IMATINIB MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMATINIB MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 100 mg d’imatinib (sousforme de mésilate d’imatinib).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé jaune foncé à brun orangé, rond, de 10,1 mm (±5 %) de diamètre avec une barre de cassure sur une face et portantl'inscrip­tion « 100 » sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB MYLAN est indiqué dans le traitement :

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique(LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellementdi­agnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagéecomme un traitement de première intention.

· des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chroniqueaprès échec du traitement par l’interféron-alpha, ou en phase accéléréeou en crise blastique.

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïdechromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée enassociation avec la chimiothérapie.

· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute enmonothérapie.

· des patients adultes atteints de syndromesmyélo­dysplasiques/my­éloprolifératifs (SMD/SMP) associés à desréarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

· des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE)à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE)associés à un réarrangement du FIP1L1– PDGFRα.

L’effet d’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’apas été évalué.

IMATINIB MYLAN est indiqué dans :

· le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosar­comeprotuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et des patientsadultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’untraitement chirurgical.

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib estbasée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales etla survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologiqueet cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponseshémato­logiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patientsadultes dans les DFSP non-résécables et/ou métastatiques. L'expérience avecl'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à desréarrangements du gène du PDG FR est très limitée (voir rubrique 5.1 ).A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ouune prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience dutraitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de dosesci-dessous), un comprimé de 100 mg est disponible.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verred'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritationsgastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administréesen une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra êtrerépartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il estpossible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus depomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume deboisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. Lasuspension devra être administrée immédiatement après désagrégation­complète du (des) comprimé(s).

Chez les patients adultes en phase chronique de LMC, la posologierecom­mandée d’imatinib est de 400 mg/j. La phase chronique est définie parl’ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelleosseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 × 109/l.

Chez les patients adultes en phase accélérée, la posologie recommandéed’i­matinib est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par laprésence d’un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans lesang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang oula moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang≥ 20%, plaquettes < 100 × 109/l indépendamment du traitement.

Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée estde 600 mg/j d'IMATINIB MYLAN. La crise blastique est définie par la présencede blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissementex­tramédullaire autre qu'une hépatosplénomé­galie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement parl'imatinib est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. L'effet del'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique­complète n'a pas été étudié.

En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou dethrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de ladose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patientsen phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique,dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment),absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois detraitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement,ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenueauparavant.

Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de ladose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effetsindésirables à plus fortes doses.

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (nedoit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut êtreadministré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (unele matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellementsur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1 et 5.2).

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L'augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu'à 570 mg/m² par jour (sansdépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant enl'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopéniesévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes :progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponsehémato­logique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence deréponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponsehémato­logique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront êtresurveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risqueaccru d'effets indésirables à des doses plus élevées.

La posologie recommandée d'IMATINIB MYLAN est de 600 mg/jour chez lespatients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé pardes hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutesles phases de traitement.

Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l'imatinibs'est montré efficace et sûr lorsqu'il est administré à 600 mg/j enassociation à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretienutilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique5.1). La durée du traitement par IMATINIB MYLAN peut varier en fonction dutraitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinibont fourni de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, unemonothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sûre, efficace et peutêtre poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.

Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chezl’enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

La posologie recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 400 mg/jour chez lespatients adultes atteints de SMD/SMP.

Durée du traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, letraitement par Imatinib Mylan a été poursuivi jusqu'à la progression de lamaladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane detraitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

La dose recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 100 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut êtreenvisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absenced’effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfiquepour le patient.

La posologie recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 800 mg/jour chez lespatients adultes atteints de DFSP.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère,le traitement par IMATINIB MYLAN doit être interrompu jusqu'à résolution del'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriéeen fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases >5 x la LSN, IMATINIB MYLAN doit être interrompu jusqu’à un retour de labilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux <2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chezl’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg oude 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à260 mg/m² /jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé dediminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableauci-dessous.

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et dethrombocyto­pénie :

Populations spéciales

Enfant : il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ansatteint de LMC et chez l’enfant de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voirrubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint deSMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.

