IMATINIB EG 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMATINIB EG 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme demésilate).

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 0,12 mgde sodium Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculé brun, ovale, biconvexe, gravé « 400 » sur une faceet « NI » sur l’autre face.

Epaisseur : env. 5,0 – 5,7 mm

Diamètre : env. 16,9 – 17,3 mm

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB EG est indiqué dans le traitement :

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique(LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellementdi­agnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagéecomme un traitement de première intention ;

· des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chroniqueaprès échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accéléréeou en crise blastique ;

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïdechromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée enassociation avec la chimiothérapie ;

· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute enmonothérapie ;

· des patients adultes atteints de syndromesmyélo­dysplasiques/my­éloprolifératifs (SMD/SMP) associés à desréarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factorreceptor) ;

· des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE)à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE)associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

L’effet de l’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseusen’a pas été évalué.

IMATINIB EG est indiqué dans :

· le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosar­comeprotuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patientsadultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’untraitement chirurgical.

Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de l'imatinibest basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques­globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponseshémato­logique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux deréponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectivesdes patients adultes atteints de DFSP non résécables et/ou métastatiques­.L’expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associésà des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1).A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéficeclinique ou une prolongation de la durée de vie pour ces maladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience dutraitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Posologie dans la LMC chez l’adulte

Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de400 mg/j. La phase chronique est définie par l’ensemble des critèressuivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dansle sang < 20%, plaquettes > 100 × 109/l.

Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d’un descritères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelleosseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse(à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes< 100 × 109/l indépendamment du traitement.

Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée est de600 mg/jour d’imatinib. La crise blastique est définie par la présence deblastes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissementex­tramédullaire autre qu’une hépatosplénomé­galie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement estpoursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet de l’arrêt dutraitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’apas été étudié.

En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou dethrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de ladose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patientsen phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique,dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment),absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois detraitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement,ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de ladose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des effetsindésirables à plus fortes doses.

Posologie dans la LMC chez l’enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de340 mg/m² dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (nedoit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut êtreadministré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (unele matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellementsur un faible nombre de patients pédiatriques (voir rubriques5.1 et 5­.2).

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L’augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu’à 570 mg/m² par jour(sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l’enfanten l’absence d’effets indésirables sévères et de neutropénie outhrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances­suivantes : progression de la maladie (à n’importe quel moment) ; absence deréponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ;absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perted’une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patientsdevront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses comptetenu du risque accru d’effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte

La posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par deshématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes lesphases de traitement.

Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l’imatinibs’est montré efficace et sûr lorsqu’il est administré à 600 mg/jour enassociation à une chimiothérapie d’induction, de consolidation etd’entretien utilisée dans les LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées del’adulte (voir rubrique 5.1). La durée de traitement par imatinib peut varieren fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitementspro­longés d’imatinib ont fourni de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, unemonothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/jour est sûre, efficace etpeut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant

Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chezl’enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SMD/SMP.

La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour,le traitement par l’imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de lamaladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane detraitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La posologie recommandée d’imatinib est de 100 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut êtreenvisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absenced’effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfiquepour le patient.

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patientsadultes atteints de DFSP.

Effets indésirables non-hématologiques

En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère,le traitement par l’imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution del'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriéeen fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) ou des transaminases > 5 x la LSN, l’imatinib doit êtreinterrompu jusqu’à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSNet des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alorsêtre repris à dose quotidienne réduite. Chez l’adulte, la dose seradiminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, etchez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m²/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévère, il est recommandé dediminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableauci-dessous.

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombopénie :

Population pédiatrique :

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint deLMC et chez l’enfant de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de SMD/SMP, deDFSP et de SHE/LCE.

La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés demoins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n’ont pas étéétablies par des études cliniques. Les données publiées actuellementdis­ponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique :

L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ouimportante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandée400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubriques4.4, 4.8 et 5.2).

Classification des altérations hépatiques :

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale :

Personnes âgées :

La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquemen­tétudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative depharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez lespatients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20 % étaientâgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulièresur la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

Pour les doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandation­sposologiques ci-dessus), un comprimé sécable de 100 mg est disponible.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et ungrand verre d'eau pour minimiser le risque d'irritations gastro-intestinales.Une dose de 400 mg ou 600 mg doit être administrée une fois par jour, tandisqu'une dose quotidienne de 800 mg doit être administrée sous la forme de400 mg deux fois par jour, le matin et le soir.

Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés pelliculés, lescomprimés peuvent être dispersés dans un verre d'eau ou encore du jus depomme. Le nombre requis de comprimés doit être placé dans le volumeapproprié de boisson (environ 50 ml pour un comprimé de 100 mg et 200 mlpour un comprimé de 400 mg) et agité avec une cuillère. La suspension doitêtre administrée immédiatement après désintégration complète descomprimés ce qui prend généralement environ 10 minutes pour le comprimé de100 mg et 15 minutes pour le comprimé de 400 mg.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, desinteractions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en casd'utilisation de l’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, desantifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats duCYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine,pi­mozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,ter­fénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autresdérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduiresignifi­cativement l’exposition à l’imatinib et augmenter potentiellement lerisque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitanted’i­matinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voirrubrique 4.5).

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l’imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormonethyré­otrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement13 % de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) lanumération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront êtreétroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter queles patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques quipourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des casd’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avecl’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies àfortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandéelorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvantêtre associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème,œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités parimatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement lespatients.

Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plusapprofondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique etdes mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les étudescliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez lespatients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. Laprudence est donc recommandée chez des patients présentant undysfonctionnement cardiaque.

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risquede survenue d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance­rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant dessignes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénaledoit faire l’objet d’une évaluation et être traité.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avecinfiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choccardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont étéassociés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’untraitement par imatinib. Cette situation s’est montrée réversible aprèsl’adminis­tration d’une corticothérapie systémique, des mesuresd’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib.Comme des évènements indésirables cardiaques ont été observés peufréquemment avec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfice/risque dutraitement par l’imatinib devra être envisagée chez les patients atteints deSHE/LCE avant l’instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasi­ques/myélopro­lifératifs associés à desréarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à destaux élevés d’éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, laréalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponinedevront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez lespatients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles,a­vant l’administration de l’imatinib. Si l’un des ces examens est anormal,le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’unecorticot­hérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une à deux semaines enassociation avec l’imatinib devront être envisagés lors de l’instaurationdu traitement.

Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST nonresécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales etintratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base desdonnées disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de latumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant lespatients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l’un oul’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de lavascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature etl’évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi etde prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous lespatients.

De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une causerare d’hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées depuis la misesur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autrespathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt dutraitement par imatinib doit être envisagé.

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il estrecommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et detraiter l’hyperuricémie avant l’instauration du traitement par imatinib(voir rubrique 4.8).

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chezdes patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de latyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisancehé­patique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantati­onhépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par Imatinib. Un médecinspécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib etplusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison durisque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit êtreconseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port devêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec unfacteur de protection solaire (FPS) élevé.

Microangiopathie thrombotique

Des numérations formules sanguines doivent être effectuéesrégu­lièrement. Le traitement par imatinib de patients atteints de LMC a étéassocié à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de cescytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée et ellesont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accéléréeou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitementpeut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de larubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)doit faire l’objet d’une surveillance régulière chez les patients traitéspar imatinib.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle despatients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’untaux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéineplasmatique liée à l’imatinib, chez ces patients. Les patients présentantune altération de la fonction rénale, devront recevoir la dose initialeminimale de traitement. Les patients présentant une altération sévère de lafonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut êtreréduite si elle est mal tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Un traitement à long terme par imatinib peut être associé à unedétérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonctionrénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib etétroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attentionparti­culière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération dela fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée,une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place enaccord avec les recommandations standards de traitement.

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevantde l’imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnelle chez lespatients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquemen­tsignificative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane duscore d’écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a étéreportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statutpubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez lesenfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochromeP450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir,lo­pinavir/ritona­vir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,bo­céprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,po­saconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromyci­ne,clarithromy­cine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme del’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib.Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib(valeur moyenne de la Cmax et ASC (aire sous la courbe) augmentées de 26 % et40 % respectivement) a été observée chez des volontaires sains lors del’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur duCYP3A4). La prudence est requise lorsque l’imatinib est administré avec desinhibiteurs du CYP3A4.

Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (parexemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis))pou­rraient réduire significativement l’exposition systémique àl’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique.Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suiviesd'une dose unique de 400 mg d’imatinib, a entraîné une diminution de laCmax et de l’ASC(0-∞) d’au moins 54 % et 74 %, par rapport à leursvaleurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similairesont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités parl’imatinib et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que lacarbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique del’imatinib a diminué de 73 % par rapport à celle des patients non traitéspar antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation concomitanted’i­matinib avec des inducteurs puissants avec la rifampicine du CYP3A4 devraêtre évitée.

L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de lasimvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement de 2 fois et 3,5 fois,indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doitdonc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’indexthérape­utique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus,si­rolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine,bor­tézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l’imatinib peut augmenterla concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4(par exemple triazolobenzo­diazépines, inhibiteurs calciques de typedihydropy­ridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à direstatines, et­c.).

En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés àl’utilisation de l’imatinib par exemple hémorragie), les patientsnécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparinestandard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine telsque la warfarine.

In vitro, l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 ducytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectantl’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait uneffet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol via le CYP2D6, avec uneaugmentation approximativement de 23 % de la Cmax et de l’ASC du métoprolol(IC à 90 % [1,16–1,30]). Il ne semble pas nécessaire d’adapter les doseslorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois laprudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une margethérapeutique étroite tels que le métoprolol. Chez les patients traités parmétoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

In vitro, l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec unKi de 58,5 μmol/l. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo aprèsl’adminis­tration de 400 mg d’imatinib et 1000 mg de paracétamol. Desdoses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas étéétudiées.

La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortesdoses d’imatinib et de paracétamol.

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l’imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est doncrecommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à cejour inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérienceclinique de l’administration concomitante d’imatinib avec unechimiothérapie (voir rubrique 5.1). Cependant, les interactionsmé­dicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques dechimiothérapie n’ont pas été clairement identifiées. Les évènementsindé­sirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, unemyélosuppression ou d’autres évènements, peuvent augmenter et il a étérapporté qu’une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait êtreassociée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique 4.8). Ainsi,l’adminis­tration d’imatinib en association nécessite des précautionspar­ticulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doiventutiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins15 jours après l’arrêt du traitement par imatinib.

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceintesont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortement spontanéset d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant ététraitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risquepotentiel sur le fœtus en clinique n’est pas connu. L’imatinib ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’ilest utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue durisque potentiel pour le fœtus.

Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le laitmaternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ontmontré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dansle lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuréchez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9,suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. Enprenant en compte la concentration de l’imatinib associée à celle de sonmétabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons,l’ex­position totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dosethérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition de faible dose chez lenourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant letraitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement parimatinib.

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans lesétudes précliniques (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuéesur des patients recevant de l’imatinib et sur son effet sur la fertilité etla gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fertilité sous traitementpar imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir deseffets indésirables tels que sensations vertigineuses, vision trouble ousomnolence au cours du traitement par l’imatinib. La prudence est doncrecommandée pour les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs demachines.

4.8. Effets indésirables

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuventprésenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendredifficile l’évaluation du lien entre l’administration de l’imatinib et lasurvenue d’effets indésirables en raison de la variété des symptômes liésà la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration denombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitementmotivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observéchez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, 4 % des patients en phasechronique tardive après échec du traitement par l’interféron, 4 % despatients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféronet 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement parl’interféron. Dans les GIST, le médicament étudié a été arrêté enraison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4 % despatients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications,à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chezles patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui estprobablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menéechez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7(5 %) patients ont présenté des saignements de grade 3/4 selon laclassification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux(3 pa­tients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types(1 patient). La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir étéà l’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Lessaignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et danscertains cas fatals.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) pouvantêtre imputables au médicament dans toutes les indications ont été desnausées modérées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, fatigue,myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont étéfréquemment observés dans toutes les études cliniques et décritsprinci­palement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs.Tou­tefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôléspar des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dosed’imatinib.

Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées dechimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatiquetran­sitoire se traduisant par une élévation des transaminases et unehyperbiliru­binémie ont été observées. Au vu des données limitées detolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l’enfant sontcohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de LALPh+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont trèslimitées bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait étéidentifié.

Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont étédécrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellementêtre contrôlés par l’interruption temporaire de l’imatinib et parl’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatique­sappropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettreen jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sontdécédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural,une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les étudescliniques menées chez les patients pédiatriques n’ont pas révélé dedonnées de tolérance particulières à cette population.

Effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont répertoriésci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence Les catégoriesde fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent enpremier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans leTableau 1.

Tableau 1 : Tableau de synthèse des effets indésirables

* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la misesur le marché de l’imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notificationspon­tanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniquesen cours, des programmes d’accès élargi, des études de pharmacologie­clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indicationsthé­rapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évènements sont issusd’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pastoujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établirla relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patientsatteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez lespatients atteints de GIST.

3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les évènementscar­diaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plusfréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation quechez ceux ayant une LMC en phase chronique.

4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chezles patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies)ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST etles patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMCen crise blastique).

5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez lespatients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMCen phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phasechronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ontété le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ontété rapportés.

9 Des douleurs musculosquelet­tiques pendant le traitement par imatinib ouaprès arrêt du traitement ont été observées après lacommerciali­sation.

10 Les douleurs musculo-squelettiques et les évènements reliés à cesdouleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMCque chez les patients atteints de GIST.

11 Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients àun stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, desneutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitantsgraves.

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et desthrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les étudescliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étudede phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettementdu stade de la maladie, la fréquence des neutropénies et des thrombopénies degrade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 109/l ; taux de plaquettes < 50 × 109/l)étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phaseaccélérée (respectivement 59–64 % pour les neutropénies et 44–63 % pourles thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquées (16,7 % de neutropénie et 8,9 % de thrombopénie). Dans lesLMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et lesthrombopénies de grade 4 (PN < 0,5 × 109/l ; plaquettes <10 × 109/l) ont été observées chez 3,6 % et < 1 % des patientsrespec­tivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie esthabituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pourles épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellemen­tcontrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption dutraitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à uneinterruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteintsde LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopéniesde grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombopénies et desanémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois detraitement.

Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non resécableset/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportéerespec­tivement chez 5,4 % et 0,7 % des patients. Ces cas d'anémies pouvaientêtre liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chezcertains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont étérapportées respectivement chez 7,5 % et 2,7 % des patients et unethrombopénie de grade 3 chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'adéveloppé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre deleucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours dessix premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativementstables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5 %) ou de labilirubine (< 1 %) ont été observées chez des patients atteints de LMC etont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou uneinterruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes étaitd’environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement enraison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patientsatteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on aobservé 6,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanineamino­transférase) et 4,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ASAT(aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine étaitinférieure à 3 %.

Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et dedéfaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pourun patient sous dose élevée de paracétamol.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques­recommandées est limitée. Des cas isolés de surdosage avec l’imatinib ontété rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, lepatient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit luiêtre administré. L’évolution rapportée de ces cas était une «amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont étérapportés à des doses différentes sont les suivants :

Population adulte

1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausées,vomis­sements, diarrhée, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue, spasmesmusculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées,dimi­nution de l’appétit.

1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) :faiblesse, myalgie, taux de créatine phosphokinase augmenté, taux debilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.

6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patientqui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre,œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation destransaminases.

8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ontété rapportés.

Population pédiatrique

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présentédes vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du tauxde globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance etrecevoir un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques et immunomodulate­urs,inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01XE01.

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéinetyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stemcell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domainediscoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor)et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor)(PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processuscellu­laires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibepuissamment la tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et invivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptosedans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellulesleucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémieaiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il estadministré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Ablpositives.

L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteurdu PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor)c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF etle SCF.

L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinasesAbl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de laproduction constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse desSMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et laprolifération des cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinasesAbl ou PDGFR.

