, d’une infection virale ou d’une infection fongique des voies respiratoires.

Des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

Agonistes β2-adrénergiques

Les agonistes β2-adrénergiques peuvent induire une hypokaliémie potentiellement grave. L’association d’un traitement par des agonistes β2-adrénergiques et d’autres médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou de renforcer un effet hypokaliémiant (ex., dérivés xanthiques, stéroïdes et diurétiques), peut augmenter l‘effet hypokaliémiant de l’agoniste β2-adrénergique (voir rubrique 4.5).

Le traitement par des agonistes β2-adrénergiques peut entraîner une élévation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de cétones.

Il convient d’accorder une attention particulière aux cas d’asthme instable nécessitant l’utilisation supplémentaire de bronchodilatateurs destinés à traiter les crises ainsi qu’aux cas d’asthme aigu sévère car l’hypoxie peut majorer le risque d’hypokaliémie. Dans ces cas, il est conseillé de suivre les concentrations plasmatiques de potassium.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les niveaux plasmatiques de budésonide semblent nettement augmentés par les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs de la protéase du VIH). La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration de l’inhibiteur du CYP3A4 et du budésonide doit être aussi long que possible (voir rubrique 4.4). Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté en traitement de fond continu et à la demande, en cas de symptômes de l’asthme n’est pas recommandée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les niveaux plasmatiques du budésonide administré simultanément par voie orale (dose unique de 3 mg) d’un facteur 6 en moyenne. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la concentration a été augmentée de seulement un facteur 3 en moyenne, ce qui montre que l’espacement des administrations peut réduire l’augmentation des niveaux plasmatiques. Des données limitées concernant cette interaction pour le budésonide inhalé à doses élevées indiquent qu’une augmentation marquée des concentrations plasmatiques (en moyenne d’un facteur 4 peut se produire si l’itraconazole, à raison de 200 mg une fois par jour, est administré simultanément avec du budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets indésirables systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.

Interactions pharmacodynamiques

Les β-bloquants peuvent diminuer ou inhiber l’effet du formotérol. Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit donc pas être administrée en même temps que des β-bloquants (y compris en collyre), sauf en cas de nécessité absolue.

L’administration concomitante de quinidine, de dysopyramide, de procaïnamide, de phénotiazines, d’antihistaminiques (terfénadine) et d’antidépresseurs tricycliques peut allonger l’intervalle QTc et majorer le risque d’arythmies ventriculaires.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de la MAO, y compris les médicaments aux propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter la survenue de poussées hypertensives.

Il existe un risque important d’arythmies chez les patients subissant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

La prise concomitante d’autres médicaments β-adrénergiques ou anticholinergiques peut provoquer un effet bronchodilatateur supplémentaire.

Le risque de survenue d’arythmies est augmenté en cas d’hypokaliémie chez les patients traités par des digitaliques.

Le traitement par agonistes β2-adrénergiques peut entraîner une hypokaliémie, qui peut être potentialisée par l’utilisation concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes et de diurétiques (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction entre le budésonide et le formotérol avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement de l’asthme n’a été mise en évidence.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique relative à la grossesse n’est disponible pour une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou le traitement concomitant par formotérol et budésonide. Les données issues d’une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat n’ont montré aucun effet supplémentaire lié à l’association.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Dans les études animales, le formotérol a montré une toxicité dans les études de reproduction, à des niveaux d’exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données recueillies sur environ 2 000 grossesses exposées n’indiquent pas d’augmentation du risque tératogène associé à l’usage de budésonide inhalé. Des études animales ont mis en évidence un effet malformatif des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3). Il est peu probable que ces données soient pertinentes chez l’homme aux doses recommandées.

Des études menées chez l’animal ont montré que l’exposition pré-natale à un excès de glucocorticostéroïdes est associé à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de maladies cardiovasculaires chez l’adulte et de modifications permanentes de la densité des récepteurs des glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement lors d’exposition à des doses inférieures aux doses tératogènes.

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus. Il conviendra toujours de rechercher la dose minimale efficace de Budesonide/Formoterol Teva Pharma B.V. susceptible d’assurer un contrôle satisfaisant de l’asthme.

Allaitement

Le budésonide et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, aucun effet n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités lorsque la mère est traitée.

On ne sait pas si le formotérol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, on a décelé de faibles quantités de formotérol dans le lait maternel.

L’utilisation d’une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez la femme qui allaite ne pourrait être envisagée que si le bénéfice du traitement attendu pour la femme est plus important que le risque potentiel pour le nouveau-né/nourrisson allaité.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets potentiels du budésonide sur la fertilité. Les études sur la reproduction effectuées chez l’animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles à des niveaux d’exposition systémique élevés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Comme ce médicament contient à la fois du budésonide et du formotérol, il peut se produire des effets indésirables de même nature que ceux qui ont été rapportés pour chacun de ces composants. Aucune augmentation de ces effets indésirables n’a été rapportée suite à l’administration simultanée de ces deux composants. Les effets indésirables fréquents principalement dus au traitement par agoniste β2-adrénergique sont les tremblements et les palpitations. Les effets indésirables fréquents principalement dus à la corticothérapie sont les candidoses oropharyngées, la pneumonie, une légère irritation de la gorge, une toux et une dysphonie incluant l’enrouement. Les céphalées sont fréquentes pouvant être attribuées aussi bien au budésonide qu’au formotérol.

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sont repris ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes et selon leur fréquence (voir tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

¹ Voir rubrique 4.4 pour plus d’informations.

² Effet indésirable principalement dû au budésonide.

³ Effet indésirable principalement dû au formotérol.

