Résumé des caractéristiques - IMATINIB CRISTERS 100 mg, comprimé pelliculé sécable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
IMATINIB CRISTERS 100 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’imatinib (sous forme demésilate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé sécable, blanc à blanc cassé, rond, à bordsbiseautés, gravé « H » sur une face et « 19 » sur l’autre, 1 et9 étant séparés par une barre de cassure.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
IMATINIB CRISTERS est indiqué dans le traitement :
· des patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique(LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellementdiagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagéecomme un traitement de première intention.
· des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en phase chronique aprèséchec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou encrise blastique.
· des patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique
· des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosomePhiladelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avecla chimiothérapie.
· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute enmonothérapie.
· des patients adultes atteints de syndromesmyélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à desréarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
· des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) àun stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE)associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.
· des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP oumaladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSPen rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
L'effet d'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas étéévalué.
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité d'imatinib estbasée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales etla survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologiqueet cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponseshématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patientsadultes dans les DFSP non résécables et/ou métastatiques. L'expérience avecimatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangementsdu gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pasd'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou uneprolongation de la durée de vie, pour ces maladies.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience dutraitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de dosesci-dessous), un comprimé à 400 mg (non sécable) est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verred'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d’irritationsgastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administréesen une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra êtrerépartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il estpossible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus depomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume deboisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. Lasuspension devra être administrée immédiatement après désagrégationcomplète du (des) comprimé(s).
Posologie dans la LMC chez l’adulteLa posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/j pour les patientsadultes en crise blastique. La crise blastique est définie par la présence deblastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissementextramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement parl’imatinib est poursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet del’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétiquecomplète n’a pas été étudié.
En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou dethrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de ladose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prisesde 400 mg par jour) chez les patients en crise blastique, dans lescirconstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence deréponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois detraitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement,ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de ladose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des effetsindésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez les patients pédiatriquesChez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (nedoit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut êtreadministré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (unele matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellementsur un faible nombre d’enfants (voir rubriques 5.1 et 5.2). On ne disposed'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L’augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu’à 570 mg/m2 par jour (sansdépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l’enfant enl’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopéniesévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes :progression de la maladie (à n’importe quel moment) ; absence de réponsehématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence deréponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’uneréponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devrontêtre surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu durisque accru d’effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulteLa posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par deshématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes lesphases de traitement.
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l’imatinibs’est montré efficace et sûre lorsqu’il est administré à 600 mg/j enassociation à une chimiothérapie d’induction, de consolidation etd’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte(voir rubrique 5.1). La durée de traitement par imatinib peut varier enfonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongésd’imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, unemonothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sûre, efficace et peutêtre poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.
Posologie dans les SMD/SMPLa posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour,le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de lamaladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane detraitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCELa dose recommandée d’Imatinib est de 100 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut êtreenvisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absenced’effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfiquepour le patient.
