IMATINIB SANDOZ 100 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMATINIB SANDOZ 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 100 mg d’imatinib (sousforme de mésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Jaune très foncé à brun orangé, rond, biconvexe, à bords biseautés,portant l’inscription « NVR » gravée sur une face et « SA » sur l’autreface avec une barre de sécabilité séparant 2 lettres.

Diamètre : environ 9,2 mm.

Le comprimé pelliculé sécable peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB SANDOZ est indiqué dans le traitement :

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique(LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellementdi­agnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagéecomme un traitement de première intention,

· des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chroniqueaprès échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accéléréeou en crise blastique,

· des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïdechromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée enassociation avec la chimiothérapie,

· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute enmonothérapie,

· des patients adultes atteints de syndromesmyélo­dysplasiques/my­éloprolifératifs (SMD/SMP)associés à desréarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor),

· des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE)à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE)associés à un réarrangement du FIP1L1– PDGFRa.

L’effet de l’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseusen’a pas été évalué.

IMATINIB SANDOZ est indiqué dans :

· le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromalesgastro-intestinales (GIST – gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit(CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques,

· le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risquesignificatif de rechute après résection d’une tumeur stromalegastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent unfaible ou très faible risque ne doivent pas être traités,

· le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosar­comeprotuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patientsadultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’untraitement chirurgical.

Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité del’imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques etcytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur lestaux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP,sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux deréponses objectives des patients adultes dans les GIST et les DFSP nonrésécables et/ou métastatiques et la survie sans rechute dans le traitementadjuvant des GIST. L’expérience avec l’imatinib chez les patients atteintsde SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée(voir rubrique 5.1). A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, il n’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant unbénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour cesmaladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience dutraitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de dosesci-dessous), un comprimé pelliculé sécable à 400 mg est disponible.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verred'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d’irritationsgastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administréesen une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra êtrerépartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il estpossible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus depomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume deboisson approprié (approximativement 50 mL pour un comprimé à 100 mg et200 mL pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. Lasuspension devra être administrée immédiatement après désagrégation­complète du (des) comprimé(s).

Posologie dans la LMC chez l’adulte

Patients adultes en phase chronique : la posologie recommandée est de400 mg/j. La phase chronique est définie par l’ensemble des critèressuivants : blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dansle sang < 20 %, plaquettes > 100 × 109/L.

Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d’un descritères suivants : blastes ³ 15 % mais < 30 % dans le sang ou la mœlleosseuse, blastes plus promyélocytes ³ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse(à condition que blastes < 30 %), basophiles dans le sang ³ 20 %,plaquettes < 100 × 109/L indépendamment du traitement.

Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée est de600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30 %dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extra-médullaire autrequ’une hépatosplénomé­galie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement estpoursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet de l’arrêt dutraitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’apas été étudié.

En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou dethrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de ladose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patientsen phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique,dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment),absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois detraitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement,ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de ladose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des effetsindésirables à plus fortes doses.

Posologie dans la LMC chez l’enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (nedoit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut êtreadministré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (unele matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellementsur un faible nombre d’enfants (voir rubriques 5.1 et 5.2). On ne disposed'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L’augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu’à 570 mg/m2 par jour (sansdépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l’enfant enl’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopéniesévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes :progression de la maladie (à n’importe quel moment) ; absence de réponsehémato­logique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence deréponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’uneréponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devrontêtre surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu durisque accru d’effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte

La posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par deshématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes lesphases de traitement.

Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l’imatinibs’est montré efficace et sûr lorsqu’il est administré à 600 mg/j enassociation à une chimiothérapie d’induction, de consolidation etd’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte(voir rubrique 5.1).

La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitementappliqué, mais généralement les traitements prolongés d’imatinib ontfourni de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, unemonothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peutêtre poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant

Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chezl’enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SMD/SMP.

La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour,le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de lamaladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane detraitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée d’imatinib est de 100 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut êtreenvisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absenced’effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfiquepour le patient.

Posologie dans les GIST

Patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/oumétastatiques : la posologie recommandée est de 400 mg/j.

Les données concernant l’effet de l’augmentation des doses de 400 mg à600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu’ils sont traitésà la plus faible dose sont limitées (voir rubrique 5.1).

Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patientsatteints de GIST, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à laprogression de la maladie. A la date de l’analyse, la durée médiane detraitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L’effet de l’arrêt dutraitement après l’obtention d’une réponse n’a pas été étudié.

La dose recommandée d’imatinib est de 400 mg par jour dans le traitementadjuvant des patients adultes après résection d’une tumeur stromalegastro-intestinale (GIST). La durée optimale de traitement n’a pas encoreété établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cetteindication était de 36 mois (voir rubrique 5.1).

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patientsadultes atteints de DFSP.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévèrelors d’un traitement par l’imatinib, ce dernier doit être interrompujusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être reprisde manière appropriée en fonction de la sévérité initiale del'événement.

