HEPARINE CALCIQUE PANPHARMA 25 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie (S.C.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEPARINE CALCIQUE PANPHARMA 25 000 UI/mL, solution injectable en seringuepré-remplie (S.C.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héparine calcique……………………………­…………………………………………………­.25 000 UI

Pour 1 mL de solution

Une seringue pré-remplie de 0,2mL contient 5 000 UI d’héparinecalcique.

Une seringue pré-remplie de 0.3mL contient 7 500 UI d’héparinecalcique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pre-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Sesindications sont les suivantes :

· Traitement :

o des thromboses veineuses profondes constituées et de l'emboliepulmo­naire, à la phase aiguë,

o de l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, àla phase aiguë,

o des embolies artérielles extracérébrales.

· Prévention des accidents thromboemboliques veineux :

o en milieu chirurgical,

o chez les patients alités, présentant une affection médicale aiguë(notamment en post-infarctus, en cas d'insuffisance cardiaque, après unaccident vasculaire cérébral ischémique avec paralysie des membresinférieurs). L'utilisation est dans ce cas réservée à l'insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine de l'ordre de moins de 30 mL/min selonl'estimation de la formule de Cockroft) comme alternative possible à laprescription d'une héparine de bas poids moléculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La concentration de cette héparine est de 25 000 UI/mL. Toutes leshéparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doiventêtre rédigées en U.I.

a) Traitement curatif

Schéma posologique

Cette héparine doit être administrée par voie sous-cutanée.

On peut administrer en même temps que la première injection sous-cutanée,un bolus de 50 à 100 UI / kg d'héparine IV, par voie intraveineuse directe,pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.

La dose initiale est de 500 UI/ kg par 24 heures par voie sous-cutanée,répartie en deux (toutes les 12 h) ou trois (toutes les 8 h) injections parjour, en fonction du volume à injecter. En effet, l'injection par voiesous-cutanée d'un volume supérieur à 0,6 mL pourrait diminuer la résorptionde l'héparine.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats ducontrôle biologique.

Surveillance biologique

Elle doit être au minimum quotidienne, le premier prélèvement doit avoirlieu exactement entre les deux premières injections (soit 6 ou 4 heuresaprès la première, selon que 2 ou 3 injections sont prévues dans lajournée). Un prélèvement doit être effectué après chaque modificationde do­se.

On peut utiliser en fonction des cas :

· le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois etdemie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (àdéfinir par le laboratoire),

· l'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elledoit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/mL. Ce test sera préféré en casd'anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas desyndrome inflammatoire marqué.

Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux (AVK)

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduites entre lepremier et le troisième jour de traitement, de façon à ce que la duréetotale de l'héparinothérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'AVK utilisé,l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 jours consécutifsdans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon lapathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièremen­tattentive pour éviter un risque d'hémorragie.

b) Prévention des accidents thromboemboliques veineux en milieuchirurgical :

Un schéma thérapeutique standard peut être proposé pour les opérés dechirurgie générale, digestive, urologique, gynécologique : 5000 UId'héparine sous-cutanée 2 heures avant l'intervention, puis 5000 UI toutesles 12 heures pendant 10 jours au moins, après l'intervention. Les contrôlesbiolo­giques ne sont pas indispensables.

En cas de haut risque thromboembolique, la posologie pourra éventuellementêtre augmentée à 5 000 UI 3 fois par jour et adaptée de façon àgénérer un allongement modéré du TCA (1,2 à 1,3 fois le temps dutémoin), lorsque le prélèvement est effectué à mi-chemin entre deuxinjections. En pratique, il est recommandé de préférer l'utilisation d'uneHBPM à ce schéma complexe.

VOIE SOUS-CUTANEE STRICTE

Ne pas injecter par voie intra-musculaire.

A titre indicatif:

· 2 500 UI correspond à 0,1 mL

· 5 000 UI correspond à 0,2 mL

· 7 500 UI correspond à 0,3 mL

Technique d'injection :

L'injection doit être réalisée dans le tissu cellulaire sous-cutané de laceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, tantôt à droite,tantôt à gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellemen­t,dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index del'opérateur. Le pli doit être maintenu durant toute la durée del'injection.

4.3. Contre-indications

· Quelles que soient les doses (curatives ou préventives), ce médicamentNE DOIT PAS ETRE PRESCRIT dans les situations suivantes :

o Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

o antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite parl'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de baspoids moléculaire. (voir rubrique 4.4 – TIH);

o maladies hémorragiques constitutionnelles.

· A dose curative, dans les situations suivantes :

o lésion organique susceptible de saigner;

o manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase;

o hémorragie intracérébrale;

o de plus, une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doiventjamais être effectuées durant un traitement par héparine à dosecurative.

· A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en casde :

o accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë,avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébralest d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacitéde l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles quesoient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctuscé­rébral;

o endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant surprothèse mécanique);

o hypertension artérielle non contrôlée.

· A dose préventive ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE, dans les24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.

· Quelles que soient les doses, les médicaments suivants sont GENERALEMENTDE­CONSEILLES en association avec l'héparine (voir rubrique 4.5):

o l'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique etantipyrétique),

o les AINS,

o le dextran.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· un accident vasculaire cérébral ischémique,

· un infarctus du myocarde,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· une embolie pulmonaire,

· une phlébite,

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine(TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes. (voirrubrique 4.4).

En cas de rachianesthésie l'injection de la dose d'héparine préventivedoit se faire 6 heures après que les cathéters intra-rachidiens aient étéenlevés.

