IMATINIB ZENTIVA 400 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - IMATINIB ZENTIVA 400 mg, comprimé pelliculé sécable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMATINIB ZENTIVA 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Imatinib (sous forme demésilate).........................................................................................400 mg

pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable

Comprimé pelliculé jaune foncé à brun orangé, ovale, d’environ21,6 mm de long et 10,6 mm de large (± 5 %) avec une barre de cassure surune face et portant l’inscription « 400 » sur l’autre face. Le comprimépeut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement :

· des patients adultes et enfants atteint de leucémie myéloïde chronique(LMC) chromosome Philadelphie (bcr‑abl) positive (Ph+) nouvellementdiagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagéecomme un traitement de première intention.

· des patients adultes et enfants atteint de LMC Ph+ en phase chroniqueaprès échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accéléréeou en crise blastique.

· chez l’adulte et l’enfant atteints de leucémie aiguë lymphoïdechromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée enassociation avec la chimiothérapie.

· chez l’adulte atteint de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute enmonothérapie.

· chez l’adulte atteint de syndromesmyélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à desréarrangements du gène du PDGFR (platelet‑derived growth factorreceptor).

· chez l’adulte atteint d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à unstade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associésà un réarrangement du FIP1L1‑PDGFRα.

L’effet d’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’apas été évalué.

IMATINIB ZENTIVA est indiqué dans

· le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcomeprotuberans (DFSP ou maladie de Darier‑Ferrand) non résécable et despatients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pasd’un traitement chirurgical.

Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité del’imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques etcytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur lestaux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP,sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux deréponses objectives des patients adultes dans les DFSP non résécables et/oumétastatiques. L’expérience avec l’imatinib chez les patients atteints deSMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée(voir rubrique 5.1). A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellementdiagnostiquée, il n’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant unbénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour cesmaladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience dutraitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de dosesci‑dessous), un comprimé à 400 mg est disponible.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verred'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d’irritationsgastro‑intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront êtreadministrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mgdevra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés sécables,il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jusde pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume deboisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. Lasuspension devra être administrée immédiatement après désagrégationcomplète du (des) comprimé(s).

Posologie dans la LMC chez l’adulte

Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandéed’IMATINIB ZENTIVA est de 400 mg/j. La phase chronique est définie parl’ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelleosseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 × 109/l.

Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandéed’IMATINIB ZENTIVA est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par laprésence d’un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans lesang ou la mœlle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang oula moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang≥ 20%, plaquettes < 100 × 109/l indépendamment du traitement.

Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée d’IMATINIBZENTIVA est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence deblastes > 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissementextramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement estpoursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet de l’arrêt dutraitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’apas été étudié.

En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou dethrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de ladose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patientsen phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique,dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment),absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois detraitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement,ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de ladose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des effetsindésirables à plus fortes doses.

Posologie dans la LMC chez l’enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de340 mg/m² dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (nedoit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut êtreadministré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (unele matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellementsur un faible nombre d’enfants (voir rubriques 5.1 et 5.2).

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L’augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu’à 570 mg/m² par jour(sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l’enfanten l’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie outhrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstancessuivantes : progression de la maladie (à n’importe quel moment) ; absence deréponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ;absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perted’une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patientsdevront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étantdonnée la possibilité d’une incidence accrue des effets indésirables àplus fortes doses.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte

La posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par deshématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes lesphases de traitement.

Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l’imatinibs’est montré efficace et sûr lorsqu’il est administré à 600 mg/j enassociation à une chimiothérapie d’induction, de consolidation etd’entretien chez l’adulte atteint de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée(voir rubrique 5.1).

La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitementappliqué, mais généralement les traitements prolongés d’imatinib ontfourni de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, unemonothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peutêtre poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant

Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surfacecorporelle (mg/m²). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chezl’enfant est de 340 mg/m² (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SMD/SMP.

La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour,le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de lamaladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane detraitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée d’imatinib est de 100 mg/jour chez les patientsadultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut êtreenvisagée en l’absence d’effets indésirables et si la réponse autraitement est insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfiquepour le patient.

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patientsadultes atteints de DFSP.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra‑hématologiques

En cas de survenue d’un effet indésirable extra‑hématologique sévèreavec imatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution del'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriéeen fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases >5 x la LSN, imatinib doit être interrompu jusqu’à un retour de labilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux <2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite. Chezl’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg oude 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à260 mg/m²/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé dediminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau 1.

Tableau 1 ‑ Ajustements de posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie :

SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)

PN < 1,0 × 109/l

et/ou

plaquettes < 50 × 109/l

1. Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 × 109/l etplaquettes > 75 × 109/l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose antérieure (c’està dire avant l’effet indésirable sévère).

LMC en phase chronique SMD/SMP

SHE/LCE (à la dose de 400 mg)

PN < 1,0 × 109/l

et/ou

plaquettes < 50 × 109/l

1. Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 × 109/l etplaquettes > 75 × 109/l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose antérieure (c’està dire avant l’effet indésirable sévère).

3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre l’imatinib à la dose de300 mg.

LMC en phase chronique en pédiatrie

(à la dose de 340 mg/m²)

PN < 1,0 × 109/l

et/ou

plaquettes < 50 × 109/l

1. Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 × 109/l etplaquettes > 75 × 109/l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose antérieure (c’està dire avant l’effet indésirable sévère).

3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre l’imatinib à la dose de260 mg/m².

LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale600 mg)

aPN < 0,5 × 109/l

et/ou

plaquettes < 10 × 109/l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction oubiopsie médullaire).

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dosed’imatinib à 400 mg.

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à300 mg.

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pasimputable à la leucémie, arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN >1 × 109/l et plaquettes > 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à300 mg.

LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie

(à la dose de 340 mg/m²)

aPN < 0,5 × 109/l

et/ou

plaquettes < 10 × 109/l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction oubiopsie médullaire).

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dosed’imatinib à 260 mg/m².

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à200 mg/m².

DFSP

(à la dose de 800 mg)

PN < 1,0 × 109/l

et/ou

plaquettes < 50 × 109/l

1. Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 × 109/l etplaquettes > 75 × 109/l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose de 600 mg.