Description de certains effets indésirables

Effets systémiques

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticostéroïdes inhalés, en particulier lorsque des doses élevées sont administrées pendant de longues périodes. Ces effets apparaissent probablement moins souvent que lors d’une corticothérapie par voie orale. Les effets systémiques possibles sont : un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome. Une augmentation de la sensibilité aux infections et un trouble de l’adaptation au stress peuvent aussi se produire. Les effets sont dépendants de la dose, du temps d’exposition, de l’exposition concomitante et antérieure aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage de formotérol mènerait probablement à des effets typiques des agonistes β2-adrénergiques : tremblements, céphalées et palpitations. Les symptômes rapportés lors de cas isolés sont : tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l’intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Un traitement d’accompagnement et symptomatique peut être indiqué. L’administration de 90 microgrammes sur trois heures à des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n’a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité.

Il n’y a pas lieu de s’attendre à des problèmes cliniques lors d’un surdosage aigu de budésonide, même à des doses excessives. L’administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées de budésonide induit une augmentation du risque de survenue d’effets systémiques, tels que l’hypercorticisme et la freination de la fonction surrénalienne.

Lorsque le traitement doit être interrompu en raison d’un surdosage en formotérol, la mise en place d’un traitement adéquat par corticostéroïdes inhalés doit être envisagée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion des anticholinergiques.

Code ATC : R03AK07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Ce médicament contient du formotérol et du budésonide, qui ont des mécanismes d’action différents et qui font preuve d’effets additifs pour réduire les exacerbations de l’asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent de les utiliser en association soit pour le traitement de fond continu et pour soulager les symptômes à la demande, soit pour le traitement de fond continu de l’asthme.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu’il est inhalé, exerce une activité anti-inflammatoire dose-dépendante au niveau des voies respiratoires, se traduisant par une diminution des symptômes et des exacerbations de l’asthme. Les effets indésirables du budésonide inhalé sont moins sévères que ceux des corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact à l’origine de l’effet anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste β2-adrénergique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses des bronches chez les patients souffrant d’une obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur dépend de la dose, et apparaît dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effet persiste au moins 12 heures après administration d’une seule dose.

Efficacité et sécurité clinique

Asthme

Traitement de fond continu de l’asthme par budésonide/formotérol

Des études cliniques menées chez des adultes ont montré que l’ajout de formotérol au budésonide améliorait les symptômes de l’asthme et la fonction pulmonaire et diminuait le nombre d’exacerbations.

Dans deux études cliniques portant sur 12 semaines, l’efficacité de l’association budésonide/formotérol sur la fonction pulmonaire était égale à celle de l’association libre de budésonide et de formotérol, et était supérieure à celle du budésonide seul. Tous les bras de traitement utilisaient un agoniste β2-adrénergique de courte durée d’action à la demande. Aucun signe d’une diminution de l’efficacité au cours du temps n’a été observé.

Dans deux études pédiatriques de 12 semaines, 265 enfants âgés de 6 à 11 ans ont été traités avec une dose d’entretien de budésonide/formotérol (2 inhalations de

80 microgrammes/4,5 microgrammes/inhalation deux fois par jour) et la prise d’un agoniste β2-adrénergique de courte durée d’action à la demande. Dans les deux études, une amélioration de la fonction pulmonaire a été observée et le traitement a été bien toléré comparativement à la dose correspondante de budésonide seul (voir rubrique 4.2).

Traitement de fond continu et à la demande pour soulager les symptômes de l’asthme par budésonide/formotérol

Au total, 12 076 patients asthmatiques ont été inclus dans 5 études cliniques en double aveugle (4 447 patients ont été randomisés pour recevoir l’association budésonide/formotérol en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme pendant 6 ou 12 mois. Les patients devaient être symptomatiques malgré l’utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés.

L’association budésonide/formotérol en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme a entraîné des réductions statistiquement et cliniquement significatives du nombre d’exacerbations sévères au niveau de toutes les comparaisons dans les 5 études. Ces études comparaient l’association budésonide/formotérol administrée à une dose d’entretien plus élevée, avec de la terbutaline en cas de crise (étude 735) et avec l’association budésonide/formotérol à la même dose d’entretien, soit avec du formotérol soit avec de la terbutaline en cas de crise (étude 734) (voir tableau 2). Dans l’étude 735, la fonction pulmonaire, le contrôle des symptômes et l’utilisation du médicament destiné à traiter la crise d’asthme ont été comparables dans tous les groupes de traitement. Dans l’étude 734, les symptômes et l’utilisation du médicament destiné à traiter la crise d’asthme ont diminué et la fonction pulmonaire s’est améliorée comparativement aux deux traitements de comparaison. Dans les 5 études combinées, les patients qui utilisaient budésonide/formotérol pour le traitement d’entretien et pour soulager les symptômes n’avaient, en moyenne, pas utilisé leur médicament de crise pendant 57 % des jours de traitement. Aucun signe de tachyphylaxie n’a été observé au fil du temps.

Tableau 2 : Aperçu des exacerbations sévères dans les études cliniques

N° de

l’étude

Durée

Exacerbations sévères^a Événe

ments

Événements/ patient/an Étude 73 5

6 mois

125 0,23^b

173 0,32

208 0,38

Étude 73 4

12 mois

194 0,19^b

296 0,29

377 0,37 ^a Hospitalisation/traitement d’urgence ou traitement par corticoïdes oraux ^b La réduction de la fréquence des exacerbations est statistiquement significative (p < 0,01) pour les deux comparaisons

Dans 2 autres études menées chez des patients nécessitant une surveillance médicale en raison de symptômes asthmatiques aigus, l’association budésonide/formotérol a entraîné un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction, comparable au salbutamol et au formotérol.