L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponsescytogé­nétiques et hématologiques globales et la survie sans progression.A l’ex­ception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéficeclinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou uneprolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées,ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphiepo­sitive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsique chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phasechronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN).Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phaseIII a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellementdi­agnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études dephase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38–40% des patients avaient ≥ 60 anset 10–12% des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée :

Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparél'admi­nistration de Imatinib en monothérapie à une associationd'in­terféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant uneabsence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique­majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte de la RHC ou de laRCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés àpermuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant Imatinib,les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN,les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voiesous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients pargroupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bienéquilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ouplus. Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9%de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans après l’inclusion du dernier patient, ladurée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 etde 8 mois dans les bras traités par Imatinib et par l’IFN. La duréemédiane de traitement en seconde ligne par Imatinib était de 64 mois. Autotal, chez les patients recevant Imatinib en première ligne, la dose moyennequotidienne dispensée était de 406 ± 76 mg. Dans cette étude, leparamètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sansprogression de la maladie. La progression était définie par l’un desévénements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une criseblastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patientsn'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en chargethérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponsehémato­logique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladierésiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une criseblastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires.Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Tableau 2 : Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC dediagnostic récent (données à 84 mois)

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique­majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en premièreligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, avec laquelle lesnon-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cetteapproche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par Imatinib enpremière ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement commesuit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 87,2%.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dansle bras traité par Imatinib : 37 (6,7%) étaient des progressions vers unephase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de laréponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponsehémato­logique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%)étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traitépar l’IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130 sontapparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ouune crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le brasavec Imatinib par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%, p<0,001). Le tauxannuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique adiminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans laquatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sansprogression à 84 mois était de 81,2% avec Imatinib, contre 60,6% dans legroupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit letype de progression, par année de traitement par Imatinib ont aussi diminuéavec le temps.

Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivementdans les groupes Imatinib et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globaleestimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les groupes randomiséstraités par Imatinib ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Ce critère «délai jusqu’à l’événement » est fortement influencé par le tauxélevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras Imatinib. L’effet dutraitement par Imatinib sur la survie des LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquées a fait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec uneanalyse rétrospective des données de Imatinib rapportées ci-dessus aveccelles issues d’une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325)selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, lasupériorité de Imatinib par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globale aété démontrée (p<0,001) ; à l’issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%)patients traités par Imatinib et 63 (19,4%) patients traités par l’IFN+Ara-Csont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montréun effet net sur le devenir à long terme des patients traités par Imatinib.Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle)à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phase accélérée/cri­seblastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à12 mois, n’ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 84 mois(p<0,001 g­lobale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle). Chez lespatients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux de transcritBcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l’absence de progression versla phase accélérée/crise blastique était de 99% à 84 mois. Des résultatssimilaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour,puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois desuivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponsecytogé­nétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients,4 pa­tients ont eu une augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique(1 par­tielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponsemolécu­laire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ont pas eud’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponsecytogé­nétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirablesob­servés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a étéaugmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients observés avant touteaugmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquentsont été des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et uneaugmentation des transaminases ou de la bilirubine. D’autres effetsindésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ouéquivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron :

532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg.Les patients ont été répartis en trois catégories principales : échechématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance àl'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement parl’IFN à des doses ≥ 25 × 106 UI/semaine pendant une durée médiane de14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établidepuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité del'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponsescomplètes plus réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans lamoelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique­majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients(Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95%des patients.

Phase accélérée :

L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg. Par la suite, leprotocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien unedisparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des blastesde la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique­périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore unretour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée aété obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important, 27,7% despatients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui aété complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patientsayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane desurvie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et42,5 mois respectivement.

Crise blastique myéloïde :

260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients(37 %) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») commetraitement antérieur d’une phase accélérée ou d’une crise blastiquealors que 165 (63 %) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »).Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole aensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soitune disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de laLMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patientsen phase accélérée. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenu uneréponse hématologique (36 % chez les patients non prétraités et 22 % chezles patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieurchez les patients traités par 600 mg (33 %) par rapport aux patients traitéspar 400 mg (16 %, p = 0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de surviedes patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez lespatients prétraités.

Crise blastique lymphoïde :

Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n= 10). Le taux de réponse hématologique était de 70 % sur une durée de2 à 3 mois.