En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases >5 x la LSN, l’imatinib doit être interrompu jusqu’à un retour de labilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux <2,5 x la LSN. Le traitement par l’imatinib peut alors être repris à dosequotidienne réduite. Chez l’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mgou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant etl’adolescent la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé dediminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableauci-dessous.

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et dethrombocyto­pénie :

Populations spéciales

Enfant : il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ansatteint de LMC et chez l’enfant de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voirrubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint deSMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE.

La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés demoins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, GIST et SHE/LCE n’ont pas étéétablies par des études cliniques. Les données publiées actuellementdis­ponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique : L’imatinib est principalement métabolisé par lefoie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique,légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimalerecommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée(voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification des altérations hépatiques :

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale : chez les patients présentant une altération de lafonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg parjour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez cespatients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle esttolérée, la dose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voirrubrique 4.4 et 5.2).

Personnes âgées : la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas étéspécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différencesig­nificative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction del’âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plusde 20 % étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucunerecomman­dation particulière sur la posologie n’est requise chez lespersonnes âgées.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, desinteractions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en casd'utilisation de l’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, desantifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats duCYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine,pi­mozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,ter­fénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autresdérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduiresignifi­cativement l’exposition systémique à l’imatinib et augmenterpoten­tiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l’imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormonethyré­otrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement13 % de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) lanumération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront êtreétroitement surveillées (cf. rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter queles patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques quipourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des casd’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avecl’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies àfortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandéelorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvantêtre associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème,œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités parl’imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement lespatients.

Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plusapprofondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique etdes mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les étudescliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez lespersonnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. Laprudence est donc recommandée chez des patients présentant undysfonctionnement cardiaque.

Patients présentant des pathologies cardiaques

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risquede survenue d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance­rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant dessignes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénaledoit faire l’objet d’une évaluation et être traités.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avecinfiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choccardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont étéassociés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’untraitement par imatinib. Cette situation s’est montrée réversible aprèsl’adminis­tration d’une corticothérapie systémique, des mesuresd’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib.Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemmentavec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitementpar l’imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCEavant l’instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasi­ques/myélopro­lifératifs associés à desréarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à destaux élevés d’éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, laréalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponinedevront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez lespatients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles,a­vant l’administration de l’imatinib. Si l’un de ces examens est anormal,le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’unecorticot­hérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une à deux semaines enassociation avec l’imatinib devra être envisagée lors de l’instauration dutraitement.

Hémorragies gastro-intestinales

Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST nonrésécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales etintratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base desdonnées disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de latumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant lespatients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l’un oul’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de lavascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature etl’évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi etde prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous lespatients.

De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une causerare d’hémorragies gastro- intestinales, ont été rapportées depuis la misesur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autrespathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt dutraitement par IMATINIB SANDOZ doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il estrecommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et detraiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par l’imatinib(voir rubrique 4.8).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chezdes patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de latyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisancehé­patique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantati­onhépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par IMATINIB SANDOZ. Unmédecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par IMATINIB SANDOZet plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Phototoxicité

L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison durisque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit êtreconseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port devêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec unfacteur de protection solaire (FPS) élevé.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés àdes microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont étérapportés avec l’imatinib(voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiquesou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité parIMATINIB SANDOZ, le traitement doit être interrompu et une évaluationappro­fondie de la MAT doit être réalisée, incluant la détermination del’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d’anticorpsanti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, letraitement par IMATINIB SANDOZ ne doit pas être repris.

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrementpen­dant le traitement par l’imatinib. Le traitement par l’imatinib depatients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou unethrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblable­mentliée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemmentre­trouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique quechez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement par l’imatinib peutalors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de larubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)doit faire l’objet d’une surveillance régulière chez les patients traitéspar l’imatinib.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle despatients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’untaux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide, une protéineplasmatique liée à l’imatinib, chez ces patients. Chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, la dose la plus faible devraêtre utilisée à l’initiation du traitement. Les patients présentant unealtération sévère de la fonction rénale devront être traités avecattention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique4.2 et 5­.2).

Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à unedétérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonctionrénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib etétroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attentionparti­culière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération dela fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée,une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place enaccord avec les recommandations standards de traitement.

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevantde l’imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnelle chez lespatients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquemen­tsignificative (mais d’une pertinence clinique incertaine) des valeursd’écart-type de la taille médiane après 12 et 24 mois de traitement aété reportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment dustatut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chezles enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’i­matinib

Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochromeP450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir,lo­pinavir/ritona­vir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,bo­céprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,po­saconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromyci­ne,clarithromy­cine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme del’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques del’imatinib.

Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib(la valeur moyenne de la Cmax et de l’ASC (Aire sous la courbe) ontrespectivement été augmentées de 26 % et 40 %) a été observée chez desvolontaires sains lors de l’administration d’une dose unique dekétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsquel’imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesd’i­matinib

Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (parexemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis))pou­rraient réduire significativement l’exposition systémique àl’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique.Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suiviesd'une dose unique de 400 mg d’imatinib, a entraîné une diminution de Cmaxet de l’ASC(0–24) d’au moins 54 % et 74 %, par rapport à leurs valeursrespectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont étéobservés chez des patients atteints de gliomes malins traités par l’imatinibet avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que lacarbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique del’imatinib a diminué de 73 % par rapport à celle des patients non traitéspar antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation concomitanted’i­matinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée parl’imatinib

L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de lasimvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois,indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doitdonc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’indexthérape­utique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus,si­rolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine,bor­tézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l’imatinib peut augmenterla concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4(par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de typedihydropy­ridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à direles statines, etc.).

En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés àl’utilisation de l’imatinib (par exemple hémorragie), les patientsnécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparinestandard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine telsque la warfarine.

In vitro, l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 ducytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectantl’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait uneffet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec uneaugmentation approximativement de 23 % du Cmax et de l’ASC du métoprolol (IC90 % [1,16–1,30]. Il ne semble pas nécessaire d’adapter les doses lorsquel’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudenceest recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtrethérape­utique étroite tel que le métoprolol. Chez les patients traités parmétoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

In vitro, l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec unKi de 58,5 µmol/L. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo aprèsl’adminis­tration de 400 mg d’imatinib et 1000 mg de paracétamol. Desdoses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas étéétudiées.

La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortesdoses d’imatinib et de paracétamol.

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par l’imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant untraitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est doncrecommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à cejour inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérienceclinique de l’administration concomitante d’imatinib avec unechimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions médicamenteuse­sentre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ontpas été clairement identifiés.

Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, unemyélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a étérapporté qu’une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait êtreassociée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique 4.8). Ainsi,l’adminis­tration d’imatinib en association nécessite des précautionspar­ticulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doiventutiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins15 jours après l’arrêt du traitement par imatinib

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceintesont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortementsspon­tanés et d’anomalies congénitales chez le nourrisson ont étérapportés chez des femmes ayant été traitées par imatinib. Les étudeseffectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus enclinique n’est pas connu. L’imatinib ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est utilisé au cours dela grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pourle fœtus.

Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le laitmaternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ontmontré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dansle lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuréchez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9,suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. Enconsidérant la concentration de l’imatinib associée à celle de sonmétabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons,l’ex­position totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dosethérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition de faible dose chez lenourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant letraitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement parimatinib.

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans lesétudes précliniques, bien que des effets sur les paramètres de lareproduction aient été observés (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a étéeffectuée sur des patients recevant l’imatinib et sur son effet sur lafécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur féconditésous traitement par l’imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir deseffets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ousomnolence au cours du traitement par l’imatinib. La prudence est doncrecommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuventprésenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendredifficile l’évaluation du lien entre l’administration de l’imatinib et lasurvenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômesliés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administrationde nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitementmotivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observéchez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, 4 % des patients en phasechronique tardive après échec du traitement par l’interféron, 4 % despatients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféronet 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement parl’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raisond'effets indésirables imputables au traitement chez 4 % des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications,à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chezles patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui estprobablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menéechez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7(5 %) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon laclassification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux(3 pa­tients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types(1 patient).

La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir été àl’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Lessaignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et danscertains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(≥ 10 %) pouvant être imputables au traitement par imatinib dans les deuxindications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleurabdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmessuperficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les étudescliniques et décrits principalement comme des œdèmes péri-orbitaux ou desmembres inférieurs.

Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu êtrecontrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques ou enréduisant la dose d’imatinib.

Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées dechimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatiquetran­sitoire se traduisant par une élévation des transaminases et unehyperbiliru­binémie a été observée. Au vu des données limitées detolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l’enfant sontcohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de LALPh+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont trèslimitées bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait étéidentifié.

Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont étédécrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellementêtre contrôlés par l’interruption temporaire d’imatinib et parl’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatique­sappropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves, voiremettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sontdécédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural,une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les étudescliniques menées chez l’enfant n’ont pas révélé de données detolérance particulière à cette population.

Effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessouspar organe et par ordre de fréquence. Les catégories de fréquence sontdéfinies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent enpremier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans leTableau 1.

Tableau 1 : Tableau de synthèse des effets indésirables

*Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la misesur le marché de l’imatinib

Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que lesévénements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmesd’accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des étudesexploratoires menées dans le cadre d’indications thérapeutiques nonapprouvées. Etant donné que ces évènements sont issus d’une populationdont la taille n’est pas déterminée, il n’est pas toujours possibled’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir la relation decausalité avec l’exposition à l’imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patientsatteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez lespatients atteints de GIST.

3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaquesincluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemmentobservés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayantune LMC en phase chronique.

4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chezles patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies)ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST etles patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMCen crise blastique).

5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez lespatients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMCen phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phasechronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ontété le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ontété rapportés.

9 Les douleurs musculosquelet­tiques et les effets reliés à ces douleursont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chezles patients atteints de GIST.

10Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients à unstade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, desneutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitantssévères.

11 Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

12 Depuis la commercialisation, des douleurs musculo-squelettiques ont étérapportées pendant le traitement ou après l’arrêt du traitement parimatinib.

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et desthrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les étudescliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étudede phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettementdu stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopéniesde grade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 109/L ; taux de plaquettes <50 × 109/L) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en criseblastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64 % pour lesneutropénies et 44–63 % pour les thrombopénies) que dans les LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquées (16,7 % de neutropénie et 8,9 % dethrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées,les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 × 109/L ;plaquettes < 10 × 109/L) ont été observées chez 3,6 % et < 1 % despatients respectivement.

La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement del’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes dethrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soitpar une réduction de la dose soit par une interruption du traitement parl’imatinib, mais peuvent, dans de rares cas, conduire à une interruptiondé­finitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, lestoxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies.Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécableset/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportéerespec­tivement chez 5,4 % et 0,7 % des patients. Ces cas d'anémies pouvaientêtre liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chezcertains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont étérapportées respectivement chez 7,5 % et 2,7 % des patients et unethrombopénie de grade 3 chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'adéveloppé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre deleucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours dessix premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativementstables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5 %) ou de labilirubine (< 1 %) ont été observées chez des patients atteints de LMC etont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou uneinterruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes étaitd’environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement enraison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patientsatteints de LMC.

Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8 %d’augmen­tations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et4,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartateami­notransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure à3 %.

Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et dedéfaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pourun patient sous dose élevée de paracétamol.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques­recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec imatinib ontété rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, lepatient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit luiêtre administré. L’évolution rapportée de ces cas était une «amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont étérapportés à des doses différentes sont les suivants :

Population adulte

1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée,vomisse­ments, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue,crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales,cép­halées, diminution de l’appétit.

1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) :faiblesse, myalgie, taux de créatine- phosphokinase augmenté, taux debilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.

6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patientqui a présenté nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdèmedu visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation destransaminases.

8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ontété rapportés.

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présentédes vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du tauxde globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance etrecevoir un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de protéine-tyrosine kinase,Code ATC : L01XE01

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéinetyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stemcell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domainediscoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor)et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor)(PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processuscellu­laires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibepuissamment la tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et invivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptosedans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellulesleucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémieaiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il estadministré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Ablpositives.

L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosines kinases du récepteurdu PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor)c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. Invitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellulesde tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutationactivatrice du kit. L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou destyrosines kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéinesparte­naires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans lapathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe lasignalisation et la prolifération des cellules sensibles à l’activitédérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponsescytogé­nétiques et hématologiques globales et la survie sans progression.A l’ex­ception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéficeclinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou uneprolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées,ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphiepo­sitive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsique chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phasechronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN).Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phaseIII a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellementdi­agnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études dephase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38–40 % des patients avaient ≥ 60 anset 10–12 % des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée : Cette étude de phase III, chezdes patients adultes, a comparé l'administration de l’imatinib enmonothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine(Ara-C). Les patients présentant une absence de réponse [absence de réponsehémato­logique complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absencede réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de laréponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère autraitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement.Dans le groupe recevant imatinib, les patients ont été traités par400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cibled'IFN de 5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dosesous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients pargroupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bienéquilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9 % des patients âgés de 60 ans ouplus. Les groupes étaient composés de 59 % d'hommes et 41 % de femmes, de89,9 % de blancs et 4,7 % de noirs. Sept ans après l’inclusion du dernierpatient, la durée médiane de traitement en première ligne étaitrespectivement de 82 et de 8 mois dans les bras traités par imatinib etpar l’IFN.

La durée médiane de traitement en seconde ligne par imatinib était de64 mois. Au total, chez les patients recevant de l’imatinib en premièreligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 ± 76 mg. Danscette étude, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est lasurvie sans progression de la maladie. La progression était définie par l’undes événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une criseblastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patientsn'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en chargethérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponsehémato­logique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladierésiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une criseblastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires.Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Tableau 2 : Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC dediagnostic récent (données à 84 mois)

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique­majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en premièreligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan- Meier, avec laquelle lesnon-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cetteapproche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par imatinib enpremière ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement commesuit : RHC de 96,4 % à 98,4 % et RCyC de 69,5 % à 87,2 %.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8 %) progressions ont été observées dansle bras traité par imatinib : 37 (6,7 %) étaient des progressions vers unephase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6 %) étaient une perte de laréponse cytogénétique majeure, 15 (2,7 %) étaient une perte de la réponsehémato­logique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10(1,8 %) étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le brastraité par l’IFN+Ara-C 165 (29,8 %) événements ont été observés dont130 sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ouune crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le brasavec imatinib par rapport au bras IFN (92,5 % versus 85,1 %, p<0,001). Letaux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique adiminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1 % par an dans laquatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sansprogression à 84 mois était de 81,2 % avec imatinib contre 60,6 % dans legroupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit letype de progression, par année de traitement par imatinib ont aussi diminuéavec le temps.