La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés demoins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n’ont pas étéétablies par des études cliniques. Les données publiées actuellementdis­ponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique : L’imatinib est principalement métabolisé par lefoie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique,légère, modérée ou importante devraient être traités à la dosequotidienne minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elleest mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification des altérations hépatiques :

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale :

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sousdialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée.Tou­tefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut êtreréduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut êtreaugmentée en l’absence d’efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Personnes âgées :

La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquemen­tétudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative depharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez lespatients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaientâgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulièresur la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l'imatinib est co-administré avec d'autres médicaments, desinteractions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en casd'utilisation de l'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiquesa­zolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avecune marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide,tacro­limus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,ter­fénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autresdérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4(par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduiresignifi­cativement l'exposition systémique à l'imatinib et augmenterpoten­tiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent,l'u­tilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4devra être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormonethyré­otrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13%de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de lafonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formulesanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées(voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des casd'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avecl'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortesdoses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandéelorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvantêtre associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème,œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités parl'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement lespatients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'unexamen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitementsym­ptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans lesétudes cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentéechez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédentscar­diaques. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant undysfonctionnement cardiaque.

Patients présentant des pathologies cardiaques

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risquede survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénaledevront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signesou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit fairel'objet d'une évaluation et être traité.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (SHE) avecinfiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choccardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont étéassociés à la dégranulation de cellules SHE lors de l'instauration d'untraitement par l'imatinib. Cette situation s'est montrée réversible aprèsl'adminis­tration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistancecir­culatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effetsindésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib,une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinibdevra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avantl'instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasi­ques/myélopro­lifératifs associés à desréarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à destaux élevés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, laréalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponinedevront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez lespatients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles,a­vant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, lesuivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'unecorticot­hérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une à deux semaines enassociation avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration dutraitement.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés àdes microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont étérapportés avec IMATINIB MYLAN (voir rubrique 4.8). Si des résultatsbiolo­giques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patienttraité par IMATINIB MYLAN, le traitement doit être interrompu et uneévaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant ladétermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si letaux d’anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activitéADAMTS13 faible, le traitement par IMATINIB MYLAN ne doit pas être repris.

Hémorragies gastro-intestinales

Des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause rared'hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur lemarché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres pathologies (voirrubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par IMATINIBMYLAN doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il estrecommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et detraiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par l'imatinib (voirrubrique 4.8).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chezdes patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de latyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisancehé­patique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantati­onhépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection parle VHB avant l'initiation d'un traitement par imatinib. Un médecin spécialiséen hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez lespatients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant unehépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive encours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitementsuivis tout au long du traitement par imatinib et plusieurs mois après la findu traitement (voir rubrique 4.8).

Phototoxicité

L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison durisque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit êtreconseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port devêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec unfacteur de protection solaire (FPS) élevé.

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrementpen­dant le traitement par l'imatinib. Le traitement par l'imatinib de patientsatteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie.Ce­pendant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stadede la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez lespatients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phasechronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la doseréduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.

La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases,bi­lirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillanceré­gulière.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle despatients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'untaux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéineplasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale la dose minimale initiale detraitement est recommandée. Les patients présentant une altération sévèrede la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut êtreréduite si elle est mal tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Un traitement à long terme par imatinib peut être associé à unedétérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonctionrénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib etétroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attentionparti­culière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération dela fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée,une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place enaccord avec les recommandations standards de traitement.