Tableau 3 : Réponses dans les études LMC chez l’adulte

Population pédiatrique :

Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans,présentant une LMC en phase chronique (n = 11) ou une LMC en crise blastique ouune leucémie aiguë Ph+ (n = 15), ont été recrutés dans une étude de phaseI avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdementpré­traités, dans la mesure où 46 % avaient déjà bénéficié d'unetransplan­tation médullaire et 73 % d'une polychimiothérapie. Les dosesd’imatinib administrées étaient de 260 mg/m²/jour (n = 5),340 mg/m²/jour (n = 9), 440 mg/m²/jour (n = 7) et 570 mg/m²/jour (n = 5).Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les donnéescytogé­nétiques sont disponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponsecytogé­nétique complète et 3 (33 %) une réponse cytogénétique partielle,pour un taux de RCyM de 77 %.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans uneétude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces patientsétaient traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m²/jour, sansinterruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitementpar l’imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriquesat­teints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78 % après8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’uneréponse complète cytogénétique de 65 % qui est comparable aux résultatsobservés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielleétait observée à un taux de 16 % pour un taux de 81 % de réponsescytogé­nétiques majeures. La majorité des patients qui ont atteint uneréponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane deréponse à 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant l’imatinib dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosomePhi­ladelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée :

Dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib versuschimiot­hérapie d’induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiquésâgés de 55 ans et plus, l’imatinib utilisé seul a induit un tauxsignifica­tivement plus élevé de réponse hématologique complète par rapportà la chimiothérapie (96,3 % versus 50 % ; p = 0,0001). Lorsque le traitementde rattrapage par l’imatinib a été administré aux patients qui n’avaientpas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients(81,8 %) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Ceteffet clinique était associé à une plus forte réduction des taux detranscrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez lespatients traités par l’imatinib par rapport aux patients traités parchimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et une chimiothérapiede consolidation (voir tableau 4) après le traitement d’induction, et lestaux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huitsemaines de traitement. Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schémade l’étude, aucune différence n’a été observée en termes de durée derémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il faut noterque les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait unemaladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes dedurée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées(AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints deLAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, coïncident avec les résultats décritsci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie d’induction(voir tableau 4) a permis d’obtenir un taux de réponse complètehémato­logique de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et un taux deréponse cytogénique majeure de 90 % (19 sur 21 patients évaluables). Letaux de réponse moléculaire complète était de 48 % (49 sur 102 patientsé­valuables).

La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un anet elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles(survie sans maladie p < 0,001 ; survie globale p < 0,0001) dans les deuxétudes (AJP01 et AUS01).

Tableau 4 : Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib

Population pédiatrique :

Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert,multicen­trique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescentset jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d’une LAL Ph+ ont étéinclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec unechimiothérapie d’intensification après une thérapie d’induction.L’i­matinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5,avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce decohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et lacohorte 5 a reçu la plus forte intensité d’imatinib (la plus longue duréeen jours avec une administration continue de la dose d’imatinib durant lespremiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôleshisto­riques (n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sansimatinib, l’exposition journalière continue et précoce à l’imatinib dansle cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients dela cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 %vs. 31,6 %, respectivement). La survie globale estimée à 4 ans était de83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux des groupescontrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçuune transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 5 : Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib dans l’étude I2301

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX =méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = peros, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR =vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginasepe­gylée, MESNA = 2-mercaptoéthane sulfonate de sodium, iii = ou jusqu’à ceque le taux de méthotrexate soit < 0,1 μM, Gy = Gray.

L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert,randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avecl’imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance decette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chezles patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire :

Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patientsatteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux deréponse hématologique de 30 % (9 % réponse complète) et un taux deréponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les 53 patients évaluablespour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (À noter que sur ces411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d’un programmed’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était pascollectée). La durée médiane jusqu’à la progression de la maladie dans lapopulation globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ouréfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globaleallant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaientidentiques lorsque l’analyse a été de nouveau réalisée en prenant encompte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

L’expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée,elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Iln’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique oul’augmentation de la survie. Une étude en ouvert, multicentrique, de phase II(étude B2225) a été menée avec l’imatinib chez diverses populations depatients atteints de maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFRet menaçant le pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints deSMD/SMP traités par imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté uneréponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponsepartielle hématologique (RPH). A la date de l’analyse d’origine, trois desquatre patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présentéune réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et1 réponse hématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecterdes données de sécurité et d’efficacité à long terme chez des patientssouffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- βet ayant été traités par Imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registreont reçu une dose journalière médiane de Imatinib de 264 mg (comprise entre100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les donnéesd’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sontdisponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. Enprésumant que les patients dont les données sont manquantes étaientnon-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients(39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%).Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins uneévaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,cy­togénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9(100%) et 11/17 (64,7%).