3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes <50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre l’imatinib à la doseréduite de 400 mg.

PN = Polynucléaires Neutrophiles

asurvenant après au moins 1 mois de traitement

Populations spéciales

Enfant :

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint deLMC et chez l’enfant de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de SMD/SMP, deDFSP et de SHE/LCE.

La sécurité et l’efficatité de l’imatinib chez les enfants âgés demoins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n’ont pas étéétablies par des études cliniques. Les données publiées actuellementdisponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique :

L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ouimportante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandéede 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Tableau 2 ‑ Classification des altérations hépatiques :

Altération de la fonction hépatique	Tests de la fonction hépatique
Légère	Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est> LSN)
Modérée	Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et <3,0 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur
Importante	Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 foisla LSN ASAT quelle que soit la valeur

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale :

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sousdialyse, la dose initiale de traitement recommandée est la dose minimale de400 mg par jour. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. Ladose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, ladose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voir rubriques4.4 et 5.2).

Personnes âgées :

La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquementétudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative depharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez lespatients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20 % étaientâgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulièresur la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’imatinib est co‑administré avec d’autres médicaments, desinteractions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en casd'utilisation d’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiquesazolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avecune marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autresdérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduiresignificativement l’exposition systémique à l’imatinib et augmenterpotentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent,l’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patientstraités par imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitementpar lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone thyréotrope(TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement13 % de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) lanumération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront êtreétroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter queles patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques quipourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des casd’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avecl’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies àfortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandéelorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvantêtre associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques4.5 et 4.8).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème,œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités parimatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement lespatients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'unexamen plus approfondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitementsymptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans lesétudes cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentéechez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédentscardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant undysfonctionnement cardiaque.

Patients présentant des pathologies cardiaques

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risquede survenue d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisancerénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant dessignes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénaledoit faire l’objet d’une évaluation et être traités.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avecinfiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choccardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont étéassociés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’untraitement par imatinib. Cette situation s’est montrée réversible aprèsl’administration d’une corticothérapie systémique, des mesuresd’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib.Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemmentavec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitementpar l’imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCEavant l’instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à desréarrangements du gène du PDGFR pourront être associés à des taux élevésd’éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d’unéchocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc êtreenvisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteintsde SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles, avantl’administration de l’imatinib. Si l’un de ces examens est anormal, lesuivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’unecorticothérapie systémique (1‑2 mg/kg) pendant une à deux semaines enassociation avec l’imatinib devra être envisagée lors de l’instauration dutraitement.

Hémorragies gastro‑intestinales

Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST nonresécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro‑intestinales etintratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base desdonnées disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de latumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant lespatients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l’un oul’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de lavascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature etl’évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi etde prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous lespatients.

De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une causerare d’hémorragies gastro‑intestinales, ont été rapportées depuis lamise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autrespathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt dutraitement par imatinib doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il estrecommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et detraiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par imatinib (voirrubrique 4.8).

Réactivation du virus de l’hépatite B

La réactivation du virus de l’hépatite B chez les patients porteurschroniques de ce virus est survenue après que ces patients ont reçu desinhibiteurs de la tyrosine kinase BCR‑ABL. Certains cas ont entrainé uneinsuffisance hépatique aigue ou une hépatite fulminante ayant conduit à unetransplantation hépatique ou à une issue fatale.

Une infection par le VHB doit être recherchée chez les patients avantd’initier un traitement par imatinib. Des experts hépatologues et entraitement de l’hépatite B doivent être consultés avant que le traitementne soit initié chez les patients dont la sérologie est positive au VHB(incluant ceux dont l’infection est active) et par les patients dont le testest positif au VHB en cours de traitement. Chez les patients porteurs du VHBnécessitant un traitement par imatinib l’apparition de signes ou desymptômes d’une infection active par le VHB doit être étroitementsurveillée tout au long du traitement et pendant plusieurs mois aprèsl’arrêt de celui‑ci (voir section 4.8).

Phototoxicité

L’exposition directe aux rayons du soleil doit être évitée ou minimiséeà cause du risque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Lespatients doivent être informés d’utiliser des mesures de protection comme leport de vêtements couvrants et de la crème solaire à haut facteur deprotection (FPS).

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés àdes microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont étérapportés avec imatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques oucliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par imatinib,le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MATdoit être réalisée, incluant la détermination de l’activité ADAMTS13 etdes anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d’anticorps antiADAMTS13 est élevéconjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par imatinib nedoit pas être repris.

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrementdurant le traitement par Imatinib. Le traitement par imatinib de patientsatteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie.

Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée austade de la maladie traitée et elles ont été plus fréquemment retrouvéeschez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux enphase chronique de la LMC. Le traitement par imatinib peut alors êtreinterrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de larubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)doit faire l’objet d’une surveillance régulière.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle despatients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’untaux plasmatique élevé de l’alpha‑glycoprotéine acide, une protéineliée à l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, la dose initiale de traitement recommandéeest la dose minimale de 400 mg par jour. Les patients présentant unealtération sévère de la fonction rénale devront être traités avecattention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubriques4.2 et 5.2).

Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à unedétérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonctionrénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib etétroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attentionparticulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération dela fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée,une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place enaccord avec les recommandations standards de traitement.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré‑adolescentsrecevant de l’imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnellechez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquementsignificative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane duscore d’écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a étéreportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statutpubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez lesenfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’imatinib

Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochromeP450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir,lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine,clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolismed’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques d’imatinib. Uneaugmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (lavaleur moyenne de la Cmax et de l’ASC (Aire sous la courbe) ont étéaugmentées de 26 % et 40 % respectivement) a été observée chez desvolontaires sains lors de l’administration d’une dose unique dekétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requiselorsqu’imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesd’imatinib

Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (parexemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phénobarbital, fosphénytoïne, primidone ou Hypericum perforatum(millepertuis)) pourraient réduire significativement l’exposition systémiqueà l’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échecthérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à dosesmultiples suivies d'une dose unique de 400 mg d’imatinib, a entraîné unediminution de Cmax et de l’ASC(0‑∞) d’au moins 54 % et 74 %, parrapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Desrésultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomesmalins traités par imatinib et avec des antiépileptiques inducteursenzymatiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne.L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73 % par rapport à celle despatients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques.L’utilisation concomitante d’imatinib avec rifampicine ou autres inducteurspuissants du CYP3A4 devra être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiéepar imatinib :

L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et de l’ASC de lasimvastatine (substrat du CYP3A4), de respectivement 2 fois et 3,5 fois,indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doitdonc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’indexthérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus,sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine,bortézomib, docétaxel et quinidine).