Le rapport bénéfice risque de l'administration de faible dose d'héparineavant une anesthésie loco-régionale intrathécale ou périmédullaire doitêtre évalué pour chaque patient. Le risque de survenue d'un hématomepérimé­dullaire dépend de la technique utilisée et de l'expérience del'opérateur. Il augmente dans l'ordre suivant :

· rachianesthésie sans cathéter,

· rachianesthésie avec mise en place de cathéter,

· anesthésie péridurale,

· anesthésie péridurale avec mise en place de cathéter.

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédentsd'ul­cères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en périodepostopé­ratoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible.

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaireest nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologieadmi­nistrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois parsemaine pendant 21 jours: au-delà de cette période, si un traitementprolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme decontrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêtdu traitement.

Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite parl'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de baspoids moléculaire), d'origine immunologique dite de type II (voir rubrique4.8). La TIH est définie par un chiffre de plaquettes < 100.000 et/ou unechute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives.Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivantl'instau­ration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence auxenvirons du 10ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocementlor­squ'existent des antécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cetteraison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d'uninterrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque derécidive, en cas de réintroduction de l'héparine, peut persister plusieursannées, voire indéfiniment. (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgenceet nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de lanumération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeurn'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre desplaquettes impose dans tous les cas:

· un contrôle immédiat de la numération;

· la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirméevoire accentuée lors de ce contrôle.

Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les testsimmunolo­giques; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des casqu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réaliséspour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite dutraitement héparinique, le risque de thrombose est majeur;

· la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doitêtre relayée par une autre classe d'antithrombotique: d'anaparoïde sodique ouhirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numérationpla­quettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique parles AVK.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Acide acétylsalicylique en tant qu'analgésique et antipyrétique (et, parextrapolation, autres salicylés) (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaireset agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé.

+ A.I.N.S. (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaireset agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires nonstéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettairespar le dextran 40).

Ajuster la posologie de l'héparine de façon à ne pas dépasser unehypocoagula­bilité supérieure à 1,5 fois le témoin, pendant l'association etaprès l'arrêt du dextran 40.

+ Acide acétylsalicylique en tant qu'antiagrégant plaquettaire, autresantiagrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, antagonistes durécepteur GPII b/IIIa plaquettaire, dipyridamole)

Possibilité de majoration du risque hémorragique. Surveillanceré­gulière.

+ Thrombolytiques

Possibilité de majoration du risque hémorragique. Surveillanceré­gulière.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni fœtotoxicité de l'héparine n'ont été décriteschez l'animal- Aucune donnée animale n’est disponible à ce jour, ni à cejour dans l'espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulières'im­pose en raison des risques hémorragiques utéroplacenta­ires,particulière­ment au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est nécessaire desuspendre l'héparine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pasla barrière digestive, l'allaitement est possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe desystème d'organes. La fréquence est définie par la convention suivante :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la basedes données disponibles dans les essais cliniques).

· Manifestations hémorragiques: des facteurs de risque tels que deslésions organiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certainesasso­ciations médicamenteuses (voir. rubriques 4.3, 4.5) peuvent majorer cesmanifestations.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Celles-ci sont de 2 types:

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées(>100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pasl'arrêt de l'héparine,

o rarement des thrombopénies graves de type II (TIH). Leur prévalence estencore mal évaluée (voir rubriques 4.3, 4.4).

· De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signaléesavec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura oude placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension dutraitement doit être immédiate.

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenued'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non respect de latechnique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat.Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processusinflam­matoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

· Ostéoporose, lors de traitements au long cours.

· Rares manifestations d'hypersensibilité notamment urticaire,con­jonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression,fièvre, frissons, œdème angio-neurotique, et rarement choc anaphylactique.Dans certains cas leur existence doit conduire à l'arrêt du traitement.

· Effets divers :

o élévation des transaminases et des γGT.

o hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption;

o exceptionne­llement: alopécie, priapisme;

o de très rares cas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou)acidose métabolique ont été rapportés chez des patients à risque(diabétiques, insuffisants rénaux).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparinepeut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique estproportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire dechaque malade.

Il existe un antidote: le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine enformant un complexe inactif avec l'héparine.

100 U A H de protamine neutralise l'activité de 100 UI d'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée,

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effetsindésirables potentiels.

En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquencegrave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorptiondu produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antithromboti­que/Héparine, code ATC :B01AB01

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'actionimmédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombineIII) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteurvis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de lacoagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépendde la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et decelles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisépour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactionscom­plexes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injectée par voie sous-cutanée, la solution concentrée d'héparinecalcique diffuse lentement dans la circulation sanguine.

Après passage dans la circulation, une partie des molécules d'héparineadmi­nistrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4,protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) etéliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Auxdoses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'éliminationde l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur variesuivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe aucofacteur de l'héparine (antithrombine).

Après injection d'une dose efficace par voie sous-cutanée, l'activité del'héparine apparaît après un délai de l'ordre de 30 à 60 min, atteint untaux maximum entre 120 et 150 min et disparaît après une durée de 8 à14 heures selon les sujets. La demi-vie apparente est de 4 heures environ.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'associationaux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et chez un même sujet d'un momentà l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques actuellement disponibles n'ajoutent aucuneinformation pertinente supplémentaire pour le prescripteur par rapport àcelles déjà mentionnées dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on/première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Seringue pré-remplie de 0,2 mL. Boîte 2 ou 10.

· Seringue pré-remplie de 0,3 mL. Boîte 2 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 225 4 9 : Seringue pré-remplie de 0,2 mL. Boite de 2.

· 34009 550 449 8 7 : Seringue pré-remplie de 0,2 mL. Boite de 10.

· 34009 301 225 5 6 : Seringue pré-remplie de 0,3 mL. Boite de 2.

· 34009 550 449 9 4 : Seringue pré-remplie de 0,3 mL. Boite de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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