BPCO

Deux études de 12 mois ont évalué l’effet sur la fonction pulmonaire et la fréquence des exacerbations (définies par la prise de corticoïdes oraux et/ou la prise d’antibiotiques et/ou des hospitalisations) chez des patients souffrant de BPCO sévère. Le VEMS médian à l’inclusion dans les essais était de 36 % de la valeur normale attendue. Le nombre moyen d’exacerbations par an (comme défini plus haut) était significativement réduit avec l’association budésonide/formotérol, par rapport au formotérol seul ou au placebo (fréquence moyenne de 1,4 contre 1,8-1,9 dans le groupe placebo/formotérol). Au cours des 12 mois, le nombre moyen de jours de traitement par corticostéroïdes oraux/patient était légèrement diminué dans le groupe budésonide/formotérol (7-8 jours/patient/an par rapport au groupe placebo (11-12 jours/patient/an) et au groupe formotérol (9-12 jours/patient/an). En ce qui concerne les changements au niveau des paramètres de la fonction pulmonaire, comme le VEMS, l’association budésonide/formotérol ne s’est pas révélée supérieure au formotérol seul.

Débit inspiratoire de pointe avec le dispositif Digihaler

Une étude randomisée, en ouvert et contrôlée contre placebo a été menée chez des enfants et des adolescents asthmatiques (6-17 ans), des adultes asthmatiques (18-45 ans), des adultes atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO ; > 50 ans) et des volontaires sains (18-45 ans) pour évaluer le débit inspiratoire de pointe (DIP) et d’autres paramètres d’inhalation associés suite à une inhalation utilisant l’inhalateur (contenant un placebo) comparé à une inhalation utilisant un inhalateur de poudre sèche multidoses déjà disponible dans le commerce (contenant un placebo). L’impact d’une formation adéquate à la technique d’inhalation avec un inhalateur poudre sur la vitesse et le volume d’inhalation a également été évalué. Les données de l’étude indiquent que quels que soient l’âge et la sévérité de la maladie sous-jacente, les enfants, les adolescents et les adultes asthmatiques, ainsi que les patients atteints d’une BPCO, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant avec le dispositif, similaire à celui obtenu avec l’inhalateur de poudre sèche multidoses disponible dans le commerce (voir rubrique 4.2). Les DIP obtenus par les patients souffrant d’asthme ou de BPCO étaient en moyenne supérieurs à 60 l/min, un débit auquel les deux inhalateurs étudiés sont connus pour délivrer des quantités comparables de substance active dans les poumons. Très peu de patients présentaient des DIP inférieurs à 40L/min ; quand les DIP étaient inférieurs à 40L/min il ne semblait y avoir aucun regroupement par âge ou sévérité de la maladie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’association fixe de budésonide et de formotérol, et les produits seuls correspondants, se sont révélés bioéquivalents en termes d’exposition systémique au budésonide et au formotérol, respectivement. Malgré cela, une légère augmentation de la suppression de cortisol a été observée après l’administration de l’association fixe, par rapport aux produits seuls. On considère que cette différence n’a pas d’impact sur la tolérance clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre le budésonide et le formotérol.

Les paramètres pharmacocinétiques pour les composants respectifs étaient comparables après administration de budésonide et de formotérol pris isolément ou sous forme d’association fixe. Après la prise de l’association à fixe, l’aire sous la courbe (ASC) était légèrement plus élevée pour le budésonide, alors que la vitesse d’absorption et le pic plasmatique étaient plus importants. Pour le formotérol, le pic plasmatique était comparable après prise de l’association fixe. Le budésonide inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 30 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de budésonide dans les poumons après inhalation avec l’inhalateur poudre était compris entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 49 % de la dose délivrée. Chez les enfants de 6 à 16 ans, le dépôt pulmonaire se situe dans le même intervalle que chez l’adulte pour la même dose donnée (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques qui en résultent n’ont pas été déterminées.

Le formotérol inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 10 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de formotérol dans les poumons après inhalation avec l’inhalateur poudre était compris entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 61 % de la dose délivrée.

Distribution et biotransformation

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d’environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et déformylés, présents surtout sous forme de dérivés conjugués inactifs). Le budésonide subit un important effet de premier passage (environ 90 %) au niveau du foie, avec formation de métabolites à activité glucocorticostéroïde réduite. L’activité glucocorticostéroïde des métabolites les plus importants, le 6- β-hydroxy-budésonide et le 16-alpha-hydroxyprednisolone est de moins 1 % de celle du budésonide. Aucun indice évocateur d’une interaction métabolique ou d’effet sur la fixation aux proteïnes plasmatiques n’a été observé entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

La majeure partie d’une dose de formotérol est transformée par métabolisation hépatique, suivie d’une élimination rénale. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 l/min) et la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l’enzyme CYP 3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés tels quels ou sous forme conjuguée dans l’urine. Des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Le budésonide a une clairance systémique élevée (près de 1,2 l/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les enfants et les patients insuffisants rénaux n’est pas connue.

L’exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les patients atteints de maladies hépatiques.

Profil pharmacocinétique de GoResp Digihaler

Dans les études pharmacocinétiques avec et sans administration de charbon, GoResp Digihaler a été évalué par comparaison avec une autre association fixe inhalée approuvée contenant les mêmes principes actifs, à savoir du budésonide et du formotérol, et s’est révélé équivalent à la fois en termes d’exposition systémique (sécurité) et de dépôt pulmonaire (efficacité).

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique au budésonide, comme celle au formotérol, est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets toxiques observés chez l’animal avec le budésonide et le formotérol, en association ou seuls, sont associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, les corticostéroïdes, tels que le budésonide, induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme aux doses recommandées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l’animal avec du formotérol ont montré une légère diminution de la fertilité chez le rat mâle lors d’une exposition systémique à fortes doses de formotérol, ainsi que des pertes implantatoires, une diminution de la survie postnatale et une diminution du poids à la naissance lors d’une exposition systémique sensiblement plus importante que celle atteinte dans la pratique clinique. Ces résultats chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Après ouverture du sachet en aluminium : 6 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver l’inhalateur soigneusement fermé après son retrait du sachet en aluminium.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est blanc et muni d’un système électronique intégré à son extrémité supérieure et d’un capuchon pour embout buccal semi-transparent de couleur rouge foncé. Les parties de l’inhalateur en contact avec le médicament/les muqueuses sont en acrylonitrile butadiène styrène (ABS), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).