De plus, 24 cas de patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont étérapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinibà 400 mg/jour, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plusfaibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène durécepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d’entre eux ont présenté uneréponse hématologique complète (RHC) et 1 patient une réponsehémato­logique partielle (RHP). L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans unepublication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, amontré que tous restaient en rémission cytogénétique (suivi de 32 à38 mois).

La même publication rapportait des données du suivi à long terme de12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène durécepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude clinique B2225). Ces patientsont reçu l’imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ;10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques etune diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un testRT- PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont étérespectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois)et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir dudiagnostic (25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chez des patientssans translocation génétique n’a généralement pas entrainéd’amé­lioration.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMPassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou compriseentre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponsehémato­logique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponseclinique.

Une étude en ouvert, multicentrique, de phase II (étude B2225) a étémenée avec l’imatinib chez diverses populations de patients atteints demaladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant lepronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ontété traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1000 mg par jour.162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçul’imatinib à la dose allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomaliescyto­génétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez61 des 117 patients. Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs. Les 65 patients avec laprotéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant desmois (de plus d’un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Commecela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ontaussi présenté une rémission moléculaire complète avec une durée médianede suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patients allait de25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observationsin­dividuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionne­mentsd’autres organes. Les améliorations ont été observées sur les grouped’organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané,respira­toire/thoraci­que/médiastinal, musculo-squelettique/tis­suconjonctif/vas­culaire, gastro-intestinal.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCEassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour oucomprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint uneréponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète et/ouune réponse moléculaire complète.

Une étude en ouvert, multicentrique, de phase II (étude B2225) a étémenée incluant 12 patients atteints de DFSP traités par imatinib à800 mg/jour. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgied’exérèse initiale et n’était pas considéré comme relevant d’unechirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dansl’étude. Le critère primaire d’efficacité reposait sur les taux deréponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponsecomplète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont étérendus indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dansl’étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois.6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont étérapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ontété traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soitpar 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allaitde 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t(17:22)[(q22 :q13)], ou laprotéine issue de ce gène hybride était présente chez pratiquement tous lesrépondeurs au traitement par imatinib.

Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriquesat­teints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à desréarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publication­s.L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib étaitadministré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/oucomplète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des dosescomprises entre 25 et 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiquesont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentration­splasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne est de 98 %. Il existe une fortevariabilité inter-patient de l’ASC de l’imatinib plasmatique après uneprise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche en lipides, letaux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11 % de la Cmaxet prolongation de 1,5 h du Tmax), avec une légère diminution de l’ASC(7,4 %) comparée à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgiegastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas étéétudié.

Distribution

A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fractionliée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la basedes études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison àl’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure auxlipoprotéines.

Biotransformation

Chez l’Homme, le principal métabolite circulant est le dérivépipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire àl’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16 % de l'ASCde l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métaboliteN-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ65 % du taux circulant de radioactivité (ASC(0–48h)). Le taux circulant deradioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme ducytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi unéventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol,a­ciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole,hy­droxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC5050 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition dumétabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marquésdu CYP2C9, du CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et7,9 micro­mol/l respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains.Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4 µmol/l.Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrésmettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfèrepas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme dupaclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 micromol/l). Cettevaleur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinibpré­visibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n’estattendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-fluorouracile oule paclitaxel.

Élimination

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 %dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé demétabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie,d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.L'augmen­tation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelleà la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1000 mg. Lorsd’adminis­trations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique del'imatinib n’est pas modifiée, mais son accumulation, à l’étatd'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.

Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’étatd’équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose(400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d’une analysepréliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST,on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine)qui présentaient une relation statistiquement significative avec lapharmacocinétique de l’imatinib. Des valeurs diminuées de l’albumineétaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plusélevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de laCl/f. Toutefois, ces associations n’étaient pas suffisantes pour justifier unajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence demétastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisancehé­patique et à une diminution du métabolisme.

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC amontré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution(au­gmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation nesemble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel surla clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/hpour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg,une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexen'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé aprèsadministration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phaseI et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiquesé­quivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. Lacomparaison de l'ASC(0–24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m²/jour arévélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennesi­tératives.