Posologie dans les DFSPLa posologie recommandée d’Imatinib est de 800 mg/jour chez les patientsadultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirablesEffets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère,le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution del'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriéeen fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases >5 x la LSN, le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu’à unretour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à untaux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduitechez l’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mgou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé dediminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableauci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie :
| SHE/LCE (dose initiale de 100 mg) | PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l | 1. Arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l etplaquettes ≥ 75 × 109/l 2. Reprendre le traitement par IMATINIB CRISTERS à la dose antérieure(c’est à dire avant l’effet indésirable sévère). |
| SMD/SMP (dose initiale 400 mg) SHE/LCE (à la dose de 400 mg) | PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l | 1. Arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l etplaquettes ≥ 75 × 109/l. 2. Reprendre le traitement par IMATINIB CRISTERS à la dose antérieure(c’est à dire avant l’effet indésirable sévère). 3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CRISTERS à la dosede 300 mg. |
| LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2) | PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l | 1. Arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l etplaquettes ≥ 75 × 109/l 2. Reprendre le traitement par IMATINIB CRISTERS à la dose antérieure(c’est à dire avant l’effet indésirable sévère). 3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CRISTERS à la dosede 260 mg/m2. |
| LMC en crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg) | aPN < 0,5 × 109/l et/ou plaquettes < 10 × 109/l | 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction oubiopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dosed’IMATINIB CRISTERS à 400 mg. 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à300 mg. 4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pasimputable à la leucémie, arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥1 × 109/l et plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à300 mg. |
| LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de340 mg/m2) | aPN < 0,5 × 109/l et/ou plaquettes < 10 × 109/l | 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction oubiopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dosed’IMATINIB CRISTERS à 260 mg/m2. 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à200 mg/m2. 4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pasimputable à la leucémie, arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥1 × 109/l et plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à200 mg/m2. |
| DFSP (à la dose de 800 mg) | PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l | 1. Arrêter IMATINIB CRISTERS jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l etplaquettes ≥ 75 × 109/l. 2. Reprendre le traitement par IMATINIB CRISTERS à la dose de 600 mg. 3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CRISTERS à la doseréduite de 400 mg. |
| PN = Polynucléaires Neutrophiles asurvenant après au moins 1 mois de traitement | ||
Population pédiatrique : il n’y a pas d’expérience chez l’enfant demoins de deux ans atteint de LMC (voir rubrique 5.1). L’expérience est trèslimitée chez l’enfant atteint de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE.
La sécurité et l’efficacité d’imatinib chez les enfants âgés demoins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n’ont pas étéétablies par des études cliniques. Les données publiées actuellementdisponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation deposologie ne peut être donnée.
Insuffisance hépatique : l’imatinib est principalement métabolisé par lefoie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique,légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimalerecommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée(voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
| Altération de la fonction hépatique | Tests de la fonction hépatique |
| Légère | Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN(peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN) |
| Modérée | Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et <3,0 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur |
| Importante | Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 foisla LSN ASAT quelle que soit la valeur |
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : chez les patients présentant une altération de lafonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg parjour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez cespatients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle esttolérée, la dose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voirrubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées : la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas étéspécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différencesignificative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction del’âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plusde 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucunerecommandation particulière sur la posologie n’est requise chez lespersonnes âgées.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, desinteractions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en casd'utilisation d’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiquesazolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avecune marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autresdérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduiresignificativement l’exposition systémique à imatinib et augmenterpotentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent,l’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
HypothyroïdieDes cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitementpar lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone thyréotrope(TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
HépatotoxicitéLe métabolisme d’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13%de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération dela fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numérationformule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitementsurveillées (cf. rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patientsatteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraiententraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des casd’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avecl’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies àfortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandéelorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvantêtre associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques4.5 et 4.8).
Rétention hydriqueDes cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème,oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités parimatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement lespatients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'unexamen plus approfondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitementsymptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans lesétudes cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentéechez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédentscardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant undysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaquesLes patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risquede survenue d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisancerénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant dessignes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénaledoit faire l’objet d’une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avecinfiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choccardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont étéassociés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’untraitement par imatinib. Cette situation s’est montrée réversible aprèsl’administration d’une corticothérapie systémique, des mesuresd’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib.Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemmentavec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitementpar l’imatinib devra être envisagé chez les patients atteints de SHE/LCEavant l’instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à desréarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à destaux élevés d’éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, laréalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponinedevront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez lespatients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles,avant l’administration de l’imatinib.
Si l’un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue etl’administration prophylactique d’une corticothérapie systémique (1–2mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra êtreenvisagée lors de l’instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinalesDans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST nonrésécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales etintratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base desdonnées disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de latumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant lespatients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l’un oul’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de lavascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature etl’évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi etde prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous lespatients.
De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une causerare d’hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées depuis la misesur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autrespathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt dutraitement par imatinib doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumoraleEn raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il estrecommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et detraiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par imatinib (voirrubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite BDes cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chezdes patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de latyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisancehépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantationhépatique ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par imatinib. Un médecinspécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au longdu traitement par imatinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voirrubrique 4.8).