Par ailleurs, l’imatinib peut augmenter la concentration plasmatiqued’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exempletriazolo‑benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine,certains inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase, c’est à dire lesstatines, etc.).

En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés àl’utilisation de l’imatinib (par exemple hémorragie), les patientsnécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparine debas poids moléculaire ou standard au lieu de dérivés de la coumarine tels quela warfarine.

In vitro, l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 ducytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectantl’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait uneffet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol via le CYP2D6, avec uneaugmentation approximative de 23 % du Cmax et de l’ASC du métoprolol (IC90 % [1,16‑1,30]. Il ne semble pas nécessaire d’adapter les doses lorsquel’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudenceest recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtrethérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités parmétoprolol, une surveillance clinique devra être envisagée.

In vitro, l’imatinib inhibe l’O‑glucuronidation du paracétamol avec unKi de 58,5 μmol/l. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo aprèsl’administration de 400 mg d’imatinib et 1000 mg de paracétamol. Desdoses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas étéétudiées.

La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortesdoses d’imatinib et de paracétamol.

Chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitementpar lévothyroxine, l’exposition systémique de levothyroxine peut êtrediminuée lorsqu’imatinib est administré de façon concomitante (voirrubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme decette interaction observée est à ce jour inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérienceclinique de l’administration concomitante d’imatinib avec unechimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions médicamenteusesentre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ontpas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib telsqu’une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d’autres effets, peuventaugmenter et il a été rapporté qu’une utilisation concomitante de laL‑asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée(voir rubrique 4.8). Ainsi, l’administration d’imatinib en associationnécessite des précautions particulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doiventutiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceintesont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortement spontanéset d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant ététraitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risquepotentiel sur le fœtus n’est pas connu. L’imatinib ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il estutilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risquepotentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le laitmaternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ontmontré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dansle lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuréchez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9,suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. Enconsidérant la concentration de l’imatinib associée à celle de sonmétabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons,l’exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dosethérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition de faible dose chez lenourrisson n’étant pas connus, les femmes traitées par l’imatinib nedoivent pas allaiter.

Fertilité

La fertilité des rats mâle et femelle n’a pas été affectée dans lesétudes précliniques (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuéesur des patients recevant imatinib et sur son effet sur la fécondité et lagamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitementpar imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir deseffets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ousomnolence au cours du traitement par l’imatinib. La prudence est doncrecommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.

4.8. Effets indésirables

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuventprésenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendredifficile l’évaluation du lien entre l’administration d’imatinib et lasurvenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômesliés à la maladie sous‑jacente, à sa progression ou à laco‑administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitementmotivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observéchez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, 4 % des patients en phasechronique tardive après échec du traitement par l’interféron, 4 % despatients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféronet 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement parl’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raisond'effets indésirables imputables au médicament chez 4 % des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications,à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chezles patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui estprobablement dû à la maladie sous‑jacente. Dans l’étude clinique menéechez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7(5 %) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon laclassification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro‑intestinaux(3 patients), saignements intra‑tumoraux (3 patients) ou les deux types(1 patient). La localisation des tumeurs gastro‑intestinales peut avoir étéà l’origine des saignements gastro‑intestinaux (voir rubrique 4.4). Lessaignements gastro‑intestinaux et intra‑tumoraux peuvent être sérieux etdans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemmentrapportés (> 10 %) pouvant être imputables au traitement par imatinib dansles deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée,douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmessuperficiels ont été fréquemment observés dans toutes les études cliniqueset décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membresinférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont puêtre contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques ou enréduisant la dose d’imatinib.

Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées dechimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatiquetransitoire se traduisant par une élévation des transaminases et unehyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées detolérance, les effets indésirables rapportés ci‑après chez l’enfant sontcohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de LALPh+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont trèslimitées bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait étéidentifié.

Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont étédécrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellementêtre contrôlés par l’interruption temporaire de l’imatinib et parl’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatiquesappropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettreen jeu le pronostic vital et plusieurs patients en crise blastique sontdécédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural,une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les étudescliniques menées chez l’enfant n’ont pas révélé de données detolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci‑dessouspar organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sontdéfinies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans leTableau 3.

Tableau 3 Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations
Peu fréquent :	Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite,cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voiesurinaires, gastroentérite, septicémie
Rare :	Infection fongique
Fréquence indéterminée :	Réactivation du virus de l’hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)
Rare :	Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée :	Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :	Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent :	Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent :	Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie,lymphadénopathie
Rare :	Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :	Anorexie
Peu fréquent :	Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution del’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,hyperglycémie, hyponatrémie
Rare :	Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent :	Insomnie
Peu fréquent :	Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare :	Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Céphalées2
Fréquent :	Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent :	Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de lamémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragiecérébrale
Rare :	Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence indéterminée :	Œdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent :	Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragieconjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent :	Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragiesclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare :	Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Fréquence indéterminée :	Hémorragie du corps vitré*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :	Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent :	Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, œdèmepulmonaire
Rare :	Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence indéterminée	Péricardite, tamponnade
Affections vasculaires4
Fréquent :	Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent :	Hypertension, hématome, hématome sous‑dural, extrémités froides,hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence indéterminée	Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent :	Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare :	Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragiepulmonaire
Fréquence indéterminée	Insuffisance respiratoire aiguë11, pneumopathie interstitielle
Affections gastro‑intestinales
Très fréquent :	Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent :	Flatulence, ballonnements, reflux gastro‑oesophagien, constipation,sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent :	Stomatite, mucite, hémorragie gastro‑intestinale7, éructation,méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite,dysphagie, pancréatite
Rare :	Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence indéterminée	Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro‑intestinale,diverticulite, ectasie vasculaire de l’antregastrique (EVAG)<em></em>
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :	Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare :	Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
Très fréquent :	Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent :	Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueursnocturnes, réaction de photosensibilité
Peu fréquent :	Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendanceaugmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatiteexfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura,hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare :	Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décolorationdes ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens‑Johnson, pustuloseexanthèmateuse aiguë généralisée
Fréquence indéterminée	Erythrodysesthésie palmo‑plantaire, kératose lichenoïde, lichen plan,nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)<em>,pseudoporphyrie</em>
Affections musculo‑squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant lesmyalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent :	Gonflement des articulations
Peu fréquent	Raideur articulaire et musculaire
Rare :	Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence indéterminée	Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, retard de croissance chezl’enfant
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :	Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :	Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruationirrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins,œdème du scrotum
Rare :	Corps jaune hémorragique/kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :	Rétention hydrique et œdème, fatigue
Fréquent :	Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent :	Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent :	Prise de poids
Fréquent :	Perte de poids
Peu fréquent :	Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatinephosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation desphosphatases alcalines
Rare :	Augmentation de l’amylasémie

* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la misesur le marché d’imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notificationspontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniquesen cours, des programmes d’accès élargi, des études de pharmacologieclinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indicationsthérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évènements sont issusd’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pastoujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établirla relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patientsatteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez lespatients atteints de GIST.

3 Selon l’unité de mesure « patient‑année », les effets cardiaquesincluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemmentobservés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayantune LMC en phase chronique.

4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chezles patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies)ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST etles patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMCen crise blastique).

5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez lespatients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMCen phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients ayant uneLMC en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro‑intestinales ontété le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ontété rapportés.

9 Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ouaprès arrêt du traitement ont été observées après lacommercialisation.

10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleursont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chezles patients atteints de GIST.

11Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients à unstade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, desneutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitantssévères.

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et desthrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les étudescliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses > 750 mg(étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussinettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et desthrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 109/l ; taux de plaquettes< 50 × 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en criseblastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64 % pour lesneutropénies et 44–63 % pour les thrombopénies) que dans les LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquées (16,7 % de neutropénie et 8,9 % dethrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées,les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 × 109/l ;plaquettes < 10 × 109/l) ont été observées chez 3,6 % et < 1 % despatients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie esthabituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pourles épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellementcontrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption dutraitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à uneinterruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteintsde LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopéniesde grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et desanémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois detraitement.

Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécableset/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportéerespectivement chez 5,4 % et 0,7 % des patients. Ces cas d'anémies pouvaientêtre liés à un saignement gastro‑intestinal ou intra‑tumoral, au moinschez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont étérapportées respectivement 7,5 % et 2,7 % chez des patients et unethrombopénie de grade 3 chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'adéveloppé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre deleucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours dessix premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativementstables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5 %) ou de labilirubine (< 1 %) ont été observées chez des patients atteints de LMC etont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou uneinterruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes étaitd’environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement enraison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patientsatteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on aobservé 6,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanineaminotransférase) et 4,8 % d’augmentations de grade 3 à 4 des ASAT(aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine étaitinférieure à 3 %.

Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et dedéfaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pourun patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation du virus de l’hépatite B a été rapportée chez despatients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certainscas ont entrainé une insuffisance hépatique aigue ou une hépatite fulminanteayant conduit à une transplantation hépatique ou à une issue fatale (voirrubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiquesrecommandées est limitée. Des cas isolés de surdosage avec imatinib ont étérapportés spontanément et publiés dans la littérature.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitementsymptomatique approprié doit lui être administré. L’évolution rapportéede ces cas était généralement une « amélioration » ou un «rétablissement ». Les événements qui ont été rapportés à des dosesdifférentes sont les suivants :

Population adulte

1 200 à 1 600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée,vomissements, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue,spasmes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales,céphalées, diminution de l’appétit.

1 800 à 3 200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) :faiblesse, myalgie, taux de créatine‑phosphokinase augmenté, taux debilirubine augmenté, douleur gastro‑intestinale.

6 400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’unpatient qui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales,fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation destransaminases.

8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro‑intestinalesont été rapportés.

Population pédiatrique

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présentédes vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du tauxde globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance etrecevoir un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéine‑tyrosine kinase,Code ATC : L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéinetyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)Bcr‑Abl ainsi que plusieurs récepteurs à activité TK : Kit, le récepteurdu SCF (stem cell factor) codé par le proto‑oncogène c‑Kit, lesrécepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF‑1R (récepteur ducolony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF(platelet‑derived growth factor) (PDGFR‑alpha et PDGFR‑bêta). L'imatinibpeut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation deskinases de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibepuissamment la tyrosine kinase Bcr‑Abl au niveau cellulaire in vitro et invivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptosedans les lignées cellulaires Bcr‑Abl positives ainsi que dans les cellulesleucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémieaiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti‑tumorale lorsqu'il estadministré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumoralesBcr‑Abl positives.

L’imatinib est également un inhibiteur du récepteur à activité tyrosinekinases du PDGF (platelet‑derived growth factor), PDGF‑R et du SCF (stemcell factor), c‑Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par lePDGF et le SCF. ‑L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou destyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéinespartenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans lapathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe lasignalisation et la prolifération des cellules sensibles à l’activitédérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponsescytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression.A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, iln’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéficeclinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou uneprolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées,ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphiepositive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsique chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phasechronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN).Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phaseIII a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellementdiagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études dephase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38–40 % des patients avaient >60 ans et 10–12 % des patients avaient > 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée :

Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparél'administration de Glivec en monothérapie à une associationd'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant uneabsence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétiquemajeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte de la RHC ou de laRCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés àpermuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant Glivec, lespatients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, lespatients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voiesous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients pargroupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bienéquilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ouplus. Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9%de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans après l’inclusion du dernier patient, ladurée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 etde 8 mois dans les bras traités par Glivec et par l’IFN. La durée médianede traitement en seconde ligne par Glivec était de 64 mois. Au total, chez lespatients recevant Glivec en première ligne, la dose moyenne quotidiennedispensée était de 406  76 mg. Dans cette étude, le paramètred'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de lamaladie. La progression était définie par l’un des événements suivants :évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte dela RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentationdes leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponsecytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire(évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phaseaccélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les principaux critèresd'évaluation secondaires. Le Tableau 2 présente les données relatives auxtypes de réponses.