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevantde l'imatinib ont été rapportés. Les effets au long terme sur la croissancechez les enfants recevant un traitement prolongé par imatinib sont inconnus. Enconséquence, une surveillance étroite de la croissance chez les enfantstraités par IMATINIB MYLAN est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd'i­matinib

Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450(par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir,lo­pinavir/ritona­vir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,bo­céprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,po­saconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromyci­ne,clarithromy­cine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme del'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib. Uneaugmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeurmoyenne de la Cmax et de I'ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement étéaugmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors del'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4).La prudence est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteursdu CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesd'i­matinib

Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (parexemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis))pou­rraient réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib, etpotentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitementpréalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une doseunique de 400 mg de l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et deI'ASC(0–24) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectivessans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observéschez des patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec desantiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine,l'ox­carbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminuéde 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiqu­esinducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante de la rifampicine oud’autres inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée parl'imatinib

L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et I'ASC de la simvastatine(sub­strat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi uneinhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit donc être associé avecprudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (parexemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,di­ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel etquinidine). Par ailleurs, l'imatinib peut augmenter la concentration plasmatiqued'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exempletriazo­lobenzodiazépi­nes, inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne,certains inhibiteurs de I'HMGCoA réductase, c'est à dire lesstatines, etc.).

En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés àl'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitantun traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de baspoids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que lawarfarine.

ln vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochromeP450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4.L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur lemétabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentationap­proximativement de 23% du Cmax et de I'ASC du métoprolol (IC 90%[1,16 –1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsquel'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudenceest recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtrethérape­utique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités parmétoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

ln vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de58,5 µmol/l. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo aprèsl'adminis­tration de 400 mg d'imatinib et 1000 mg de paracétamol. Des dosesplus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortesdoses d'imatinib et de paracétamol.

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est doncrecommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à cejour inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience cliniquede l'administration concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voirrubrique 5.1), cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib etles schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairementiden­tifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'unehépatoto­xicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter etil a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginasepou­rrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique 4.8).Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautionspar­ticulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doiventutiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceintesont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortement spontanéset d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant ététraitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risquepotentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il estutilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risquepotentiel pour le fœtus.

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le laitmaternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ontmontré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dansle lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuréchez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9,suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. Enconsidérant la concentration de l'imatinib associée à celle de sonmétabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons,l'ex­position totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dosethérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez lenourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doiventpas allaiter.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans lesétudes précliniques (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuéesur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité etla gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité soustraitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effetsindésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolenceau cours du traitement par l'imatinib. La prudence est donc recommandée pourles utilisateurs de véhicules ou de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuventprésenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendredifficile l'évaluation du lien entre l'administration de l'imatinib et lasurvenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômesliés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administrationde nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitementmotivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observéchez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phasechronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patientsen phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% despatients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications.Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvantêtre imputables au traitement par l'imatinib ont été des nausées modérées,vomis­sements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampesmusculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemmentobservés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme desœdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ontété rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques,d'au­tres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapiechez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire setraduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie ontété observées. Au vu des données limitées de tolérance, les effetsindésirables rapportés ci-après chez l’enfant sont cohérents avec leprofil de tolérance observé chez l’adulte atteint de LAL Ph+. Les donnéesde tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bienqu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont étédécrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellementêtre contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et parl'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatique­sappropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettreen jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sontdécédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural,une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les étudescliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de toléranceparti­culière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessouspar classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence Les catégoriesde fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent enpremier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans leTableau 1.

Tableau 1 – Tableau de synthèse des effets indésirables

*Les types de réactions suivantes ont principalement été observées aucours de la commercialisation d’imatinib. Cela comprend les rapportsspontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves desétudes cliniques en cours, des programmes d’accès élargi et des études depharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadred’indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issusd’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pastoujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établirla relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patientsatteints de LMC en transformation.

3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaquesincluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemmentobservés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayantune LMC en phase chronique.

4 Les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plusfréquemment observés chez les patients atteints de LMC en transformation (LMCen phase accélérée et LMC en crise blastique).

5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez lespatients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC encrise blastique) que chez les patients en phase chronique.

8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ontété rapportés.

9 Les douleurs musculosquelet­tiques et les effets reliés à ces douleursont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC.

10 Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients àun stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, desneutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitantssévères.

Anomalies biologiques

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et desthrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les étudescliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étudede phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettementdu stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopéniesde grade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 109 /l ; taux de plaquettes < 50 × 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou enphase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63%pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMCen phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et lesthrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 × 109 /l ; plaquettes < 10 × 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. Ladurée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie.Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par uneréduction de la dose soit par une interruption du traitement par l’imatinib,mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive dutraitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités lesplus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluantdes neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennentprin­cipalement dans les premiers mois de traitement.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine(< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont étéhabituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption dutraitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine).Le traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomaliesbi­ologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC.

Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et dedéfaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pourun patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques­recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec l’imatinibont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, lepatient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit luiêtre administré. L’évolution rapportée de ces cas était une «amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont étérapportés à des doses différentes sont les suivants :

Population adulte

1200 mg à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée,vomisse­ments, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue,crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales,cép­halées, diminution de l’appétit.

1800 mg à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) :faiblesse, myalgie, taux de créatine phosphokinase augmenté, taux debilirubine augmenté, douleurs gastro-intestinales.

6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patientqui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre,œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation destransaminases.

8 g à 10 g (dose unique) : des vomissements et des douleursgastro-intestinales ont été rapportés.

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présentédes vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du tauxde globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance etrecevoir un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques, inhibiteur de protéinekinase, code ATC : L01XE01

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéinetyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stemcell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domainediscoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor)et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor)(PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processuscellu­laires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibepuissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dansles lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellulesleucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémieaiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il estadministré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Ablpositives.

L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteurdu PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor)c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl,résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de laproduction constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse desSMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et laprolifération des cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinasesAbl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponseshémato­logiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression.A l’ex­ception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéficeclinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou uneprolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées,ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphiepo­sitive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsique chez des patients atteints d’autres leucémies Ph+ ou de LMC en phasechronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN).Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phaseIII a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellementdi­agnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études dephase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38–40% des patients avaient ≥ 60 anset 10–12% des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée : Cette étude de phase III, chezdes patients adultes, a comparé l'administration d’imatinib en monothérapieà une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Lespatients présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique­complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponsecytogé­nétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte dela RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont étéautorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le grouperecevant l’imatinib, les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans legroupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanéed'Ara-C de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients pargroupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bienéquilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ouplus. Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9%de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans après l’inclusion du dernier patient, ladurée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 etde 8 mois dans les bras traités par l’imatinib et par l’IFN. La duréemédiane de traitement en seconde ligne par l’imatinib était de 64 mois. Autotal, chez les patients recevant l’imatinib en première ligne, la dosemoyenne quotidienne dispensée était de 406 ± 76 mg. Dans cette étude, leparamètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sansprogression de la maladie. La progression était définie par l’un desévénements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une criseblastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patientsn'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en chargethérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponsehémato­logique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladierésiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une criseblastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires.Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Tableau 2 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC dediagnostic récent (données à 84 mois)

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique­majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en premièreligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, avec laquelle lesnon-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cetteapproche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par l’imatiniben première ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivementcomme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 87,2%.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dansle bras traité par l’imatinib : 37 (6,7%) étaient des progressions vers unephase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de laréponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponsehémato­logique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%)étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traitépar l’IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130 sontapparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ouune crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le brasavec l’imatinib par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%, p<0,001). Letaux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique adiminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans laquatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sansprogression à 84 mois était de 81,2% avec L’imatinib, contre 60,6% dans legroupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit letype de progression, par année de traitement par l’imatinib ont aussidiminué avec le temps.

Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivementdans les groupes L’imatinib et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survieglobale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les groupesrandomisés traités par l’imatinib ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Cecritère « délai jusqu’à l’événement » est fortement influencé par letaux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras imatinib. L’effet dutraitement par l’imatinib sur la survie des LMC en phase chroniquenouve­llement diagnostiquées a fait l’objet d’une évaluationsup­plémentaire avec une analyse rétrospective des données de l’imatinibrap­portées ci-dessus avec celles issues d’une autre étude de phase IIIétudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique. Danscette analyse rétrospective, la supériorité de l’imatinib par rapport àl’IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p<0,001) ; àl’issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par L’imatinib et63 (19,4%) patients traités par l’IFN+Ara-C sont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montréun effet net sur le devenir à long terme des patients traités parl’imatinib. Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète(RCy partielle) à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phaseaccéléré­e/crise blastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas deRCy majeure à 12 mois, n’ont pas progressé vers le stade avancé de la LMCà 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle).Chez les patients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux detranscrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l’absence deprogression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyselandmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour,puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois desuivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponsecytogé­nétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients,4 pa­tients ont eu une augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique(1 par­tielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponsemolécu­laire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ont pas eud’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponsecytogé­nétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirablesob­servés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a étéaugmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients observés avant touteaugmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquentsont été des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et uneaugmentation des transaminases ou de la bilirubine. D’autres effetsindésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ouéquivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron : 532 patients adultes ont ététraités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis entrois catégories principales : échec hématologique (29%), écheccytogénétique (35%) ou intolérance à l'interféron (36%). Les patientsavaient précédemment reçu un traitement par l’IFN à des doses ³25 × 106 UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tousen phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une duréemédiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était letaux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus réponsespartielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique­majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients(Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95%des patients.

Phase accélérée : L'étude a inclus 235 patients adultes en phaseaccélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg.Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plusélevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien unedisparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des blastesde la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique­périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore unretour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée aété obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important, 27,7% despatients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui aété complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patientsayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane desurvie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et42,5 mois respectivement.

Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ontété inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patientsprétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée oud’une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patientsnon prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plusélevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soitune disparition des signes de leucémie (c’est-à-dire élimination descellules blastiques de la moelle osseuse et du sang, mais sans guérisoncomplète au niveau périphérique comme c’est le cas lors d’une réponsehémato­logique complète), soit un retour en phase chronique de la LMC selon lesmêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patients en phaseaccélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponsehémato­logique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patientsprétra­ités). Le taux de réponse a également été supérieur chez lespatients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie despatients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patientsprétraités.

Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclusdans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de70% sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 3 – Réponses dans les études LMC chez l’adulte

Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés demoins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC encrise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans uneétude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population depatients lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjàbénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothé­rapie.Les doses d’imatinib administrées étaient de 260 mg/m²/jour (n=5),340 mg/­m²/jour (n=9), 440 mg/m²/jour (n=7) et 570 mg/m²/jour (n=5). Parmiles 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les donnéescytogé­nétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponsecytogé­nétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle,pour un taux de RCyM de 77%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans uneétude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfantsétaient traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m²/jour, sansinterruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitementpar l’imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriquesat­teints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’uneréponse complète cytogénétique (RCCy) de 65% qui est comparable auxrésultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique­partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% deréponses cytogénétiques majeures (RCyM). La majorité des patients qui ontatteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponseentre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la duréemédiane de réponse à 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteintede leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive(tran­slocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10)comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez 55 patientsnou­vellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utiliséseul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique­complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001).Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré auxpatients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à lachimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponsehémato­logique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forteréduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p= 0,02) chez les patients traités par l’imatinib par rapport aux patientstraités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et unechimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitementd’in­duction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre lesdeux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s’y attendrecompte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observéeen termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale,même s’il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chezqui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorabletant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p= 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées(AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints deLAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultatsdécrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapi­ed’induction (voir Tableau 3) a permis d’obtenir un taux de réponsecomplète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un tauxde réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Letaux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patientsé­valuables). La survie sans maladie et la survie globale ont constammentdépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques desgroupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001)dans les deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 4– Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib

Population pédiatrique : Dans l’étude I2301, de phase III, nonrandomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteintsd’une LAL Ph+ ont été inclus et traités par l’imatinib (340 mg/m²/jour)en association avec une chimiothérapie d’intensification après une thérapied’induc­tion. L’imatinib a été administré par intermittence dans lescohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plusprécoce de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensitéet la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité d’imatinib (la plus longuedurée en jours avec une administration continue de la dose d’imatinib durantles premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôleshisto­riques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sansimatinib, l’exposition journalière continue et précoce à l’imatinib dansle cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients dela cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs.31,6%, respectivement). La survie globale estimée à 4 ans était de 83,6%chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des groupes contrôleshisto­riques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib dans l’étude I2301

G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX =méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = peros, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR =vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginasepé­guylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ceque le taux de méthotraxate soit < 0,1 μM, Gy = Gray.