Analyses biologiquesDes numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrementpendant le traitement par l’imatinib : le traitement par imatinib de patientsatteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie.Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stadede la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez lespatients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phasechronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la doseréduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l’imatinib (transaminases,bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l’objet d’une surveillancerégulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle despatients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’untaux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide, une protéineplasmatique liée à l’imatinib, chez ces patients. Chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale légère à modérée, ladose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patientsprésentant une altération sévère de la fonction rénale devront êtretraités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée(voir rubrique 4.2 et 5.2).
Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à unedétérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonctionrénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib etétroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attentionparticulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération dela fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée,une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place enaccord avec les recommandations standards de traitement.
Population pédiatriqueDes cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevantde l’imatinib ont été rapportés. Les effets au long terme sur la croissancechez les enfants recevant un traitement prolongé par imatinib sont inconnus. Enconséquence, une surveillance étroite de la croissance chez les enfantstraités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’imatinibLes substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochromeP450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir,lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine,clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolismed’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib.Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (lavaleur moyenne de la Cmax et de l’ASC (Aire sous la courbe) ont respectivementété augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sainslors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteurdu CYP3A4). La prudence est requise lorsque imatinib est administré avec desinhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesd’imatinibLes substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (parexemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis))pourraient réduire significativement l’exposition systémique à l'imatinib,et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un traitementpréalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une doseunique de 400 mg d’imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et del’ASC(0–24) d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeursrespectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont étéobservés chez des patients atteints de gliomes malins traités par imatinib etavec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine,l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib adiminué de 73% par rapport à celle des patients non traités parantiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation concomitanted’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiéepar imatinibL’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de lasimvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois,indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. Imatinib doit doncêtre associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’indexthérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus,sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine,bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, imatinib peut augmenter laconcentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4(par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de typedihydropyridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à direles statines, etc.).
En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés àl’utilisation de l’imatinib (par exemple hémorragie), les patientsnécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparinestandard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine telsque la warfarine.
In vitro, imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochromeP450 à des concentrations similaires à celles affectant l’activité duCYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur surle métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentationapproximativement de 23% du Cmax et de l’ASC du métoprolol (IC 90 %[1,16–1,30]. Il ne semble pas nécessaire d’adapter les doses lorsquel’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudenceest recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtrethérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités parmétoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.
In vitro, imatinib inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de58,5 μmol/l. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo aprèsl’administration de 400 mg d’imatinib et 1000 mg de paracétamol. Desdoses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas étéétudiées.
La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortesdoses d’imatinib et de paracétamol.
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitementpar lévothyroxine (voir rubrique 4.4). Toutefois, le mécanisme de cetteinteraction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée.Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérienceclinique de l’administration concomitante d’imatinib avec unechimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions médicamenteusesentre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ontpas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib telsqu’une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d’autres effets, peuventaugmenter et il a été rapporté qu’une utilisation concomitante de laL-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voirrubrique 4.8). Ainsi, l’administration d’imatinib en association nécessitedes précautions particulières.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréerLes femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doiventutiliser une contraception efficace pendant le traitement.
GrossesseLes données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceintesont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortement spontanéset d’anomalie congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant ététraitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risquepotentiel sur le foetus en clinique n’est pas connu. Imatinib ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’ilest utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue durisque potentiel pour le foetus.
AllaitementLes informations concernant la distribution de l’imatinib dans le laitmaternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ontmontré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dansle lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuréchez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9,suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait.
En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de sonmétabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons,l’exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dosethérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition de faible dose chez lenourrisson n’étant pas connus, les femmes traitées par l’imatinib nedoivent pas allaiter.
FertilitéLa fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans lesétudes précliniques (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuéesur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité etla gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité soustraitement par imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir deseffets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ousomnolence au cours du traitement par l’imatinib. La prudence est doncrecommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéLes patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuventprésenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendredifficile l’évaluation du lien entre l’administration d’Imatinib et lasurvenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômesliés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administrationde nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitementmotivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observéchez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, 4 % des patients en phasechronique tardive après échec du traitement par l’interféron, 4 % despatients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféronet 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement parl’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raisond'effets indésirables imputables au médicament chez 4 % des patients.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications,à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chezles patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui estprobablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menéechez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7(5 %) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon laclassification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux(3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types(1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été àl’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Lessaignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et danscertains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(≥ 10 %) pouvant être imputables au traitement par imatinib dans les deuxindications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleurabdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des oedèmessuperficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les étudescliniques et décrits principalement comme des oedèmes périorbitaux ou desmembres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes ont été rarement sévères et ontpu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques ouen réduisant la dose d’imatinib.
Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées dechimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatiquetransitoire se traduisant par une élévation des transaminases et unehyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées detolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l’enfant sontcohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de LALPh+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont trèslimitées bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait étéidentifié.
Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont étédécrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellementêtre contrôlés par l’interruption temporaire d’imatinib et parl’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatiquesappropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettreen jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sontdécédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural,une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les étudescliniques menées chez l’enfant n’ont pas révélé de données detolérance particulière à cette population.
Tableau des effets indésirablesLes effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessouspar organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sontdéfinies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent enpremier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans leTableau 1.
Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables
| Infections et infestations | |
| Peu fréquent : | Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite,cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection desvoies urinaires, gastroentérite, septicémie |
| Rare : | Infection fongique |
| Fréquence indéterminée : | Réactivation de l’hépatite B* |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes) | |
| Rare : | Syndrome de lyse tumorale |
| Fréquence indéterminée : | Hémorragie tumorale/nécrose tumorale* |
| Affections du système immunitaire | |
| Fréquence indéterminée : | Choc anaphylactique* |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Très fréquent : | Neutropénie, thrombopénie, anémie |
| Fréquent : | Pancytopénie, neutropénie fébrile |
| Peu fréquent : | Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,lymphadénopathie |
| Rare : | Anémie hémolytique |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Fréquent : | Anorexie |
| Peu fréquent : | Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution del’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,hyperglycémie, hyponatrémie |
| Rare : | Hyperkaliémie, hypomagnésémie |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent : | Insomnie |
| Peu fréquent : | Dépression, diminution de libido, anxiété |
| Rare : | Confusion |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent : | Céphalées2 |
| Fréquent : | Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie |
| Peu fréquent : | Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de lamémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragiecérébrale |
| Rare : | Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique |
| Fréquence indéterminée : | Œdème cérébral* |
| Affections oculaires | |
| Fréquent : | Œdème des paupières, sécrétions lacrymales augmentées, hémorragieconjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble |
| Peu fréquent : | Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragiesclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire |
| Rare : | Cataracte, glaucome, œdème papillaire |
| Fréquence indéterminée : | Hémorragie du corps vitré* |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
| Peu fréquent : | Vertiges, acouphènes, perte auditive |
| Affections cardiaques | |
| Peu fréquent : | Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, œdèmepulmonaire |
| Rare : | Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,angine de poitrine, épanchement péricardique |
| Fréquence indéterminée : | Péricardite*, tamponnade* |
| Affections vasculaires4 | |
| Fréquent : | Bouffées vasomotrices, hémorragie |
| Peu fréquent : | Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,hypotension, syndrome de Raynaud |
| Fréquence indéterminée : | Thrombose/embolie* |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquent : | Dyspnée, épistaxis, toux |
| Peu fréquent : | Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite |
| Rare : | Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragiepulmonaire |
| Fréquence indéterminée : | Insuffisance respiratoire aiguë11*, pneumopathie interstitielle* |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent : | Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6 |
| Fréquent : | Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,sécheresse de la bouche, gastrite |
| Peu fréquent : | Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,pancréatite |
| Rare : | Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire |
| Fréquence indéterminée : | Iléus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale,diverticulite, ectasie vasculaire de l’antregastrique (EVAG)<em></em> |
| Affections hépatobiliaires | |
| Fréquent : | Elévation des enzymes hépatiques |
| Peu fréquent : | Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère |
| Rare : | Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent : | Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash |
| Fréquent : | Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueursnocturnes, réaction de photosensibilité |
| Peu fréquent : | Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendanceaugmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypo-pigmentation cutanée, dermatiteexfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura,hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse |
| Rare : | Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décolorationdes ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustuloseexanthèmateuse aiguë généralisée |
| Fréquence indéterminée : | Erythrodysesthésie palmo-plantaire, kératose lichenoïde*, lichen plan*,nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques(syndrome DRESS)<em></em> |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Très fréquent : | Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant lesmyalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10 |
| Fréquent : | Gonflement des articulations |
| Peu fréquent : | Raideur articulaire et musculaire |
| Rare : | Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie |
| Fréquence indéterminée : | Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, retard de croissance chezl’enfant* |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Peu fréquent : | Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie |
| Fréquence indéterminée : | Insuffisance rénale chronique |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Peu fréquent : | Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruationirrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins,œdème du scrotum |
| Rare : | Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |
| Très fréquent : | Rétention hydrique et œdème, fatigue |
| Fréquent : | Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité |
| Peu fréquent : | Douleur thoracique, malaise |
| Investigations | |
| Très fréquent : | Prise de poids |
| Fréquent : | Perte de poids |
| Peu fréquent : | Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatinephosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation desphosphatases alcalines |
| Rare : | Augmentation de l’amylasémie |
* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la misesur le marché d’imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notificationspontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniquesen cours, des programmes d’accès élargi, des études de pharmacologieclinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indicationsthérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évènements sont issusd’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pastoujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établirla relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.