Il y a eu au total 71 (12,8 %) et 85 (15,4 %) décès rapportésrespec­tivement dans les groupes imatinib et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux desurvie globale estimé est, de 86,4 % (83, 90) et 83,3 % (80, 87) dans lesgroupes randomisés traités par imatinib ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank).Ce critère « délai jusqu’à l’événement » est fortement influencé parle taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara C vers le bras imatinib. L’effetdu traitement par imatinib sur la survie des LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquées a fait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec uneanalyse rétrospective des données de l’imatinib rapportées ci-dessus aveccelles issues d’une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325)selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, lasupériorité de l’imatinib par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globalea été démontrée (p<0,001) ; à l’issue des 42 mois de suivi, 47(8,5 %) patients traités par imatinib et 63 (19,4 %) patients traités parl’IFN+Ara-C sont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montréun effet net sur le devenir à long terme des patients traités par imatinib.Alors que 96 % (93 %) des patients présentant une RCy complète (RCypartielle) à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phaseaccéléré­e/crise blastique, uniquement 81 % de patients ne présentant pas deRCy majeure à 12 mois, n’ont pas progressé vers le stade avancé de la LMCà 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle).Chez les patients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux detranscrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l’absence deprogression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99 % à84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyselandmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour,puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois desuivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponsecytogé­nétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients,4 pa­tients ont eu une augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique(1 par­tielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponsemolécu­laire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ont pas eud’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponsecytogé­nétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirablesob­servés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a étéaugmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients observés avant touteaugmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquentsont été des hémorragies gastro-intestinales, des conjonctivites et uneaugmentation des transaminases ou de la bilirubine. D’autres effetsindésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ouéquivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron : 532 patients adultes ont ététraités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis entrois catégories principales : échec hématologique (29 %), écheccytogénétique (35 %) ou intolérance à l'interféron (36 %). Les patientsavaient précédemment reçu un traitement par l’IFN à des doses ³25 × 106 UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tousen phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une duréemédiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était letaux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus réponsespartielles : 0 à 35 % de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Dans cette étude, 65 % des patients ont obtenu une réponse cytogénétique­majeure, la réponse étant complète chez 53 % (confirmée 43 %) des patients(Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95 %des patients.

Phase accélérée : L'étude a inclus 235 patients adultes en phaseaccélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg.Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plusélevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien unedisparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des blastesde la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique­périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore unretour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée aété obtenue chez 71,5 % des patients (Tableau 3).

Fait important, 27,7 % des patients ont également présenté une réponsecytogé­nétique majeure, qui a été complète chez 20,4 % des patients(confirmée 16 %). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, lesestimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survieglobale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois respectivement.

Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ontété inclus. 95 patients (37 %) avaient reçu une chimiothérapie («patients prétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accéléréeou d’une crise blastique alors que 165 (63 %) n'en avaient pas reçu («patients non prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté letraitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre uneposologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une doseinitiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehémato­logique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soitune disparition des signes de leucémie ou encore un retour en phase chroniquede la LMC selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez despatients en phase accélérée. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenuune réponse hématologique (36 % chez les patients non prétraités et 22 %chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également étésupérieur chez les patients traités par 600 mg (33 %) par rapport auxpatients traités par 400 mg (16 %, p=0,0220).

L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraitésest de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients a été inclusdans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de70 % sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 3 : Réponse dans les études LCM chez l’adulte

Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés demoins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC encrise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été inclus dans uneétude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population depatients lourdement prétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjàbénéficié d'une transplantation médullaire et 73 % d'unepolychimi­othérapie.

Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5),340 mg/­m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les donnéescytogé­nétiques sont disponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponsecytogé­nétique complète et 3 (33 %) une réponse cytogénétique partielle,pour un taux de RCyM de 77 %.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans uneétude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfantsétaient traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sansinterruption de traitement en l’absence de toxicité dose limitante. Letraitement par l’imatinib induit une réponse rapide chez les patientspédia­triques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78 %après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’uneréponse complète cytogénétique de 65 % qui est comparable aux résultatsobservés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle(RCyP) était observée à un taux de 16 % pour un taux de 81 % de réponsescytogé­nétiques majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint uneréponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane deréponse à 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec imatinibdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémiemyéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl)(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10)comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez 55 patientsnou­vellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utiliséseul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique­complète par rapport à la chimiothérapie (96,3 % versus 50 % ; p = 0,0001).Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré auxpatients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à lachimiothérapie, 9 patients (81,8 %) sur les 11 ont atteint une réponsehémato­logique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forteréduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p= 0,02) chez les patients traités par l’imatinib par rapport aux patientstraités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et unechimiothérapie de consolidation (voir Tableau 4) après le traitementd’in­duction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre lesdeux bras après huit semaines de traitement.

Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schéma de l’étude, aucunedifférence n’a été observée en termes de durée de rémission, de surviesans maladie ou de survie globale, même s’il faut noter que les patients enréponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelleminime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission(p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées(AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints deLAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultatsdécrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapi­ed’induction (voir Tableau 4) a permis d’obtenir un taux de réponsecomplète hématologique de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et untaux de réponse cytogénique majeure de 90 % (19 sur 21 patientséva­luables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48 %(49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globaleont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux donnéeshistoriques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survieglobale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 4 : Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib

Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration decorticoïdes en prophylaxie neuroméningée.

Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX :méthotrexate ;

6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA :idarubicine ; i.v.: Intraveineux.

Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert,multicen­trique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescentset jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d’une LAL Ph+ ont étéinclus et traités par l’imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec unechimiothérapie d’intensification après une thérapie d’induction.L’i­matinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5,avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce decohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et lacohorte 5 a reçu la plus forte intensité de l’imatinib (la plus longuedurée en jours avec une administration continue de la dose de l’imatinibdurant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupescontrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standardsans l’imatinib, l’exposition journalière continue et précoce àl’imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapiechez les patients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événementà 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La survie globale estimée à4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chezceux des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de lacohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules soucheshémato­poïétiques.

Tableau 5 : Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib dans l’étude I2301

G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX =méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = peros, IM = intramusculaire, Ara-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR =vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginasepé­gylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ceque le taux de méthotrexate soit < 0,1 µM, Gy = Gray.

L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert,randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avecl’imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance decette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chezles patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l’imatinib a été utilisé enmonothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire,il a été observé un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % réponsecomplète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traitésdans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponseprimaire n’était pas collectée). La durée médiane jusqu’à laprogression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteintsde LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec unemédiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patientsé­valuables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été denouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L’expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée,elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Iln’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique telles quel’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de lasurvie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a étémenée avec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladiesimpliquant les tyrosines kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant lepronostic vital.

Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités parl’imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponsecomplète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partiellehéma­tologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatre patients quiavaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponsehémato­logique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponsehéma­tologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecterdes données de sécurité et d’efficacité à long terme chez des patientssouffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- βet ayant été traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registreont reçu une dose journalière médiane d’imatinib de 264 mg (comprise entre100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les donnéesd’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sontdisponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. Enprésumant que les patients dont les données sont manquantes étaientnon-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez20/23 patients (87 %), une réponse cytogénétique complète chez 9/23patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients(47,8 %). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec aumoins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,cy­togénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9 %), 9/9(100 %) et 11/17 (64,7 %).

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont étérapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités parl’imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des dosesplus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène durécepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d’entre eux ont présenté uneréponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique­partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, lamise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaienten rémission cytogénétique (suivi de 32–38 mois). La même publicationrap­portait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints deSMD/SMP associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont5 patients de l’étude clinique B2225). Ces patients ont reçu del’imatinib sur une durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patientsont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présentéune résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ouune disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Lesréponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivemen­tmaintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois(16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic(25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chez des patients sanstranslocation génétique n’a pas généralement entrainéd’amé­lioration.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMPassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou compriseentre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponsehémato­logique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponseclinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LCE

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeavec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant lestyrosines kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cetteétude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités parl’imatinib à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patientssup­plémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous laforme d’observations individuelles, ont reçu l’imatinib à la dose allantde 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont étéévaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine defusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatreautres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaientFIP1L1-PDGFRα positifs.

Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint uneRHC maintenue pendant des mois (de plus d’un mois à 44 mois censurés à ladate du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente,21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec unedurée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patientsallait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans cesobservations individuelles des améliorations de la symptomatologie et desdysfonction­nements d’autres organes. Les améliorations ont été observéessur les groupe d’organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané,respira­toire/thoraci­que/médiastinal, musculo-squelettique/tis­suconjonctif/vas­culaire, gastro-intestinal.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCEassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour oucomprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint uneréponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ouune réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans les GIST non resécables et/ou métastatiques

Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et noncontrôlée a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromalesgastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Danscette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit400 mg soit 600 mg d’imatinib par jour par voie orale pour une duréepouvant atteindre 36 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans etils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives, nonrésécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a étéréalisé en routine avec des anticorps antiKit (A-4502, antisérum polyclonalde lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisantle complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l’antigène.

Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponsesobjectives. Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site de lamaladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères duSouthwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans leTableau 6.

Tableau 6 : Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)

Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deuxgroupes de dose. Un nombre important de patients qui présentaient unestabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a atteint uneréponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane desuivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de13 semaines (95 %IC 12–23). La durée médiane jusqu’à échec dutraitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95 %IC 106–147)alors que pour la population totale de l’étude, elle était de 84 semaines(95 %IC 71–109). La durée médiane de survie globale n’a pas étéatteinte. Après un suivi de 36 mois l’estimation selon Kaplan-Meier du tauxde survie est de 68 %.

Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033),la dose quotidienne d’imatinib a été augmentée à 800 mg chez les patientsqui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour. Autotal 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patientsont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladieaprès augmentation de la dose pour un bénéfice clinique global de 26 %. Surla base des données de tolérance disponibles, l’augmentation de dosequotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de400 mg ou 600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécuritéd’emploi d’imatinib.

Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST

Dans le cadre du traitement adjuvant, imatinib a été étudié dans uneétude clinique de phase III multicentrique contrôlée menée en double aveugleversus placebo (Z9001) impliquant 773 patients. Leur âge était de 18 à91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé deGIST avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale ≥ 3 cmau maximum, avec une résection complète de la masse tumorale dans les 14 à70 jours précédant l’inclusion. Après la résection du GIST primaire, lespatients étaient randomisés dans l’un des deux bras : imatinib à 400 mg/jou le placebo correspondant pendant un an.

Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définiecomme le délai entre la date de randomisation jusqu’à la date d’unerechute ou d’un décès quelle que soit la cause.

Imatinib a prolongé significativement la survie sans rechute, 75 % despatients étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe imatinib versus20 mois dans le groupe placebo (95 %ICs [30– non estimable] ; [14– nonestimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259–0,610],p<0.0001). A un an, la survie sans rechute globale était significative­mentmeilleure pour imatinib (97,7 %) versus placebo (82,3 %), (p<0,0001). Lerisque de rechute était réduit de 89 % approximativement par comparaison auplacebo (hazard ratio = 0,113 [0,049–0,264]).

Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GIST aété évalué rétrospectivement en fonction des facteurs pronostiques suivants: taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la tumeur. Les valeursde l’index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les713 patients de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats del’analyse en sous-groupes selon les classifications de risque NIH « UnitedStates National Institutes of Health » et AFIP « Armed Forces Institute ofPathology » sont présentés dans le Tableau 7. Aucun bénéfice n’a étéobservé dans les groupes à faible et très faible risque. Il n’a pas étéobservé de bénéfice sur la survie globale.

Tableau 7 : Résumé des résultats de l’analyse de la survie sans rechuteselon les classifications NIH et AFIP de l’étude Z9001

Période complète de suivi ; NE – Non estimable

Une seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), acomparé un traitement par imatinib 400 mg/jour pendant 12 mois à untraitement pendant 36 mois chez des patients après résection chirurgicaled'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant l'une descaractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et indexmitotique > 5/50 HPF (high power fields) ; ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l’index mitotique ou tumeur de toute taille avec un indexmitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Autotal, 397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude etont été randomisés (199 patients dans le groupe de 12 mois de traitement et198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur âge médianétait de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi aété de 54 mois (depuis la date de la randomisation jusqu'à la date limite derecueil des données), avec un total de 83 mois entre le premier patientrandomisé et la date limite de recueil des données.

Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définiecomme le délai entre la date de randomisation jusqu’à la date d’unerechute ou d’un décès quelle que soit la cause.

Un traitement par imatinib sur une durée de 36 mois a prolongésigni­ficativement la survie sans rechute comparativement à un traitement de12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001)(Tableau 8, figure 1).

De plus, le traitement par imatinib pendant 36 mois a prolongésigni­ficativement la survie globale comparativement à un traitement de 12 mois(HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tableau 8, figure 2).

Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder lasurvenue de rechutes ultérieures ; cependant, l’impact de ces données sur lasurvie globale reste inconnu.

Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de12 mois et de 12 dans le groupe de traitement de 36 mois.

Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à untraitement pendant 12 mois, selon l’analyse en ITT, c’est-à-dire enincluant la population entière de l’étude. Dans l’analyse planifiée parsous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des mutations del’exon 11, le hazard ratio de la survie sans rechute était de 0,35 [95 % IC:0,22, 0,56] en faveur d’un traitement pendant 36 mois. On ne peut pas tirerde conclusion pour les autres sous-groupes ayant des mutations moins fréquentesen raison du faible nombre d’évènements observés.

Tableau 8 : Traitement de 12 mois et de 36 mois par imatinib (essaiSSGXVIII/AIO)

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principald'éva­luation : la survie sans rechute (population ITT)

Figure 2 : Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale(popula­tion ITT)

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédia­triques atteints de GIST c-Kit positive. Dix-sept (17) cas de patientsatteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été rapportésdans 7 publications. L’âge de ces patients allait de 8 à 18 ans etl’imatinib était administré en adjuvant et en situation métastatique à uneposologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les données confirmant lesmutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des patientspédia­triques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques mitigés.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeincluant 12 patients atteints de DFSP traité par l’imatinib à 800 mg/jour.L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladieétait métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèseinitiale et n’était pas considérée comme relevant d’une chirurgied’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. Lecritère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective.Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnesde maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patientsatteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Lespatients adultes décrits dans la littérature ont été traités par imatinibsoit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit de 800 mg/jour (1 cas).Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La duréemédiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de20 mois. La translocation t(17 :22) [(q22 : q13)], ou la protéine issue de cegène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs autraitement par l’imatinib.

Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriquesat­teints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à desréarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publication­s.L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib étaitadministré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/oucomplète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des dosescomprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiquesont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentration­splasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98 %. Il existeune forte variabilité inter- patient de l’ASC de l’imatinib plasmatiqueaprès une prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche enlipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11 %de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution del’ASC (7,4 %) comparée à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgiegastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas étéétudié.

A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fractionliée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la basedes études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison àl’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure auxlipoprotéines.

Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivépipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire àl’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16 % de l'ASCde l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métaboliteN-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ65 % du taux circulant de radioactivité (ASC(0–48h)). Le taux circulant deradioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est la principale enzyme ducytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi unéventail de médicaments potentiellement co- administrés (paracétamol,a­ciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole,hy­droxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC5050 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition dumétabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marquésdu CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et7,9 res­pectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Lesconcentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4 µmol/l. Parconséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettanten jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avecla biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme dupaclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Kiest de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez lespatients. Par conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas deco-administration de l’imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 %dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé demétabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie,d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.L'augmen­tation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelleà la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lorsd’adminis­trations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique del'imatinib n’est pas modifiée, mais son accumulation, à l’étatd'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.

Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST

Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’étatd’équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose(400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d’une analysepréliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST,on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine)qui présentaient une relation statistiquement significative avec lapharmacocinétique de l’imatinib. Des valeurs diminuées de l’albumineétaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plusélevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de laCl/f. Toutefois, ces associations n’étaient pas suffisantes pour justifier unajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence demétastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisancehé­patique et à une diminution du métabolisme.

Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC amontré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution(au­gmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation nesemble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel surla clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/hpour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg,une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexen'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé aprèsadministration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phaseI et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentesaux doses respectivement de 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison del'ASC(0–24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé uneaccumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennesi­tératives.

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chezles enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autresaffections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré que laclairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surfacecorporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autrescarac­téristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel, etl’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé quel’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une foispar jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois parjour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle desadultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonctionrénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieureà celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentationest approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib estfortement lié.

La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération dela fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec unefonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voied’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré unevariabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne àl’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient unealtération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaisonaux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez lerat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence desmodifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien etle singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat etle chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentationsfa­ibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux decholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont étéobservées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’aété mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère aété observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec uneélévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, unenécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deuxsemaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénauxet une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et del’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats unehyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans lavessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Uneaugmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec letraitement chronique par l’imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effetindésirable observable n’a pu être définie avec la plus faible dose de15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement aentraîné une aggravation des infections paludéennes normalement répriméeschez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test surcellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules demammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de ratin vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avecl’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) surcellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avecactivation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans leproduit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de cesintermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avantaccouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage demobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg,appro­ximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, baséesur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussiété observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg/kg. Chez des ratsfemelles traités pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours degestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur lenombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de 60 mg/kg, les ratsfemelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et unnombre de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas étéobservé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développementpré­natal et post-natal chez le rat, un écoulement vaginal rouge a étéobservé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15ème jour de gestation.A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, àla même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’ausacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparationpré­puciale était légèrement plus faible.

La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombreaccru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viablesétait observé à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour lesmères et la génération F1 était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dosemaximale humaine de 800 mg).

L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré aucours de l’organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/kg, approximative­mentéquivalen­tes à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surfacecorporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, uneencéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des ospariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.

Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile(jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe-cible n’a été identifiépar rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude detoxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, unretard de l’ouverture vaginale et de la séparation prépuciale ont étéobservés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m2 correspondant àenviron 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, desdécès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase desevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m2 correspondant àenviron 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.

Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chezle rat avec l’imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, uneréduction statistiquement significative de la longévité a été observéechez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose ³30 mg/kg/j. L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence commecause principale de décès ou de sacrifice, des cardiomyopathies (pour les deuxsexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et despapillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modificationsné­oplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandesprépuciales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes,les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/car­cinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ontété observés à partir des doses de 30 mg/kg/j représentantap­proximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie etde l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes desparathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandessurrénales et les carcinomes/pa­pillomes de l’estomac (hors tissuglandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentantap­proximativement 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de30 mg/kg/j.

Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude decarcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées aucours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur lesystème cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et ladilatation cardiaque responsables de signes d’insuffisance cardiaque.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour lesorganismes vivant dans les sédiments.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, crospovidone (type A), hypromellose, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre

Pelliculage du comprimé :

Oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000, talc,hypromellose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sécables sont présentés sous plaquettes(PVC/A­luminium) ou (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Boîte de 20, 30, 50, 60, 80, 90 et 120 comprimés pelliculéssécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 969 3 2 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 969 4 9 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 969 5 6 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 483 0 6 : 60 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 969 6 3 : 80 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 969 8 7 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 483 1 3 : 120 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 969 9 4 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 970 0 7 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 970 1 4 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 483 2 0 : 60 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 970 2 1 : 80 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 970 3 8 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 483 3 7 : 120 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enhématologie, en oncologie, en médecine interne, ou aux médecins compétentsen cancérologie.

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