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chezles enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autresaffections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré que laclairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surfacecorporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autrescarac­téristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel, etl’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé quel’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une foispar jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois parjour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle desadultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonctionrénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieureà celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentationest approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib est fortementlié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altérationde la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec unefonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voied’élimination mineure de l’imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré unevariabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne àl’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient unealtération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaisonaux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’imatinib a été évalué chez lerat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence desmodifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien etle singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat etle chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentationsfa­ibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux decholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont étéobservées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’aété mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère aété observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec uneélévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, unenécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deuxsemaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénauxet une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et del’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats unehyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans lavessie a été observée à des doses ≥ 6 mg/kg dans l’étude de13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Uneaugmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec letraitement chronique par l’imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effetindésirable observable n’a pu être définie avec la plus faible dose de15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de800 mg chez l’Homme basée sur la surface corporelle. Le traitement aentraîné une aggravation des infections paludéennes normalement répriméeschez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test surcellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules demammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de ratin vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avecl’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) surcellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avecactivation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans leproduit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de cesintermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 joursavant accouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et lepourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de800 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé àdes doses ≤ 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de laspermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales ≥30 mg/kg. Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant accouplementet pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a été observé surl’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dosede 60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtalepost-implantation significative et un nombre de fœtus vivants réduitsignifi­cativement. Ceci n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développementpré­natal et post-natal chez le rat, un écoulement vaginal rouge a étéobservé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour aux 14–15ème jours de gestation.A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des4 premiers jours du post-partum était plus élevé.

Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduitsde la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignantle critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. Lafertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accrude résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaientobservés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour lesmères et la génération F1 était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dosemaximale humaine de 800 mg).

L’imatinib a été tératogène chez les rats lorsqu’il a étéadministré au cours de l’organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/kg,appro­ximativement équivalentes à la dose clinique maximale de 800 mg/jour,basée sur la surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : uneexencéphalie ou une encéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontalet une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à desdoses ≤ 30 mg/kg.

Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile(jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe cible n’a été identifiépar rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude detoxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, unretard de l’ouverture vaginale et de la séparation prépuciale ont étéobservés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m² correspondant àenviron 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, desdécès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase desevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m² correspondant àenviron 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.

Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chezle rat avec l’imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour,une réduction statistiquement significative de la longévité a été observéechez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose≥ 30 mg/kg/jour. L’examen histopathologique des animaux a mis en évidencecomme cause principale de décès ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour lesdeux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) etdes papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modificationsné­oplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandesprépuciales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes,les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/car­cinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ontété observés à partir des doses de 30 mg/kg/jour représentantap­proximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’Homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivementet 0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessieet de l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomesdes parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandessurrénales et les carcinomes/pa­pillomes de l’estomac (hors tissuglandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, représentantap­proximativement 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’Homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivementet 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de30 mg/kg/jour.

Le mécanisme et la pertinence chez l’Homme des résultats de l’étude decarcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées aucours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur lesystème cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et ladilatation cardiaque responsables de signes d’insuffisance cardiaque.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour lesorganismes vivant dans les sédiments.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage :

Opadry marron 03A565002: Hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), oxyde defer jaune (E172), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture :

Flacon (PEHD) de 30 comprimés pelliculés : à utiliser dans les45 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

Flacon (PEHD) : Après chaque administration de comprimés pelliculés,remettre la ouate viscose hydrophile pour prévenir la dégradation physique descomprimés pelliculés.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (alu/alu) : 10, 30, 50 (conditionnement hospitalier), 60, 90, 100,120, 150, 180 et 200 comprimés.

Flacon (PEHD) avec sécurité enfant (PP/PE) et avec une ouate viscosehydrophile : 1× 30 comprimés.

Conditionnements multiples de 90 (3 flacons de 30) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 268 4 7 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 300 268 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 300 268 6 1 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 300 268 7 8 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés. Boite de1 flacon.

· 34009 550 092 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 092 8 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 092 9 0 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 093 0 6 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 093 2 0 : 150 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 093 3 7 : 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 093 4 4 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés. Boite de 3 flaconsde 30 comprimés.

· 34009 550 244 6 0 : 180 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enhématologie, en oncologie, en médecine interne ou en gastro-entérologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

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