1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patientsatteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.
2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez lespatients atteints de GIST.
3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaquesincluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemmentobservés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayantune LMC en phase chronique.
4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chezles patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies)ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST etles patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMCen crise blastique).
5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez lespatients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMCen phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phasechronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ontété le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ontété rapportés.
9 Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ouaprès du traitement ont été observées après la commercialisation.
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleursont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chezles patients atteints de GIST.
11 Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients àun stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, desneutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitantssévères.
Anomalies biologiquesParamètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et desthrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les étudescliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étudede phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettementdu stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopéniesde grade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 109/l ; taux de plaquettes <50 × 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en criseblastique ou en phase accélérée (respectivement 59 – 64% pour lesneutropénies et 44 – 63 % pour les thrombopénies) que dans les LMC enphase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7 % de neutropénie et 8,9% dethrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées,les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 × 109/l ;plaquettes < 10 × 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% despatients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie esthabituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pourles épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellementcontrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption dutraitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à uneinterruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteintsde LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopéniesde grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et desanémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois detraitement.
Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécableset/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportéerespectivement chez 5,4 % et 0,7 % des patients. Ces cas d'anémies pouvaientêtre liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chezcertains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont étérapportées respectivement 7,5 % et 2,7% chez des patients et une thrombopéniede grade 3 chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'a développé dethrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et deneutrophiles ont principalement été observées au cours des six premièressemaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables parla suite.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5 %) ou de labilirubine (< 1 %) ont été observées chez des patients atteints de LMC etont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou uneinterruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes étaitd’environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement enraison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patientsatteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on aobservé 6,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanineaminotransférase) et 4,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ASAT(aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine étaitinférieure à 3 %.
Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et dedéfaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pourun patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirablesRéactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiquesrecommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec de l’imatinibont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, lepatient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit luiêtre administré. L’évolution rapportée de ces cas était une «amélioration » ou un « rétablissement ».Les événements qui ont étérapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée,vomissements, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue,crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales,céphalées, diminution de l’appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) :faiblesse, myalgie, taux de créatine-phosphokinase augmenté, taux debilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patientqui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre,œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation destransaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ontété rapportés.
Population pédiatriqueUn garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présentédes vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du tauxde globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance etrecevoir un traitement symptomatique approprié.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur deprotéine-tyrosine kinase, Code ATC : L01XE01
Mécanisme d'actionL'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéinetyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stemcell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domainediscoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor)et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor)(PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processuscellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiquesL’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibepuissamment la tyrosine kinase Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dansles lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellulesleucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémieaiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il estadministré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Ablpositives.
L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteurdu PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et il inhibe les processuscellulaires médiés par le PDGF. L’activation constitutive du récepteur duPDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentesprotéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sontimpliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP.L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensiblesà l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Études cliniques dans la LMCL’efficacité d’imatinib est basée sur les taux de réponsescytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. Iln’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéficeclinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou uneprolongation de la durée de vie.