L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert,randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avecl’imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance decette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chezles patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l’imatinib a été utilisé enmonothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire,il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponsecomplète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traitésdans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponseprimaire n’était pas collectée). La durée médiane jusqu’à laprogression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteintsde LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec unemédiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patientsé­valuables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été denouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L’expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée,elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Iln’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel quel’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de lasurvie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a étémenée avec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladiesimpliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronosticvital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités parl’imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponsecomplète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partiellehéma­tologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatres patients quiavaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponsehémato­logique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponsehéma­tologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Une étude observationnelle (L2401) a été réalisée pour recueillir desdonnées sur la sécurité et l’efficacité à long terme chez des patientsatteints de syndromes myéloprolifératifs avec réarrangements de PDGFR-β ettraités avec l’imatinib. Les 23 patients inclus dans cette étude ont reçul’imatinib à la dose quotidienne médiane de 264 mg (valeurs extrêmes :100 à 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (valeurs extrêmes :0,1 à 12,7 ans). Compte tenu de la nature observationnelle de cette étude,les données des évaluations hématologiques, cytogénétiques et moléculairesont été accessibles pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus,respec­tivement. En considérant classiquement comme des non-répondeurs lespatients pour qui il manquait des données, une RCH a été observée chez20 patients sur 23 (87%), une RCyC chez 9 sur 23 (39,1%) et une RM chez11 sur 23 (47,8%), respectivement. En calculant le taux de réponse à partirdes patients disposant au moins d’une évaluation valide, le taux de réponsea été respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%) pour laRHC, la RCyC et la RM.

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont étérapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités parl’imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des dosesplus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène durécepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d’entre eux ont présenté uneréponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique­partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, lamise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaienten rémission cytogénétique (suivi de 32–38 mois). La même publicationrap­portait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints deSMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont5 patients de l’étude clinique B2225). Ces patients ont reçu del’imatinib sur une durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patientsont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présentéune résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ouune disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Lesréponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivemen­tmaintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois(16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic(25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chez des patients sanstranslocation génétique n’a pas généralement entraînéd’amé­lioration.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SMD/SMP.

Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangementsdu gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L’âge de cespatients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était administré à uneposologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour.Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, uneréponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LEC

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeavec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant lestyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cetteétude, 14 de ces patients atteints de SHE/LEC ont été traités par imatinibà la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaire­satteints de SHE/LEC, rapportés dans 35 publications sous la formed’observations individuelles, ont reçu de l’imatinib à une dose allant de75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluéeschez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusionFIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autrespatients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1–PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRαont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d’un mois à 44 moiscensurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans unepublication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémissionmolé­culaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois).L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateursont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de lasymptomatologie et des dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorationsont été observées sur les groupe d’organe cardiaque, nerveux,cutané/sous-cutané, respiratoire/tho­racique/médias­tinal,musculos­quelettique/tis­su conjonctif/vas­culaire, gastro-intestinal.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCEassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour oucomprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint uneréponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ouune réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeincluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour.L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladieétait métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèseinitiale et n’était pas considéré comme relevant d’une chirurgied’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. Lecritère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective.Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnesde maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patientsatteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Lespatients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinibsoit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas).5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La duréemédiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de cegène hybride, était présente chez pratiquement tous les répondeurs autraitement par imatinib.

Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriquesat­teints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à desréarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publication­s.L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib étaitadministré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/oucomplète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des dosescomprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiquesont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentration­splasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98%. Il existeune forte variabilité inter-patient de l’ASC de l’imatinib plasmatiqueaprès une prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche enlipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution del’ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgiegastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas étéétudié.

A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fractionliée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base desétudes in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison à l’albumine etaux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure auxlipoprotéines.

Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivépipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire àl’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de l'ASCde l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métaboliteN-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0–48h)). Le taux circulant deradioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme ducytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi unéventail de médicaments potentiellement coadministrés (paracétamol,a­ciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole,hy­droxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC5050 μM) et le fluconazole (IC50 118 μM) ont montré une inhibition dumétabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marquésdu CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 µmol/l respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Lesconcentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2– 4 μmol/l.Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrésmettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfèrepas avec la biotransformation du 5– fluorouracile mais inhibe le métabolismedu paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cettevaleur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinibpré­visibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n’estattendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-fluorouracile oule paclitaxel.

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81%de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dansles urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines,20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie,d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.L'augmen­tation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelleà la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors25 d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétiquede l'imatinib n’est pas modifiée, mais son accumulation, à l’étatd'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.

Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC amontré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution(au­gmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation nesemble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel surla clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/hpour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg,une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexen'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé aprèsadministration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phaseI et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiquesé­quivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. Lacomparaison de l'ASC(0–24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m²/jour arévélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennesi­tératives.

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chezles enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autresaffections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré que laclairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surfacecorporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autrescarac­téristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel, etl’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé quel’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une foispar jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois parjour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle desadultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonctionrénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieureà celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentationest approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib est fortementlié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altérationde la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec unefonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voied’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré unevariabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne àl’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient unealtération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaisonaux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez lerat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence desmodifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien etle singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat etle chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentationsfa­ibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux decholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont étéobservées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’aété mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère aété observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec uneélévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, unenécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deuxsemaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénauxet une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et del’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats unehyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans lavessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Uneaugmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec letraitement chronique par l’imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effetindésirable observable n’a pu être définie avec la plus faible dose de15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement aentraîné une aggravation des infections paludéennes normalement répriméeschez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test surcellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules demammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de ratin vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avecl’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) surcellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avecactivation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans leproduit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de cesintermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avantaccouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage demobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg,appro­ximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, baséesur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussiété observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Chez des ratsfemelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours degestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur lenombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de 60 mg/kg, les ratsfemelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et unnombre de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas étéobservé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développementpré­natal et post-natal chez le rat un écoulement vaginal rouge a étéobservé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14 ou 15ème jour de gestation.A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, àla même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’ausacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparationpré­puciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et unediminution du nombre de fœtus viables étaient observés à 45 mg/kg/jour. Ladose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1 étaitde 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).

L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré aucours de l’organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/kg, approximative­mentéquivalen­te à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surfacecorporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, uneencéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des ospariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.

Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile(jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe-cible n’a été identifiépar rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude detoxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, unretard de l’ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont étéobservés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m2 correspondant àenviron 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, desdécès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase desevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m2 correspondant àenviron 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.

Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chezle rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, uneréduction statistiquement significative de la longévité a été observéechez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose ≥30 mg/kg/j. L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence commecause principale de décès ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour les deuxsexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et despapillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modificationsné­oplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandesprépuciales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes,les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/car­cinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ontété observés à partir des doses de 30 mg/kg/j représentantap­proximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie etde l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes desparathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandessurrénales et les carcinomes/pa­pillomes de l’estomac (hors tissuglandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentantap­proximativement 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de30 mg/kg/j.

Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude decarcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées aucours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur lesystème cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et ladilatation cardiaque responsables de signes d’insuffisance cardiaque.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour lesorganismes vivant dans les sédiments.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), hydroxypropyl­cellulose (E463), povidone(E1201), crospovidone (Type A) (E 1202), silice colloïdale anhydre, stéaratede magnésium (E572).

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose (E464), macrogol 400, talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune

(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 20, 60, 60×1, 120, 180 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 679 6 3 : 60×1 comprimés pelliculés sous plaquettesunitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 654 7 1 : Plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) – Boîte de20 comprimés.

· 34009 300 654 8 8 : Plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) – Boîte de60 comprimés.

· 34009 550 238 52 : Plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) – Boîte de120 comprimés.

· 34009 550 238 6 9 : Plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) – Boîte de180 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enhématologie, en oncologie, en médecine interne ou en gastro-entérologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

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