Tableau 4 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC dediagnostic récent (données à 84 mois

	Glivec	IFN+Ara-C
(Meilleurs taux de réponse)	n=553	n=553
Réponse hématologique
Taux de RHC n (%)	534 (96,6%)<em></em>	313 (56,6%)
[95% IC]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Réponse cytogénétique
Réponse majeure n (%)	490 (88,6%)<em></em>	129 (23,3%)
[95% IC]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
RCy complète n (%)	456 (82,5%)<em></em>	64 (11,6%)
RCy partielle n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Réponse moléculaire
Réponse majeure à 12 mois (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Réponse majeure à 24 mois (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Réponse majeure à 84 mois (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, Fischer’s exact test les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur lesprélèvements disponibles Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient êtreconfirmées après ³ 4 semaines) : Leucocytes< 10 × 109/l, plaquettes < 450 × 109/l,myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, aucun blaste nipromyélocyte dans le sang, basophiles < 20%, aucun envahissementextramédullaire. Critères de réponse cytogénétique : complète (0% demétaphases Ph+ ), partielle (1–35%), mineure (36–65%) ou minime (66–95%).Une réponse majeure (0–35%) associe les réponses complètes oupartielles. Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique,réduction d’au moins 3 log du taux de transcrit BCR-ABL (mesuré par un testRT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à une valeur de basestandardisée.

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétiquemajeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en premièreligne ont été estimés selon la méthode de KaplanMeier, avec laquelle lesnon-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cetteapproche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par Glivec enpremière ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement commesuit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 87,2%.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dansle bras traité par Glivec : 37 (6,7%) étaient des progressions vers une phaseaccélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de la réponsecytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponsehématologique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%)étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traitépar l’IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130 sontapparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ouune crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le brasavec Glivec par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%, p<0,001). Le tauxannuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique adiminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans laquatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sansprogression à 84 mois était de 81,2% avec Glivec, contre 60,6% dans le groupetémoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type deprogression, par année de traitement par Glivec ont aussi diminué avecle temps.

Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivementdans les groupes Glivec et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globaleestimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les groupes randomiséstraités par Glivec ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Ce critère « délaijusqu’à l’événement » est fortement influencé par le taux élevé decross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras Glivec. L’effet du traitement parGlivec sur la survie des LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées afait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec une analyserétrospective des données de Glivec rapportées ci-dessus avec celles issuesd’une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schémathérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, la supériorité deGlivec par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée(p<0,001) ; à l’issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traitéspar Glivec et 63 (19,4%) patients traités par l’IFN+Ara-C sontdécédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montréun effet net sur le devenir à long terme des patients traités par Glivec.Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle)à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phase accélérée/criseblastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à12 mois, n’ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 84 mois(p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle). Chez lespatients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux de transcritBcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l’absence de progression versla phase accélérée/crise blastique était de 99% à 84 mois. Des résultatssimilaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour,puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois desuivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponsecytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients,4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique(1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponsemoléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ont pas eud’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponsecytogénétique complète.

Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus élevéchez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu’à 800 mg parrapport aux patients observés avant toute augmentation de la dose (n=551). Leseffets indésirables les plus fréquents ont été des hémorragiesgastrointestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases oude la bilirubine. D’autres effets indésirables ont été rapportés à desfréquences plus faibles ou équivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron :

532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg.Les patients ont été répartis en trois catégories principales : échechématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance àl'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement parl’IFN à des doses  25 × 106 UI/semaine pendant une durée médiane de14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établidepuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité del'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponsescomplètes plus réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans lamoelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétiquemajeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients(Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95%des patients.

Phase accélérée :

L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg. Par la suite, leprotocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehématologique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien unedisparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des blastesde la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologiquepériphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore unretour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée aété obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important, 27,7% despatients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui aété complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patientsayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane desurvie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et42,5 mois respectivement.

Crise blastique myéloïde :

260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients(37 %) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») commetraitement antérieur d’une phase accélérée ou d’une crise blastiquealors que 165 (63 %) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »).Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole aensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponsehématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soitune disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de laLMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez les patientsen phase accélérée. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenu uneréponse hématologique (36 % chez les patients non prétraités et 22 % chezles patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieurchez les patients traités par 600 mg (33 %) par rapport aux patients traitéspar 400 mg (16 %, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de surviedes patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez lespatients prétraités.

Crise blastique lymphoïde :

Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I(n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70 % sur une durée de2 à 3 mois.

Tableau 5 Réponses dans les études LMC chez l’adulte

	Etude 0110 Données à 37 mois Phase chronique, échec IFN (n=532)	Etude 0109 Données à 40,5 mois Phase accélérée (n=235)	Etude 0102 Données à 38 mois Crise blastique myéloïde (n=260)
	% des patients (IC 95 %)
Réponse hématologique1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31 % (25,2–36,8)
Réponse complète hématologique (RCH)	95%	42%	8 %
Absence de signe de leucémie (ASL)	Sans objet	12%	5 %
Retour à la phase chronique (RPC)	Sans objet	17%	18 %
Réponse cytogénétique majeure2	65% (61,2–69,5)	28%(22,0–33,9)	15 % (11,2–20,4)
Complète	53%	20%	7 %
(Confirmée3) [IC 95 %]	(43%) [38,6–47,2	(16%) [11,3–21,0]	(2 %) [0,6–4,4]
Partielle	12%	7%	8 %
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient àconfirmer après ≥ 4 semaines) : RCH : Etude 0110 [GB< 10 × 109/l, plaquettes < 450 × 109/l,myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, absence de cellulesblastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles < 20%, absenced’atteinte extramédullaire] ; dasn les études 0102 et 0109 [PN >1,5 × 109/l, plaquettes > 100 × 109/l, absence de cellules blastiquesdans le sang, présence de blastes dans la MO < 5 %, absence d'atteinteextramédullaire] ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN > 1 × 109/l et plaquettes> 20 × 109/l (uniquement pour les études 0102 et 0109). RPC < 15 % de blastes dans la MO et le SP, < 30 %blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, < 20 % basophiles dans le SP,absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie (uniquementpour les études 0102 et 0109). MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2Critères de réponse cytogénétique : Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles :Complète (0 % métaphases Ph+), partielle (1–35 %). 3Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluationcytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois aprèsl’étude initiale de moelle osseuse.