Une grande étude ouverte internationale de phase II, non contrôlée, aété menée chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive(Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants ont été traités dans deuxétudes de phase I (chez des patients atteints de leucémie aiguë LMC ou Ph+)et une étude de phase II.
Dans toutes les études cliniques, 38–40% des patients avaient ≥ 60 anset 10–12% des patients avaient ≥ 70 ans.
Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ontété inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patientsprétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée oud’une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patientsnon prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plusélevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soitune disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de laLMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patientsen phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu uneréponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez lespatients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chezles patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie despatients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patientsprétraités.
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclusdans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l’adulte
| Etude 0102 Données à 38 mois Crise blastique myéloïde (n=260) | |
| % des patients (IC 95%) | |
| Réponse hématologique1 Réponse complète hématologique (RCH) Absence de signe de leucémie (ASL) Retour à la phase chronique (RPC) | 31% (25,2–36,8) 8% 5% 18% |
| Réponse cytogénétique majeure2 Complète (Confirmée3) [IC 95%] Partielle | 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% |
| 1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient àconfirmer après ≥ 4 semaines) : RCH PN >1,5 × 109/l, plaquettes ≥ 100 × 109/l, absence de cellulesblastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absenced'atteinte extramédullaire] ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 × 109/l et plaquettes ≥20 × 109/l RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30%blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, < 20% basophiles dans le SP,absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie. MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2Critères de réponse cytogénétique : Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles :Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1–35%). 3Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluationcytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois aprèsl’étude initiale de moelle osseuse. | |
Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés demoins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC encrise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans uneétude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population depatients lourdement prétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjàbénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie.Les doses d’imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5),340 mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les donnéescytogénétiques sont disponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponsecytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle,pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans uneétude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfantsétaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruptionde traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par imatinibinduit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMCnouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78 % après 8 semaines detraitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’une réponse complètecytogénétique de 65 % qui est comparable aux résultats observés chez lesadultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à untaux de 16 % pour un taux de 81 % de réponses cytogénétiques majeures. Lamajorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complèteont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selonKaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec imatinibdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémiemyéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl)(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatrique).
Études cliniques dans la LAL Ph+LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10)comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez 55 patientsnouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utiliséseul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologiquecomplète par rapport à la chimiothérapie (96,3 % versus 50 % ; p = 0,0001).Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré auxpatients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à lachimiothérapie, 9 patients (81,8 %) sur les 11 ont atteint une réponsehématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forteréduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p= 0,02) chez les patients traités par l’imatinib par rapport aux patientstraités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et unechimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitementd’induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre lesdeux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s’y attendrecompte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observéeen termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale,même s’il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chezqui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorabletant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p= 0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées(AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints deLAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultatsdécrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapied’induction (voir Tableau 3) a permis d’obtenir un taux de réponsecomplète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un tauxde réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Letaux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patientsévaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constammentdépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques desgroupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001)dans les deux études (AJP01 et AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib
| Etude ADE10 | |
| Pré-phase | DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intrathécal, jour 1 |
| Traitement d’induction (rémission) | DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ; VCR 1 mg i.v, jours 7, 14 ; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) jour 1 ; Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à 25, 29 à 32 |
| Traitement de consolidation I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), jours 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à 20 |
| Traitement de consolidation II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5 |
| Etude AAU02 | |
| Traitement d’induction (LAL Ph+ de novo) | Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ; VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ; Prednisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ; IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ; MTX 15 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22 ; Ara-C 40 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22 ; Méthylprednisolone 40 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22 |
| Consolidation (LAL Ph+ de novo) | Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ; Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathécal, jour 1 ; Méthylprednisolone 40 mg intrathécal, jour 1 |
| Etude ADE04 | |
| Pré-phase | DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathécal, jour 1 |
| Traitement d’induction I | DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ; Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13–14 |
| Traitement d’induction II | CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ; 6 – MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46 |
| Traitement de consolidation | DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ; Étoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ; Ara-C 2× 2 g/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5 |
| Etude AJP01 | |
| Traitement d’induction | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ; Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ; Prednisolone 60 mg/m2/jour oral |
| Traitement de consolidation | Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses deMTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v. (toutes les 12 h),jours 2 et 3, pour 4 cycles |
| Traitement d’entretien | VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ; Prednisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5 |
| Etude AUS01 | |
| Traitement d’induction et de consolidation | Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jours1 à 3 ; Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ; Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ; DEX 40 mg/jour, jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m2i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours2 et 3 (pour un total de 8 cycles) |
| Traitement d’entretien | VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ; Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois |
| Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration decorticoïdes en prophylaxie neuroméningée. | |
| Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX :méthotrexate ; 6– MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR :vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. : intraveineux | |
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l’imatinib a été utilisé enmonothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire,il a été observé un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % réponsecomplète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traitésdans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponseprimaire n’était pas collectée). La durée médiane jusqu’à laprogression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteintsde LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec unemédiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patientsévaluables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été denouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de55 ans et plus.