Chaque inhalateur contient 180 doses et est emballé dans un sachet en aluminium.

Multipacks contenant 1, 2 ou 3 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1403/001

EU/1/19/1403/002

EU/1/19/1403/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 3 avril 2020

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GoResp Digihaler 320 microgrammes/9 microgrammes, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 320 microgrammes de budésonide et 9 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Cela est équivalent à une dose mesurée contenant 400 microgrammes de budésonide et 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient à effet notoire

Chaque dose contient environ 10 milligrammes de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation

Poudre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

GoResp Digihaler est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus uniquement.

Asthme

GoResp Digihaler est indiqué dans le traitement continu de l’asthme, lorsque l’administration d’une association (corticostéroïde inhalé et agoniste β2-adrénergique de longue durée d’action) est justifiée :

• chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et la prise d’agonistes β2-adrénergiques de courte durée d’action « à la demande ». ou
• chez les patients qui sont déjà suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et des agonistes β2-adrénergiques de longue durée d’action.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement symptomatique de la BPCO associée à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (mesuré après administration d’un bronchodilatateur) < 70 % de la valeur théorique chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Asthme

Ce médicament ne doit pas être utilisée pour l’initiation d’un traitement de l’asthme.

Le budésonide/fumarate de formotérol dihydraté n’est pas un traitement approprié pour les patients adultes présentant un asthme léger.

La posologie de ce médicament est individuelle et doit être adaptée à la sévérité de la maladie. Il convient d’en tenir compte non seulement à l’initiation d’un traitement comportant une association de médicaments mais également lors de l’adaptation de la dose d’entretien. Si un patient a besoin d’une association de doses différentes de celles qui sont disponibles dans l’inhalateur contenant l’association, des doses appropriées d’agonistes β2-adrénergiques et/ou de corticostéroïdes en inhalateurs individuels devront être prescrites.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, une réduction progressive de la dose de budésonide/fumarate de formotérol dihydraté peut être envisagée. L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le médecin/professionnel de santé de façon à ce que la dose de ce médicament reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes.

S’il est approprié de diminuer la posologie à une dose plus faible que celle qui est disponible avec GoResp Digihaler, il est recommandé de passer à une autre association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté contenant une dose plus faible du corticostéroïde inhalé. Lorsque le contrôle à long terme des symptômes est maintenu à la dose minimale recommandée, l’étape suivante peut inclure un test avec un corticostéroïde inhalé uniquement.

En pratique, lorsque les symptômes sont contrôlés par l’administration de deux doses quotidiennes avec un dosage inférieur, l’administration en une prise quotidienne peut éventuellement être envisagée dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace, si, selon l’avis du médecin, un bronchodilatateur de longue durée d’action reste nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes plutôt qu’un corticostéroïde inhalé seul.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur bronchodilatateur à action rapide distinct en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.

La dose recommandée chez les adultes (18 ans et plus) est de 1 inhalation deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à 2 inhalations deux fois par jour au maximum.

L’augmentation de l’utilisation d’un bronchodilatateur à action rapide distinct indique une aggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l’asthme.

GoResp Digihaler 320 microgrammes/9,0 microgrammes doit être utilisé en traitement d’entretien uniquement. Des dosages plus faibles de GoResp Digihaler sont disponibles pour le traitement d’entretien et symptomatique.

BPCO

La dose recommandée chez l’adulte (18 ans et plus) est de 1 inhalation deux fois par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, il est peu probable que l’insuffisance rénale influe sur la pharmacocinétique du budésonide et du formotérol (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisation hépatique, en conséquence, une augmentation de l’exposition systémique chez les patients présentant une cirrhose sévère du foie est attendue. Les patients présentant des maladies hépatiques doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 12 ans et moins et les adolescents âgés de 13 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Aucune donnée n’est disponible. Ce médicament n’est pas recommandé pour une utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement.

Digihaler est un inhalateur actionné par l’inspiration et contenant un système électronique intégré. Les substances actives sont délivrées dans les voies aériennes lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal. Le système électronique intégré n’a aucune incidence sur les fonctionnalités de comptage et de délivrance de doses de l’inhalateur. Les patients présentant un asthme modéré et sévère ont un débit inspiratoire suffisant pour obtenir la dose thérapeutique (voir rubrique 5.1).

Ce médicament doit être utilisé correctement pour fournir un traitement efficace. Ainsi, il convient de conseiller aux patients de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation détaillées dans cette dernière.

L’utilisation de GoResp Digihaler consiste en trois étapes : « Ouverture », « Inspiration » et « Fermeture » (voir description ci-dessous).

« Ouverture »: Tenir Digihaler avec le capuchon de l’embout buccal vers le bas et ouvrir l’embout buccal en le pliant jusqu’à entendre un clic.

« Inspiration »: Placer l’embout buccal entre les dents et placer les lèvres autour de l’embout buccal, ne pas mordre l’embout buccal de l’inhalateur. Inspirer profondément à travers l’embout buccal. Retirer Digihaler de la bouche en bloquant l’inspiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est possible sans gêne.

« Fermeture »: Expirer doucement et fermer le capuchon de l’embout buccal.

Il est important d’expliquer aux patients qu’ils doivent refermer le capuchon de l’embout buccal après chaque utilisation.

Il est également important de dire aux patients de ne pas agiter l’inhalateur avant utilisation, de ne pas souffler dans l’inhalateur, et de ne pas obstruer les aérations du dispositif lorsqu’ils préparent l’étape d’« inspiration ».

Les patients doivent également rincer leur bouche avec de l’eau après l’inhalation (voir rubrique 4.4).

Il est possible que le patient perçoive un goût en utilisant ce médicament lié à la présence de l’excipient, le lactose.

Les patients doivent être informés que l’inhalateur ne doit pas être immergé dans l’eau.

Informations destinées aux patients utilisant l’application Digihaler

Le dispositif peut être couplé à l’application Digihaler en scannant le QR code présent sur la partie supérieure de l’inhalateur. L’application permet aux patients de consulter et de surveiller les données d’utilisation de l’inhalateur, et de programmer des rappels pour la prise du traitement.

La délivrance du médicament au patient ne nécessite pas que l’inhalateur soit connecté à l’application Digihaler.

Le système électronique intégré de l’inhalateur et l’application ne contrôlent et n’impactent pas la délivrance du médicament.

L’application n’est pas destinée à remplacer les conseils d’un médecin ou d’un professionnel de santé. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent jamais modifier le traitement qui leur a été prescrit sur la base des informations de l’application sans l’avis de leur médecin/professionnel de santé.

Pour plus d’informations sur l’utilisation de l’inhalateur numérique avec l’application, consulter les instructions d’utilisation fournies dans l’application.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Recommandations concernant la dose

L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le médecin/professionnel de santé de façon à ce que la dose de GoResp Digihaler reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose minimale permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes asthmatiques contrôlés, la dose de ce traitement peut être progressivement diminuée. Si la dose doit être inférieure à celle disponible avec GoResp Digihaler, il convient d’avoir recours à une autre spécialité contenant une dose inférieure du corticostéroïde inhalé associé au fumarate de formotérol dihydraté.

Il est important de réévaluer régulièrement les patients lors des phases de diminution progressive de la dose de traitement.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur en cas de crise.

Il est conseillé de diminuer progressivement la dose lorsque le traitement doit être interrompu et de ne pas arrêter brutalement le traitement.

Il convient de rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien du médicament de façon continue conformément à la prescription, même en l’absence de symptômes. L’utilisation de ce médicament en prophylaxie, par ex., avant un effort physique, n’a pas été étudiée. Les inhalations de GoResp Digihaler en traitement symptomatique doivent être utilisées pour soulager les symptômes d’asthme mais ne conviennent pas pour une utilisation prophylactique régulière, par ex., avant un effort physique.

Dégradation de l’asthme

Ce médicament ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d’asthme aigu, pour lesquels un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée d’action est nécessaire.

Le traitement par ce médicament ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou si le patient présente une aggravation ou une dégradation aiguë de son asthme.

De graves effets indésirables et exacerbations de l’asthme peuvent survenir pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Les patients doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les symptômes asthmatiques ne sont pas contrôlés ou s’aggravent à l’introduction de ce médicament.

Il convient de prévenir les patients de la nécessité d'une consultation immédiate, si en dépit d’un traitement bien conduit, les patients jugent le traitement inefficace ou s’ils dépassent la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes de l’asthme ou de la BPCO doit faire craindre la mise en jeu du pronostic vital du patient et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Dans ces circonstances, une corticothérapie orale ou une antibiothérapie en cas d’infection doivent être envisagées.

Effets systémiques

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours d’une corticothérapie orale.

Les effets systémiques possibles incluent notamment : un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome, ainsi qu’un ensemble d’effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité peut survenir (en particulier chez l’enfant) (voir rubrique 4.8).

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale (voir rubrique 4.8). En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Il est donc important d’examiner le patient régulièrement et de réduire la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace de l’asthme.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque co-existants d’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Les études à long terme avec le budésonide inhalé menées chez des adultes à des doses de 800 microgrammes (dose mesurée) par jour n’ont pas montré d’effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Aucune information n’est disponible sur l’effet d’une association fixe budésonide/fumarate de formotérol dihydraté à des doses plus élevées.

Fonction surrénalienne

La corticothérapie systémique de supplémentation ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être interrompus brutalement.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée, notamment à des doses supérieures aux doses recommandées, peut également provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée lors des périodes de stress telles que des infections sévères ou lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue. La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë. Le tableau clinique d’une insuffisance surrénalienne aigue est atypique mais peut inclure les symptômes suivants : anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, altération de la conscience, crises convulsives, hypotension et hypoglycémie.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut apparaître, se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique (« wheezing ») et de la dyspnée immédiatement après l’inhalation. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement. Le patient doit être réévalué et un autre traitement doit être instauré si nécessaire. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir rubrique 4.8).

Passage de la corticothérapie orale à la corticothérapie par voie inhalée

Il convient d’être prudent lors de l’instauration d’un traitement par l’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol, chez des patients ayant un risque d’inhibition de la fonction surrénalienne liée à une corticothérapie systémique préalable.

L’instauration d’un traitement par du budésonide inhalé réduit le recours aux corticoïdes oraux, cependant, le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister longtemps chez les patients anciennement traités par corticoïdes oraux. La normalisation de la fonction surrénalienne pouvant intervenir longtemps après l’arrêt de la corticothérapie orale, le risque d’insuffisance surrénalienne peut persister pendant une longue durée chez les patients corticodépendants traités par budésonide inhalé après une corticothérapie systémique. Dans ces situations, la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit faire l’objet d’une surveillance régulière.