Patients pédiatriques :

Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans,présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ouune leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phaseI avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdementprétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjà bénéficié d'unetransplantation médullaire et 73 % d'une polychimiothérapie. Les dosesd’imatinib administrées étaient de 260 mg/m²/jour (n=5), 340 mg/m²/jour(n=9), 440 mg/m²/jour (n=7) et 570 mg/m²/jour (n=5). Parmi les 9 patientsatteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sontdisponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3(33 %) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de77 %.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans uneétude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfantsétaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m²/jour, sans interruptionde traitement en l’absence de toxicité dose limitante.

Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patientspédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78 %après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’uneréponse complète cytogénétique de 65 % qui est comparable aux résultatsobservés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielleétait observée à un taux de 16 % pour un taux de 81 % de réponsescytogénétiques majeures. La majorité des patients qui ont atteint uneréponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et10 mois avec une estimation selon Kaplan‑Meier de la durée médiane deréponse à 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec imatinibdans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémiemyéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr‑abl)(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10)comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez 55 patientsnouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utiliséseul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologiquecomplète par rapport à la chimiothérapie (96,3 % versus 50 % ; p = 0,0001).Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré auxpatients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à lachimiothérapie, 9 patients (81,8 %) sur les 11 ont atteint une réponsehématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forteréduction des taux de transcrits bcr‑abl après deux semaines de traitement(p = 0,02) chez les patients traités par l’imatinib par rapport aux patientstraités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et unechimiothérapie de consolidation (voir Tableau 5) après le traitementd’induction, et les taux de transcrits bcr‑abl étaient identiques entre lesdeux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s’y attendrecompte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observéeen termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale,même s’il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chezqui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorabletant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p= 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées(AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints deLAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont cohérents avec les résultatsdécrits ci‑dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapied’induction (voir Tableau 5) a permis d’obtenir un taux de réponsecomplète hématologique de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et untaux de réponse cytogénique majeure de 90 % (19 sur 21 patientsévaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48 %(49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globaleont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux donnéeshistoriques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survieglobale p<0,0001) dans deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 6 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib

Etude ADE10
Pré‑phase	DEX 10 mg/m² oral, jours 1 à 5 ;
	CP 200 mg/m² i.v., jours 3, 4, 5 ;
	MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d’induction (rémission)	DEX 10 mg/m² oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ;
	VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
	IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ;
	CP 500 mg/m² i.v.(1 h) jour 1 ;
	Ara‑C 60 mg/m² i.v., jours 22 à 25, 29 à 32
Traitement de consolidation I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), jours 1, 15 ;
Traitement de consolidation I, III, V	6‑MP 25 mg/m² oral, jours 1 à 20
Traitement de consolidation II, IV	Ara‑C 75 mg/m² i.v. (1 h), jours 1 à 5 ;
Traitement de consolidation II, IV	VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d’induction (LAL Ph+ de novo)	Daunorubicine 30 mg/m² i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ;
	VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
	CP 750 mg/m² i.v., jours 1, 8 ;
	Prednisone 60 mg/m² oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ;
	IDA 9 mg/m² oral, jours 1 à 28 ;
	MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
	Ara‑C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
	Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL Ph+ de novo)	Ara‑C 1 g/m² toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ;
	Mitoxantrone 10 mg/m² i.v. jours 3 à 5 ;
	MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
	Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Etude ADE04
Pré‑phase	DEX 10 mg/m² oral, jours 1 à 5 ;
	CP 200 mg/m² i.v., jours 3 à 5 ;
	MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d’induction I	DEX 10 mg/m² oral, jours 1 à 5 ;
	VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
	Daunorubicine 45 mg/m² i.v., jours 6 à 7, 13‑14
Traitement d’induction II	CP 1 g/m² i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
	Ara‑C 75 mg/m² i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ;
	6‑MP 60 mg/m² oral, jours 26 à 46
Traitement de consolidation	DEX 10 mg/m² oral, jours 1 à 5 ;
	Vindésine 3 mg/m² i.v., jour 1 ;
	MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), jour 1 ;
	Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
	Ara‑C 2× 2 g/m² i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5
Etude AJP01
Traitement d’induction	CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), jour 1 ;
	Daunorubicine 60 mg/m² i.v. (1 h), jours 1 à 3 ;
	Vincristine 1,3 mg/m² i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
	Prednisolone 60 mg/m²/jour oral
Traitement de consolidation	Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses deMTX 1 g/m² i.v. (24 h), jour 1, et Ara‑C 2 g/m² i.v. (toutes les 12 h),jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement d’entretien	VCR 1,3 g/m² i.v., jour 1 ;
Traitement d’entretien	Prednisolone 60 mg/m² oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d’induction et de consolidation	Protocole Hyper‑CVAD : CP 300 mg/m² i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),jours 1 à 3 ;
	Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
	Doxorubicine 50 mg/m² i.v. (24 h), jour 4 ;
	DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m²i.v. (24 h), jour 1, Ara‑C 1 g/m² i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d’entretien	VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ;
Traitement d’entretien	Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration decorticoïdes en prophylaxie neuroméningée.
Ara‑C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX :méthotrexate ; 6‑ MP : 6‑mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR :vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. : intraveineux

Population pédiatrique : dans l’étude I2301, de phase III, nonrandomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteintsd’une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) enassociation avec une chimiothérapie d’intensification après une thérapied’induction. Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précocede cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et lacohorte 5 a reçu la plus forte intensité d’imatinib (la plus longue duréeen jours avec une administration continue journalière de la dose d’imatinibdurant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupescontrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standardsans imatinib, l’exposition journalière continue et précoce à l’imatinibdans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez lespatients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans(69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La survie globale estimée à 4 ansétait de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceuxdes groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 7 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avecl’imatinib dans l’étude I2301