Études cliniques dans les SMD/SMPL’expérience avec imatinib dans cette indication est très limitée, elleest basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n’ya pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel quel’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de lasurvie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a étémenée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquantles tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cetteétude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à400 mg/jour.
Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) etun patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH). A la datede l’analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements dugène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponseshématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle). L’âgedes patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecterdes données de sécurité et d’efficacité à long terme chez des patientssouffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- βet ayant été traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registreont reçu une dose journalière médiane d’imatinib de 264 mg (comprise entre100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les donnéesd’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sontdisponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. Enprésumant que les patients dont les données sont manquantes étaientnon-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients(39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%).Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins uneévaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9(100%) et 11/17 (64.7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont étérapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinibà 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles.Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteurPDGFR a été mis en évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponsehématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle.L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jourdu suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémissioncytogénétique (suivi de 32–38 mois). La même publication rapportait desdonnées du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé àdes réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étudeclinique B2225). Ces patients ont reçu imatinib sur une un durée médiane de47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jourest supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologiquecomplète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomaliescytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion(mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiquesont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois àpartir du diagnostic (25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chezdes patients sans translocation génétique n’a pas généralement entraînéd’amélioration.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMPassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou compriseentre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponsehématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponseclinique.
Études cliniques dans les SHE/LCEUne étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeavec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant lestyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cetteétude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par imatinibà la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentairesatteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la formed’observations individuelles, ont reçu imatinib à la dose allant de 75 mgà 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusionFIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autrespatients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRαpositifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ontatteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d’un mois à 44 moiscensurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans unepublication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémissionmoléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois).L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateursont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de lasymptomatologie et des dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorationsont été observées sur les groupe d’organe cardiaque, nerveux,cutané/sous-cutané, respiratoire/ thoracique/médiastinal,musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCEassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour oucomprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint uneréponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ouune réponse moléculaire complète.
Études cliniques dans le DFSPUne étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeincluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour.L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladieétait métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèseinitiale et n’était pas considéré comme relevant d’une chirurgied’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. Lecritère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective.Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnesde maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patientsatteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Lespatients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinibsoit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas).5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La duréemédiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de20 mois. La translocation t (17 :22) [(q22 :q13)], ou la protéine issue de cegène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs autraitement par imatinib.
Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriquesatteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à desréarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib étaitadministré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/oucomplète.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques d’imatinibLa pharmacocinétique d’imatinib a été évaluée à des doses comprisesentre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont étéanalysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrationsplasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
AbsorptionLa biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour imatinib. Il existe uneforte variabilité inter-patient de l’ASC de l’imatinib plasmatique aprèsune prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche en lipides, letaux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax etprolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l’ASC (7,4%)comparée à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinaleantérieure sur l’absorption du produit n’a pas été étudiée.
DistributionA des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fractionliée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base desétudes in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison à l’albumine etaux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure auxlipoprotéines.
BiotransformationChez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivépipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire àl’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de l'ASCde l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métaboliteN-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0–48h)). Le taux circulant deradioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme ducytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi unéventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol,aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole,hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC5050μM) et le fluconazole (IC50 118 μM) ont montré une inhibition dumétabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.