Lors du passage d’une corticothérapie par voie orale à l’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol inhalé, une diminution de l’action systémique de la corticothérapie peut se traduire par la réapparition de symptômes allergiques ou inflammatoires tels qu’une rhinite, un eczéma, des arthralgies et des douleurs musculaires. Un traitement spécifique de ces troubles doit être instauré. Une insuffisance globale en glucocorticoïde doit être soupçonnée dans les rares cas où des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements sont observés. Dans ces cas, il est alors parfois nécessaire d’augmenter temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux.

Infections buccales

La candidose oropharyngée est due au dépôt de la substance active (budésonide) au niveau de l’oropharynx. Il convient de conseiller aux patients de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque inhalation, afin de limiter au maximum le risque de candidose oropharyngée. En cas d’infection oropharyngée, les patients doivent également se rincer la bouche avec de l’eau après les inhalations supplémentaires prises pour le traitement des symptômes. Les candidoses oropharyngées répondent généralement au traitement antifongique local sans qu’il ne soit nécessaire d’interrompre la corticothérapie inhalée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Patients présentant une BPCO

Aucune donnée d’étude clinique n’est disponible concernant l’utilisation de GoResp Digihaler chez les patients atteints de BPCO présentant un VEMS > 50 % de la valeur normale attendue avant bronchodilatateur et un VEMS < 70 % de la valeur normale attendue après bronchodilatateur (voir rubrique 5.1).

Pneumonie

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée (voir rubrique 4.8). Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions médicamenteuses

Le traitement concomitant par itraconazole, ritonavir ou autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5). Si l’on ne peut l’éviter, il faut allonger au maximum l’intervalle entre l’administration des médicaments susceptibles d’interagir. L’association fixe de budésonide/fumarate de formotérol dihydraté est déconseillée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Précautions en cas de maladies particulières

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté doit être administrée avec précaution aux patients atteints de thyréotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, sténose aortique sous valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou tout autre trouble cardiovasculaire sévère, telles qu’une cardiopathie ischémique, une tachyarythmie ou une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.8).

La dose et les besoins en corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients atteints d’une tuberculose pulmonaire active ou latente, d’une infection virale ou d’une infection fongique des voies respiratoires.

Des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

Agonistes β2-adrénergiques

Les agonistes β2-adrénergiques peuvent induire une hypokaliémie potentiellement grave. L’association d’un traitement par des agonistes β2-adrénergiques et d’autres médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou de renforcer un effet hypokaliémiant (ex., dérivés xanthiques, stéroïdes et diurétiques), peut augmenter l‘effet hypokaliémiant de l’agoniste β2-adrénergique (voir rubrique 4.5).

Le traitement par des agonistes β2-adrénergiques peut entraîner une élévation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de cétones.

Il convient d’accorder une attention particulière aux cas d’asthme instable nécessitant l’utilisation supplémentaire de bronchodilatateurs destinés à traiter les crises ainsi qu’aux cas d’asthme aigu sévère car l’hypoxie peut majorer le risque d’hypokaliémie. Dans ces cas, il est conseillé de suivre les concentrations plasmatiques de potassium.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les niveaux plasmatiques de budésonide semblent nettement augmentés par les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs de la protéase du VIH). La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration de l’inhibiteur du CYP3A4 et du budésonide doit être aussi long que possible (voir rubrique 4.4).

Le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les niveaux plasmatiques du budésonide administré simultanément par voie orale (dose unique de 3 mg) d’un facteur 6 en moyenne. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la concentration a été augmentée de seulement un facteur 3 en moyenne, ce qui montre que l’espacement des administrations peut réduire l’augmentation des niveaux plasmatiques. Des données limitées concernant cette interaction pour le budésonide inhalé à doses élevées indiquent qu’une augmentation marquée des concentrations plasmatiques (en moyenne d’un facteur 4 peut se produire si l’itraconazole, à raison de 200 mg une fois par jour, est administré simultanément avec du budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets indésirables systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.

Interactions pharmacodynamiques

Les β-abloquants peuvent diminuer ou inhiber l’effet du formotérol. Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit donc pas être administrée en même temps que des bêtabloquants (y compris en collyre), sauf en cas de nécessité absolue.

L’administration concomitante de quinidine, de dysopyramide, de procaïnamide, de phénotiazines, d’antihistaminiques (terfénadine) et d’antidépresseurs tricycliques peut allonger l’intervalle QTc et majorer le risque d’arythmies ventriculaires.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de la MAO, y compris les médicaments aux propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter la survenue de poussées hypertensives.

Il existe un risque important d’arythmies chez les patients subissant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

La prise concomitante d’autres médicaments β -adrénergiques ou anticholinergiques peut provoquer un effet bronchodilatateur supplémentaire.

Le risque de survenue d’arythmies est augmenté en cas d’hypokaliémie chez les patients traités par des digitaliques.

Le traitement par agonistes β2-adrénergiques peut entraîner une hypokaliémie, qui peut être potentialisée par l’utilisation concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes et de diurétiques (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction entre le budésonide et le formotérol avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement de l’asthme n’a été mise en évidence.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique relative à la grossesse n’est disponible pour une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou pour le traitement concomitant par formotérol et budésonide. Les données issues d’une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat n’ont montré aucun effet supplémentaire lié à l’association.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Dans les études animales, le formotérol a montré une toxicité dans les études de reproduction, à des niveaux d’exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données recueillies sur environ 2 000 grossesses exposées n’indiquent pas d’augmentation du risque tératogène associé à l’usage de budésonide inhalé. Des études animales ont mis en évidence un effet malformatif des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3). Il est peu probable que ces données soient pertinentes chez l’homme aux doses recommandées.

Des études menées chez l’animal ont montré que l’exposition pré-natale à un excès de glucocorticostéroïdes est associé à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de maladies cardiovasculaires chez l’adulte et de modifications permanentes de la densité des récepteurs des glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement lors d’exposition à des doses inférieures aux doses tératogènes.

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus. Il conviendra toujours de rechercher la dose minimale efficace de Budesonide/Formoterol Teva Pharma B.V. susceptible d’assurer un contrôle satisfaisant de l’asthme.

Allaitement

Le budésonide et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, aucun effet n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités lorsque la mère est traitée.

On ne sait pas si le formotérol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, on a décelé de faibles quantités de formotérol dans le lait maternel.

L’utilisation d’une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez la femme qui allaite ne pourrait être envisagée que si le bénéfice du traitement attendu pour la femme est plus important que le risque potentiel pour le nouveau-né/nourrisson allaité.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets potentiels du budésonide sur la fertilité. Les études sur la reproduction effectuées chez l’animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles à des niveaux d’exposition systémique élevés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Comme ce médicament contient à la fois du budésonide et du formotérol, il peut se produire des effets indésirables de même nature que ceux qui ont été rapportés pour chacun de ces composants. Aucune augmentation de ces effets indésirables n’a été rapportée suite à l’administration simultanée de ces deux composants. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents principalement dus au traitement par agoniste β2-adrénergique sont les tremblements et les palpitations. Les effets indésirables fréquents principalement dus à la corticothérapie sont les candidoses oropharyngées, la pneumonie, une légère irritation de la gorge, une toux et une dysphonie incluant l’enrouement. Les céphalées sont fréquentes pouvant être attribuées aussi bien au budésonide qu’au formotérol.

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sont repris ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes et selon leur fréquence (voir tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

¹ Voir rubrique 4.4 pour plus d’informations.

² Effet indésirable principalement dû au budésonide.

³ Effet indésirable principalement dû au formotérol.

Description de certains effets indésirables

Effets systémiques

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticostéroïdes inhalés, en particulier lorsque des doses élevées sont administrées pendant de longues périodes. Ces effets apparaissent probablement moins souvent que lors d’une corticothérapie par voie orale. Les effets systémiques possibles sont : un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome. Une augmentation de la sensibilité aux infections et un trouble de l’adaptation au stress peuvent aussi se produire. Les effets sont dépendants de la dose, du temps d’exposition, de l’exposition concomitante et antérieure aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage de formotérol mènerait probablement à des effets typiques des agonistes β2-adrénergiques: tremblements, céphalées et palpitations. Les symptômes rapportés lors de cas isolés sont : tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l’intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Un traitement d’accompagnement et symptomatique peut être indiqué. L’administration de 90 microgrammes sur trois heures à des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n’a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité.

Il n’y a pas lieu de s’attendre à des problèmes cliniques lors d’un surdosage aigu de budésonide, même à des doses excessives. L’administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées de budésonide induit une augmentation du risque de survenue d’effets systémiques, tels que l’hypercorticisme et la freination de la fonction surrénalienne.

Lorsque le traitement doit être interrompu en raison d’un surdosage en formotérol, la mise en place d’un traitement adéquat par corticostéroïdes inhalés doit être envisagée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion des anticholinergiques.

Code ATC : R03AK07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Ce médicament contient du formotérol et du budésonide, qui ont des mécanismes d’action différents et qui font preuve d’effets additifs pour réduire les exacerbations de l’asthme.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu’il est inhalé, exerce une activité anti-inflammatoire dose-dépendante au niveau des voies respiratoires, se traduisant par une diminution des symptômes et des exacerbations de l’asthme. Les effets indésirables du budésonide inhalé sont moins sévères que ceux des corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact à l’origine de l’effet anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste β2-adrénergique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses des bronches chez les patients souffrant d’une obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur dépend de la dose, et apparaît dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effet persiste au moins 12 heures après administration d’une seule dose.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement de fond continu de l’asthme par budésonide/formotérol

Des études cliniques menées chez des adultes ont montré que l’ajout de formotérol au budésonide améliorait les symptômes de l’asthme et la fonction pulmonaire et diminuait le nombre d’exacerbations.

Dans deux études cliniques portant sur 12 semaines, l’efficacité de l’association budésonide/formotérol sur la fonction pulmonaire était égale à celle de l’association libre de budésonide et de formotérol, et était supérieure à celle du budésonide seul. Tous les bras de traitement utilisaient un agoniste β2-adrénergique de courte durée d’action à la demande. Aucun signe d’une diminution de l’efficacité au cours du temps n’a été observé.

Dans deux études pédiatriques de 12 semaines, 265 enfants âgés de 6 à 11 ans ont été traités avec une dose d’entretien de budésonide/formotérol (2 inhalations de

80 microgrammes/4,5 microgrammes/inhalation deux fois par jour) et la prise d’un agoniste β2-adrénergique de courte durée d’action à la demande. Dans les deux études, une amélioration de la fonction pulmonaire a été observée et le traitement a été bien toléré comparativement à la dose correspondante de budésonide seul (voir rubrique 4.2).

BPCO

Deux études de 12 mois ont évalué l’effet sur la fonction pulmonaire et la fréquence des exacerbations (définies par la prise de corticoïdes oraux et/ou la prise d’antibiotiques et/ou des hospitalisations) chez des patients souffrant de BPCO sévère. Le VEMS médian à l’inclusion dans les essais était de 36 % de la valeur normale attendue. Le nombre moyen d’exacerbations par an (comme défini plus haut) était significativement réduit avec l’association budésonide/formotérol, par rapport au formotérol seul ou au placebo (fréquence moyenne de 1,4 contre 1,8-1,9 dans le groupe placebo/formotérol). Au cours des 12 mois, le nombre moyen de jours de traitement par corticostéroïdes oraux/patient était légèrement diminué dans le groupe budésonide/formotérol (7-8 jours/patient/an par rapport au groupe placebo (11-12 jours/patient/an) et au groupe formotérol (9-12 jours/patient/an). En ce qui concerne les changements au niveau des paramètres de la fonction pulmonaire, comme le VEMS, l’association budésonide/formotérol ne s’est pas révélée supérieure au formotérol seul.