Bloc de consolidation 1 (3 semaines)	VP‑16 (100 mg/m²/jour, IV) : jours 1‑5
	Ifosfamide (1,8 g/m²/jour, IV) : jours 1‑5
	MESNA (360 mg/m²/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1‑5
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 6‑15 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
	Methotrexate IT (ajusté à l’âge) : jour 1 SEULEMENT
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 8 et 15
Bloc de consolidation 2 (3 semaines)	Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jour 1
	Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m² IV ou PO toutes les6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jour 1
	ARA‑C (3 g/m²/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 4‑13 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
Bloc de réinduction 1 (3 semaines)	VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
	DAUN (45 mg/m²/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
	CPM (250 mg/m²/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours3 and 4
	PEG‑ASP (2500 UI/m², IM) : jour 4
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5‑14 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
	DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1‑7 et 15‑21
Bloc d’intensification 1 (9 semaines)	Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
	Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m² IV ou PO toutes les6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
	VP‑16 (100 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	CPM (300 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	MESNA (150 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27‑36 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
	ARA‑C (3 g/m², toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
	L‑ASP (6000 UI/m², IM) : jour 44
Bloc de réinduction 2 (3 semaines)	VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
	DAUN (45 mg/m²/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
	CPM (250 mg/m²/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours3 et 4
	PEG‑ASP (2500 UI/m², IM) : jour 4
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5‑14 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
	DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1‑7 et 15‑21
Bloc d’intensification 2 (9 semaines)	Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
	Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m² IV ou PO toutes les6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
	VP‑16 (100 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	CPM (300 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	MESNA (150 mg/m²/jour, IV) : jours 22‑26
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27‑36 ou jusqu’à un taux de neutrophileabsolu > 1500 post nadir
	ARA‑C (3 g/m², toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
	L‑ASP (6000 UI/m², IM) : jour 44
Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 1‑4	MTX (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jour 1
	Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m² IV ou PO toutes les6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
	Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 29
	VCR (1,5 mg/m², IV) : jours 1 et 29
	DEX (6 mg/m²/jour PO) : jours 1‑5; 29‑33
	6‑MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 8‑28
	Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
	VP‑16 (100 mg/m², IV) : jours 29‑33
	CPM (300 mg/m², IV) : jours 29‑33
	MESNA (IV) : jours 29‑33
	G‑CSF (5 μg/kg, SC) : jours 34‑43
Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycle 5	Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
	12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 audiagnostic
	18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
	VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 29
	DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1‑5; 29‑33
	6‑MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 11‑56 (suspendre le 6‑MP durant lesjours 6‑10 de l’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle5. Commencer le 6‑MP le 1er jour après la fin de l’irradiationcrânienne.)
	Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 6‑12	VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1 et 29
	DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1‑5; 29‑33
	6‑MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 1‑56
	Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36,43, 50
G‑CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP‑16 = étoposide, MTX =méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous‑cutané, IT = intrathécal, PO =per os, IM = intramusculaire, ARA‑C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX =dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6‑MP = 6‑mercaptopurine, E.coliL‑ASP = L‑asparaginase, PEG‑ASP = asparaginase péguylée, MESNA =2‑mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit < 0,1 µM, Gy= Gray.

L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert,randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avecl’imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance decette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chezles patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l’imatinib a été utilisé enmonothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire,il a été observé un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % réponsecomplète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traitésdans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponseprimaire n’était pas collectée). La durée médiane jusqu’à laprogression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteintsde LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec unemédiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patientsévaluables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été denouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L’expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée,elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Iln’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique oul’augmentation de la survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II(étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints dediverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçantle pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMPtraités par imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté uneréponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponsepartielle hématologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatrepatients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté uneréponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponsehématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecterdes données de sécurité et d’efficacité à long terme chez des patientssouffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- βet ayant été traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registreont reçu une dose journalière médiane de imatinib de 264 mg (comprise entre100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les donnéesd’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sontdisponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. Enprésumant que les patients dont les données sont manquantes étaientnon-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients(39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%).Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins uneévaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9(100%) et 11/17 (64,7%).

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont étérapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinibà 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles.Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteurPDGFR a été mis en évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponsehématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle.L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jourdu suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémissioncytogénétique (suivi de 32‑38 mois).

La même publication rapportait des données du suivi à long terme de12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène durécepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude clinique B2225). Ces patientsont reçu de l’imatinib sur une durée médiane de 47 mois (24 jours à60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ;10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques etune diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un testRT‑PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont étérespectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois)et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir dudiagnostic (25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chez des patientssans translocation génétique n’a pas généralement pas entrainéd’amélioration.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq cas de patients atteints de SMD/SMPassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou compriseentre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponsehématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponseclinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LCE

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeavec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant lestyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cetteétude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par imatinibà la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentairesatteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la formed’observations individuelles, ont reçu IMATINIB ZENTIVA à la dose allant de75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluéeschez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusionFIP1L1‑PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autrespatients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaientFIP1L1‑PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusionFIP1L1‑PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d’unmois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapportédans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté unerémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à67 mois). L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, lesinvestigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles desaméliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d’autresorganes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d’organecardiaque, nerveux, cutané/sous‑cutané,respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/ tissuconjonctif/vasculaire, gastro‑intestinal.

Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patientspédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois cas de patients atteints de SHE/LCEassociés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans etl’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour oucomprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint uneréponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ouune réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menéeincluant 12 patients atteints de DFSP traités par imatinib à 800 mg/jour.L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladieétait métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèseinitiale et n’était pas considéré comme relevant d’une chirurgied’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. Lecritère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective.Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnesde maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patientsatteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Lespatients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinibsoit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas).Cinq patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La duréemédiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de cegène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs autraitement par imatinib.

Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriquesatteints de DFSP. Cinq cas de patients atteints de DFSP associés à desréarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.

L’âge de ces patients allait du nouveau‑né à 14 ans et l’imatinibétait administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/oucomplète.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des dosescomprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiquesont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrationsplasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98 %. Il existeune forte variabilité inter‑patient de l’ASC de l’imatinib plasmatiqueaprès une prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche enlipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11 %de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution del’ASC (7,4 %) comparée à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgiegastro‑intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas étéétudié.