In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marquésdu CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Lesconcentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4 μmol/l. Parconséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettanten jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avecla biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme dupaclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Kiest de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez lespatients. Par conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas deco-administration de l’imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.
ÉliminationAprès administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81%de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dansles urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines,20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatiqueAprès administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie,d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelleà la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lorsd’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique del'imatinib n’est pas modifiée, mais son accumulation, à l’étatd'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de populationUne analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC amontré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution(augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation nesemble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel surla clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/hpour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg,une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexen'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique dans la population pédiatriqueComme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé aprèsadministration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phaseI et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentesaux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison del'ASC0–24 à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé uneaccumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennesitératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chezles enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, ou autres affectionshématologiques traitées par l’imatinib) ont montré que la clairance del’imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC).Après correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiquesdémographiques telles que l’âge, le poids corporel, et l’indice de massecorporelle n’avaient pas d’effet cliniquement significatif surl’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé que l’exposition àl’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sansdépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sansdépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes quiont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiquesL’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonctionrénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieureà celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentationest approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib estfortement lié.
La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération dela fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec unefonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voied’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2 et 4.4).
Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré unevariabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne àl’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient unealtération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaisonaux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2,4.4 et 4.8).
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez lerat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence desmodifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien etle singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat etle chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentationsfaibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux decholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont étéobservées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’aété mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère aété observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec uneélévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, unenécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deuxsemaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénauxet une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et del’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats unehyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans lavessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Uneaugmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec letraitement chronique par l’imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effetindésirable observable n’a pu être définie avec la plus faible dose de15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement aentraîné une aggravation des infections paludéennes normalement répriméeschez ces animaux.
L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test surcellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules demammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de ratin vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avecl’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) surcellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avecactivation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans leproduit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de cesintermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avantaccouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage demobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg,approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, baséesur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussiété observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Chez des ratsfemelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours degestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur lenombre de femelles gestantes.
Par contre, à la dose de 60 mg/kg, les rats femelles ont présenté uneperte fœtale post-implantation significative et un nombre de fœtus vivantsréduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développementprénatal et post-natal chez le rat un écoulement vaginal rouge a étéobservé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14 – 15ème jour de gestation.A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, àla même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’ausacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparationpréputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et unediminution du nombre de fœtus viables étaient observés à 45 mg/kg/jour. Ladose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1 étaitde 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré aucours de l’organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/kg, approximativementéquivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surfacecorporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, uneencéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des ospariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile(jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe-cible n’a été identifiépar rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude detoxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, unretard de l’ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont étéobservés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m2 correspondant àenviron 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
De plus, des décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autourde la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m2correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chezle rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, uneréduction statistiquement significative de la longévité a été observéechez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose ≥30 mg/kg/j. L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence commecause principale de décès ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour les deuxsexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et despapillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modificationsnéoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandespréputiales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes,les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ontété observés à partir des doses de 30 mg/kg/j représentantapproximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie etde l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes desparathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandessurrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac (hors tissuglandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentantapproximativement 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de30 mg/kg/j.
Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude decarcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées aucours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur lesystème cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et ladilatation cardiaque responsables de signes d’insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour lesorganismes vivant dans les sédiments.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé
Opadry blanc 03F58763 : hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane(E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture du flacon (PEHD) : 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 60,120 et 180 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium)
Flacons blancs, opaque en polyéthylène haute densité (PEHD) avec unbouchon fermeture de sécurité-enfant en polypropylène, contenant90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CRISTERS
22 QUAI GALLIENI
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 968 2 6 : 20 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium)
· 34009 300 968 3 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium)
· 34009 300 968 4 0 : 120 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium)
· 34009 300 968 5 7 : 180 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium)
· 34009 300 968 6 4 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés avec bouchonfermeture sécurité enfant
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes enCANCEROLOGIE.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes enHEMATOLOGIE.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes enHEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en MEDECINEINTERNE.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en ONCOLOGIEMEDICALE.
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