Débit inspiratoire de pointe avec le dispositif Digihaler

Une étude randomisée, en ouvert et contrôlée contre placebo a été menée chez des enfants et des adolescents asthmatiques (6-17 ans), des adultes asthmatiques (18-45 ans), des adultes atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO ; > 50 ans) et des volontaires sains (18-45 ans) pour évaluer le débit inspiratoire de pointe (DIP) et d’autres paramètres d’inhalation associés suite à une inhalation utilisant l’inhalateur (contenant un placebo) comparé à une inhalation utilisant un inhalateur de poudre sèche multidoses déjà disponible dans le commerce (contenant un placebo). L’impact d’une formation adéquate à la technique d’inhalation avec un inhalateur poudre sur la vitesse et le volume d’inhalation a également été évalué. Les données de l’étude indiquent que quels que soient l’âge et la sévérité de la maladie sous-jacente, les enfants, les adolescents et les adultes asthmatiques, ainsi que les patients atteints d’une BPCO, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant avec le dispositif, similaire à celui obtenu avec l’inhalateur de poudre sèche multidoses disponible dans le commerce (voir rubrique 4.2). Les DIP obtenus par les patients souffrant d’asthme ou de BPCO étaient en moyenne supérieurs à 60 l/min, un débit auquel les deux inhalateurs étudiés sont connus pour délivrer des quantités comparables de substance active dans les poumons. Très peu de patients présentaient des DIP inférieurs à 40L/min ; quand les DIP étaient inférieurs à 40L/min il ne semblait y avoir aucun regroupement par âge ou sévérité de la maladie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’association fixe de budésonide et de formotérol, et les produits seuls correspondants, se sont révélés bioéquivalents en termes d’exposition systémique au budésonide et au formotérol, respectivement. Malgré cela, une légère augmentation de la suppression de cortisol a été observée après l’administration de l’association fixe, par rapport aux produits seuls. On considère que cette différence n’a pas d’impact sur la tolérance clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre le budésonide et le formotérol.

Les paramètres pharmacocinétiques pour les composants respectifs étaient comparables après administration de budésonide et de formotérol pris isolément ou sous forme d’association fixe. Après la prise de l’association à fixe, l’aire sous la courbe (ASC) était légèrement plus élevée pour le budésonide, alors que la vitesse d’absorption et le pic plasmatique étaient plus importants. Pour le formotérol, le pic plasmatique était comparable après prise de l’association fixe. Le budésonide inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 30 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de budésonide dans les poumons après inhalation avec l’inhalateur poudre était compris entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 49 % de la dose délivrée. Chez les enfants de 6 à 16 ans, le dépôt pulmonaire se situe dans le même intervalle que chez l’adulte pour la même dose donnée (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques qui en résultent n’ont pas été déterminées.

Le formotérol inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 10 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de formotérol dans les poumons après inhalation avec l’inhalateur poudre était compris entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 61 % de la dose délivrée.

Distribution et biotransformation

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d’environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et déformylés, présents surtout sous forme de dérivés conjugués inactifs). Le budésonide subit un important effet de premier passage (environ 90 %) au niveau du foie, avec formation de métabolites à activité glucocorticostéroïde réduite. L’activité glucocorticostéroïde des métabolites les plus importants, le 6- β-hydroxy-budésonide et le 16-alpha-hydroxyprednisolone est de moins 1 % de celle du budésonide. Aucun indice évocateur d’une interaction métabolique ou d’effet sur la fixation aux proteïnes plasmatiques n’a été observé entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

La majeure partie d’une dose de formotérol est transformée par métabolisation hépatique, suivie d’une élimination rénale. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 l/min) et la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l’enzyme CYP 3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés tels quels ou sous forme conjuguée dans l’urine. Des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Le budésonide a une clairance systémique élevée (près de 1,2 l/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les enfants et les insuffisants rénaux n’est pas connue.

L’exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les patients atteints de maladies hépatiques.

Profil pharmacocinétique de GoResp Digihaler

Dans les études pharmacocinétiques avec et sans administration de charbon, GoResp Digihaler a été évalué par comparaison avec une autre association fixe inhalée approuvée contenant les mêmes principes actifs, à savoir du budésonide et du formotérol, et s’est révélé équivalent à la fois en termes d’exposition systémique (sécurité) et de dépôt pulmonaire (efficacité).

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique au budésonide, comme celle au formotérol, est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets toxiques observés chez l’animal avec le budésonide et le formotérol, en association ou seuls, sont associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, les corticostéroïdes, tels que le budésonide, induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme aux doses recommandées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l’animal avec du formotérol ont montré une légère diminution de la fertilité chez le rat mâle lors d’une exposition systémique à fortes doses de formotérol, ainsi que des pertes implantatoires, une diminution de la survie postnatale et une diminution du poids à la naissance lors d’une exposition systémique sensiblement plus importante que celle atteinte dans la pratique clinique. Ces résultats chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Après ouverture du sachet en aluminium : 6 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver l’inhalateur soigneusement fermé après son retrait du sachet en aluminium.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est blanc et muni d’un système électronique intégré à son extrémité supérieure et d’un capuchon pour embout buccal semi-transparent de couleur rouge foncé. Les parties de l’inhalateur en contact avec le médicament/les muqueuses sont en acrylonitrile butadiène styrène (ABS), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).

Chaque inhalateur contient 90 doses et est emballé dans un sachet en aluminium.

Multipacks contenant 1, 2 ou 3 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1403/004

EU/1/19/1403/005

EU/1/19/1403/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 3 avril 2020

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.