Distribution

A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fractionliée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la basedes études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison àl’albumine et aux alpha‑glycoprotéines acides, et dans une faible mesureaux lipoprotéines.

Biotransformation

Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivépipérazine N‑déméthylé qui présente in vitro une activité similaire àl’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16 % de l'ASCde l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métaboliteN‑déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

L’imatinib et le métabolite N‑déméthylé représentent au totalenviron 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC(0‑48h)). Le tauxcirculant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolitesmineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme ducytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi unéventail de médicaments potentiellement co‑administrés (paracétamol,aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole,hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC5050 μmol/l) et le fluconazole (IC50 118 μmol/l) ont montré une inhibitiondu métabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marquésdu CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et7,9 µmol/l respectivement, obtenues sur les microsomes hépatiques humains.Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib chez les patients sontde 2–4 μmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produitsco‑administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible.L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5‑fluorouracilemais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8(Ki = 34,7 µmol/l). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux tauxplasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent,aucune interaction n’est attendue en cas de co‑administration del’imatinib avec le 5‑fluorouracile ou le paclitaxel.

Élimination

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 %dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé demétabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi‑vie,d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelleà la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lorsd’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique del'imatinib n’est pas modifiée, et son accumulation, à l’étatd'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.

Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC amontré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution(augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation nesemble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel surla clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/hpour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg,une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexen'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé aprèsadministration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phaseI et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiqueséquivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. Lacomparaison de l'ASC(0‑24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m²/jour arévélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennesitératives.

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chezles enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autresaffections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré que laclairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surfacecorporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autrescaractéristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel, etl’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquementsignificatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé quel’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une foispar jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois parjour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle desadultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonctionrénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieureà celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentationest approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib est fortementlié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altérationde la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec unefonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voied’élimination mineure de l’imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré unevariabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne àl’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient unealtération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaisonaux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez lerat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence desmodifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien etle singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat etle chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentationsfaibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux decholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont étéobservées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’aété mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère aété observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec uneélévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato‑cellulaire, unenécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deuxsemaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénauxet une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et del’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats unehyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans lavessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Uneaugmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec letraitement chronique par l’imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effetindésirable observable n’a pu être définie avec la plus faible dose de15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement aentraîné une aggravation des infections paludéennes normalement répriméeschez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test surcellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules demammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de ratin vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avecl’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) surcellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avecactivation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans leproduit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de cesintermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avantaccouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage demobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg,approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, baséesur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses <20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussiété observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Chez des ratsfemelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours degestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur lenombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de 60 mg/kg, les ratsfemelles ont présenté une perte fœtale post‑implantation significative etun nombre de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas étéobservé à des doses < 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développementprénatal et post‑natal chez le rat un écoulement vaginal rouge a étéobservé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15ème jour de gestation.A la même dose, le nombre de ratons mort‑nés ou décédant au cours des4 premiers jours du post‑partum était plus élevé. Dans la descendance F1,à la même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’ausacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparationprépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et unediminution du nombre de fœtus viables étaient observés à 45 mg/kg/jour. Ladose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1 étaitde 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).

L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré aucours de l’organogenèse, à des doses > 100 mg/kg, approximativementéquivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surfacecorporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, uneencéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des ospariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses <30 mg/kg.

Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile(jours 10 à 70 post‑partum), aucun nouvel organe‑cible n’a étéidentifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dansl’étude de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur lacroissance, un retard de l’ouverture vaginale et de la séparation prépucialeont été observés à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatriquemoyenne à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m². De plus, des décèsont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage)à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne à la dose la plus hauterecommandée de 340 mg/m².

Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chezle rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, uneréduction statistiquement significative de la longévité a été observéechez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose >30 mg/kg/j. L’examen histo‑pathologique des animaux a mis en évidencecomme cause principale de décès ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour lesdeux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) etdes papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modificationsnéoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandesprépuciales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes,les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ontété observés à partir des doses de 30 mg/kg/j représentantapproximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de15 mg/kg/j.

Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et del’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes desparathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandessurrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac (hors tissuglandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentantapproximativement 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée surl’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfanttraité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de30 mg/kg/j.

Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude decarcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non‑néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées aucours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur lesystème cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et ladilatation cardiaque responsables de signes d’insuffisance cardiaque chezcertains animaux.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour lesorganismes vivant dans les sédiments.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée,povidone, crospovidone (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, macrogol 400, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PE/PVDC/aluminium

Boîte de 10, 20, 30, 60, 90, 120 ou 180 comprimés pelliculéssécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 632 1 7 : Boîte de 10 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 300 632 3 1 : Boîte de 20 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 300 632 4 8 : Boîte de 30 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 300 632 5 5 : Boîte de 60 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 550 229 3 0 : Boîte de 90 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 550 229 4 7 : Boîte de 120 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 550 229 5 4 : Boîte de 180 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 26 juillet 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

10 août 2016

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicaments soumis à prescription restreinte :

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enhématologie, en oncologie, en médecine interne ou aux médecins compétents encancérologie.

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IMATINIB ZENTIVA 400 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

Sommaire

Résumé des caractéristiques - IMATINIB ZENTIVA 400 mg, comprimé pelliculé sécable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

3. FORME PHARMACEUTIQUE

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

4.2. Posologie et mode d'administration

Effets indésirables extra‑hématolo­giques

Effets indésirables hématologiques

Enfant :

Insuffisance hépatique :

Insuffisance rénale :

Personnes âgées :

4.3. Contre-indications

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

4.8. Effets indésirables

Paramètres hématologiques

Paramètres biochimiques

Réactivation de l'hépatite B

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Phase chronique nouvellement diagnostiquée :

Phase chronique, échec de l'interféron :

Phase accélérée :

Crise blastique myéloïde :

Crise blastique lymphoïde :

Patients pédiatriques :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Pelliculage du comprimé :

6.2. Incompati­bilités

6.3. Durée de conservation

6.4. Précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Effets indésirables extra‑hématologiques

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

6.2. Incompatibilités

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES