IMETH 7,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMETH 7,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 seringue préremplie de 0,3 ml contient 7,5 mg de méthotrexate.

1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate (sous forme deméthotrexate disodique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide de couleur jaune, ayant un pH compris entre 8,0 et 9,0 etune osmolalité d’environ 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMETH est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthrite juvénileidiopat­hique, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS),

· du psoriasis vulgaris sévère et invalidant ne répondant pas de manièreadéquate aux autres formes de traitements conventionnels telles que laphotothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et du rhumatismepso­riasique sévère chez l’adulte,

· des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seulou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultesréfractaires ou intolérants aux thiopurines.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injectionadaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La premièreinjection de IMETH doit être réalisée sous surveillance médicaledirecte.

Avertissement important concernant l’administration de IMETH(méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénileidiopat­hique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie deCrohn, IMETH (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement.Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de IMETH (méthotrexate)pe­uvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient.Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé descaractéristiques du produit.

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une foispar semaine, à administrer par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Enfonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance dupatient, la posologie initiale peut être augmentée. Il ne faut pas dépasserune dose hebdomadaire de 25 mg. Cependant, des doses supérieures à20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de latoxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse autraitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doitêtre réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plusfaible possible.

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle parsemaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut êtreportée jusqu’à 20 mg/m2 de surface corporelle par semaine. Néanmoins, uneaugmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d’augmentation dela dose.

L’administration parentérale est limitée à l’injection par voiessous-cutanée et intramusculaire.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique doivent toujoursêtre référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitementdes enfants et adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée enraison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuitédis­ponibles pour cette population (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’administrer une quantité test de 5 à 10 mg parvoie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecterd’éven­tuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologieinitiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une foispar semaine, par voie sous-cutanée ou intramusculaire. La posologie doit êtreaugmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg deméthotrexate par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuventêtre associées à une augmentation significative de la toxicité, toutparticulière­ment de dépression médullaire. La réponse au traitement peutgénéralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois lerésultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduiteprogres­sivement à la posologie d’entretien efficace la plus faiblepossible.

La posologie doit être augmentée si nécessaire mais ne doit généralementpas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dansquelques cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquementjus­tifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mgde méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera de manièreimportante.

· Initiation du traitement :

25 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ouintramusculaire.

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à12 semaines.

· Poursuite du traitement :

15 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ouintramusculaire.

Ce médicament n’est pas indiqué pour une utilisation en pédiatrie chezdes patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.1).

IMETH doit être utilisé avec précaution chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voireévité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladiehépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool. Si labilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate estcontre-indiqué. Pour la liste complète des contre-indications, voirrubrique 4.3.

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patientsâgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et dela diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, lademi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus quela durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêtd’adminis­tration du méthotrexate peuvent être nécessaires (voir rubriques5.2 et 4­.4).

Ce médicament est exclusivement à usage unique.

IMETH peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée (voirégalement rubrique 6.6).

La durée totale du traitement sera déterminée par le médecin.

Inspecter visuellement la solution avant usage.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et pratiquement exempte departicules.

Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas decontamination, rincer immédiatement les zones touchées avec une grandequantité d’eau (voir rubrique 6.6).

IMETH est un traitement à long terme de la polyarthrite rhumatoïde, del’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaris sévère et durhumatisme psoriasique.

Polyarthrite rhumatoïde

Une réponse au traitement chez les patients souffrant de polyarthriter­humatoïde est attendue après 4 à 8 semaines. Les symptômes peuventréapparaître après l’arrêt du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaris et rhumatisme psoriasique

Une réponse au traitement est généralement attendue après 2 à6 semaines. Le tableau clinique et les résultats des analyses biologiques,per­mettent de décider l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Maladie de Crohn

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à12 semaines.

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, uneréduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de labiodisponibilité du méthotrexate après administration o­rale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon lesrecommandations thérapeutiques en vigueur.

4.3. Contre-indications

IMETH est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est >5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique 4.2),

· alcoolisme,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min – voir également rubriques 4.2 et 4.4),

· anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu’hypoplasie dela moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,

· immunodéficience,

· infections sévères, chroniques ou graves telles que la tuberculose etl’atteinte par le VIH,

· stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreusegastro-intestinale évolutive diagnostiquée,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· vaccination concomitante par des vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit êtreadministré une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisationin­correcte du méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, ycompris potentiellement fatals. Le personnel soignant et les patients doivent enêtre clairement informés.

Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillanceap­propriée afin de détecter et d’évaluer les éventuels effets toxiques ouréactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit doncêtre administré que par ou sous la surveillance de médecins dont lesconnaissances et l’expérience incluent l’utilisation de traitementsan­timétaboliques. Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voirefatals, le patient doit être parfaitement informé par le médecin des risquesqu’il encourt et des mesures de sécurité recommandées (y compris des signeset symptômes précoces de toxicité). Il doit être informé de la nécessitéde consulter immédiatement son médecin en cas de symptômes d’intoxication,a­insi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d’intoxication(no­tamment analyses biologiques régulières).

Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à uneaugmentation significative de la toxicité, et tout particulièrement dedépression médullaire.

Il faut éviter tout contact entre méthotrexate et la peau ou les muqueuses.En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées avec unegrande quantité d’eau.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, destroubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant letraitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Ilprovoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse etl’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblentêtre réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements etdes anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentielsd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin enâge de procréer (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser IMETH. Si l’on traite une femme en âge deprocréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendantle traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voirrubrique 4.6.

Avant d’instaurer ou de ré-instituer un traitement par méthotrexateaprès une période de repos : examen hématologique complet comprenant lanumération de formule sanguine et numération plaquettaire, enzymeshépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests dela fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculoseet une hépatite.

Au cours du traitement (une fois par semaine au cours des deux premièressemaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; par la suite,en fonction de la numération leucocytaire et de l’équilibre du patient, aumoins une fois par mois durant les six mois qui suivent, et au moins tous lestrois mois après cela) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagéeen cas d'augmentation de la posologie. Un examen fréquent des patients âgés,en particulier, est nécessaire pour détecter rapidement les signes précocesde toxicité.

1. Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche demodifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formulesanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque leméthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologieshabi­tuellement sûres. Toute chute importante du nombre de leucocytes ou deplaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et l’instauration d’untraitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signalertous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Chez les patientsprenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple leléflunomide), la numération de formule sanguine et numération plaquettairedoivent être étroitement surveillées. Lors de traitements à long terme parle méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse sont indispensables.

3. Analyses de la fonction hépatique : Il convient d’accorder uneattention particulière à l’apparition d’une toxicité hépatique. Letraitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas deprésence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des résultats d’analysede la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent secorriger en deux semaines après quoi le médecin décidera de reprendre ou nonle traitement.

Une augmentation transitoire des transaminases jusqu’à deux à trois foisla limite supérieure de la normale a été signalée chez des patients, à unefréquence de 13 à 20 %. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiqueset/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer unehépatotoxicité sévère.

Les diagnostics enzymatiques ne permettent pas une prédiction fiable dudéveloppement d’une hépatotoxicité morphologiquement détectable,c’est-à-dire que même en présence d’un taux de transaminases normal, unefibrose uniquement identifiable par histologie ou, plus rarement, une cirrhosehépatique peut être présente.

Il n’existe aucune preuve en faveur de la réalisation d’une biopsiehépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indicationsrhu­matologiques. Chez les patients atteints de psoriasis, l’intérêt d'unebiopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évaluéconformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. Des recherchescom­plémentaires sont nécessaires pour établir si les analyses biochimiqueshé­patiques séquentielles ou le propeptide du collagène de type III peuventdétecter une hépatotoxicité. L'évaluation doit distinguer les patients necomptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent, telsqu’antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistantedes enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédentsfa­miliaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré, obésité etantécédents d'exposition à des médicaments ou des produits chimiqueshépa­totoxiques ainsi que traitement prolongé par le méthotrexate ou à desdoses cumulées de 1,5 g ou plus.

En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisagerde réduire la posologie ou d’arrêter le traitement.

Du fait des effets potentiellement toxiques du méthotrexate sur le foie,l'adminis­tration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entrepriseau cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolumentnéces­saire, et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortementréduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doitêtre effectué pour les patients qui prennent simultanément d’autresmédicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide). Les mêmesprécautions doivent être prises en cas d'administration concomitante demédicaments hématotoxiques.

Une prudence toute particulière est de mise chez les patients souffrant dediabète insulinodépendant parce que, dans des cas isolés, une cirrhosehépatique peut se développer sans augmentation intermittente des transaminasesau cours du traitement par méthotrexate.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonctionrénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

En cas d’élévation de la créatinine sérique, la dose doit êtreréduite. Si le taux de créatinine sérique est supérieur à 2 mg/dl, letraitement par méthotrexate ne doit pas être administré.

Etant donné que le méthotrexate est principalement éliminé par voierénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en casd’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirablesgraves.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez lessujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’appliquepar­ticulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments quiaffectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérationsrénales (par exemple les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ouqui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. En présence de facteursde risque tels qu’une altération – même limite – de la fonctionrénale, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires nonstéroïdiens est déconseillée. La déshydratation peut également augmenterla toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire :

Il convient de rechercher attentivement d’éventuels symptômesd’al­tération de la fonction pulmonaire en interrogeant le patient, et defaire le test si nécessaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à unehyperéosinop­hilie sanguine peut se produire, et des cas fatals ont étérapportés. Les symptômes sont généralement une dyspnée, de la toux (enparticulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de lafièvre. Ils doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi. Lespatients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leurconseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition detoux ou d’une dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant dessymptômes pulmonaires et un examen approfondi (incluant une radiographie duthorax) doit être pratiqué afin d’exclure une infection ou une tumeur. Encas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, untraitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement parméthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate ne sont pas toujourstotalement réversibles.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt dutraitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par leméthotrexate, telles qu’une pneumonie, peuvent survenir de manière aiguë àtout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ontdéjà été rapportées avec toutes les doses (également à de faibles dosesde 7,5 mg/semaine).

Au cours d’un traitement par méthotrexate, des infections opportunistessont susceptibles de se développer, notamment une pneumonie à Pneumocystisca­rinii, dont l’évolution peut être fatale. Si un patient présente dessymptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystiscarinii doit être envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont lafonction pulmonaire est altérée.

Une attention particulière est également requise en présenced’infec­tions chroniques non évolutives (par exemple zona, tuberculose,hé­patite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peutdiminuer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des testsimmunolo­giques. La vaccination concomitante par des vaccins vivants doit êtreévitée.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par defaibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté.L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l’instaurationd'un traitement cytotoxique.

La demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée chezles patients présentant une accumulation de liquide dans des cavités del’organisme (« espace supplémentaire »), comme par exemple des ascites oudes épanchements pleuraux. Les épanchements pleuraux et ascites doivent êtredraînés avant l’instauration du traitement par méthotrexate.

Des situations pouvant entraîner une déshydratation, telles que lesvomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent accroître la toxicité duméthotrexate du fait de l’augmentation de la concentration plasmatique dumédicament. Dans ces cas, l’administration de méthotrexate doit êtreinterrompue jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important d’identifier les patients pouvant présenter uneconcentration anormalement élevée de méthotrexate dans les 48 heures quisuivent le traitement, faute de quoi la toxicité du méthotrexate risqued’être irréversible.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiqueset imposent l’interruption du traitement, en raison du risque d’entéritehémo­rragique et de décès dû à une perforation intestinale.

En cas d’hématémèse, de coloration noire des selles ou de présence desang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acidefolique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuerl’effi­cacité du méthotrexate.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée enraison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuitédis­ponibles pour cette population (voir rubrique 4.2).

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaîtrependant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésionspsoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV etd’administration concomitante de méthotrexate.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments néphrotoxiques

Des études effectuées chez l’animal ont montré une diminution de lasécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, une augmentation deses effets toxiques avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ycompris l’acide salicylique. Néanmoins, lors d’études cliniques,l’ad­ministration concomitante d’AINS et d’acide salicylique à despatients souffrant de polyarthrite rhumatoïde n’a pas permis d’observer uneaugmentation des effets indésirables. Le traitement de la polyarthriter­humatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d’un traitement parméthotrexate à faible dose et uniquement sous surveillance médicaleattentive.

+ Alcool, médicaments hépatotoxiques et autres médicamentshé­matotoxiques

La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autresmédicaments hépatotoxiques accroît la probabilité d’effets hépatotoxiquesdu méthotrexate.

Les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ethématotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine etrétinoïdes) doivent faire l’objet d’un suivi attentif en ce qui concerneune éventuelle augmentation de la toxicité hépatique. La consommationd’al­cool doit être évitée au cours du traitement par IMETH.

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques (par exemplemétamizole) accroît la probabilité d’effets hématotoxiques sévères duméthotrexate.

+ Médicaments anticonvulsivants

Les interactions pharmacocinétiques entre méthotrexate, médicamentsan­ticonvulsivan­ts (réduction des concentrations sanguines de méthotrexate) et5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile) sont àconsidérer.

+ Salicylés, phénylbutazone, phénytoïne, barbituriques, tranquillisan­ts,contraceptifs oraux, tétracyclines, dérivés de l’amidopyrine, sulfamides etacide para-aminobenzoïque

Ils entraînent un déplacement de la liaison du méthotrexate avec lasérumalbumine et augmentent en conséquence sa biodisponibilité (augmentationin­directe de la dose).

+ Probénécide et acides organiques faibles

Ils peuvent également inhiber la sécrétion tubulaire rénale duméthotrexate, et donc induire une augmentation indirecte de la dose.

+ Antibiotiques

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, lessulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients,diminuer la clairance rénale du méthotrexate, et ainsi entraîner uneaugmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à unetoxicité hématologique et gastro-intestinale.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol etles antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuerl’absor­ption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulationen­térohépatique, par inhibition de la flore intestinale ou suppression dumétabolisme bactérien.

+ Substances susceptibles d’avoir des effets indésirables au niveau de lamoelle osseuse

En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d’avoir deseffets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides,tri­méthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), lapossibilité de troubles hématopoïétiques importants est à envisager.

+ Médicaments qui induisent une carence en acide folique

L’administration concomitante de médicaments qui induisent une carence enacide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peutmajorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière estégalement recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Par ailleurs, l’administration concomitante de médicaments contenant del’acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l’acidefolique ou leurs dérivés peut diminuer l’efficacité du méthotrexate.

+ Médicaments antirhumatismaux

Une augmentation de toxicité du méthotrexate est attendue lors del’utilisation de IMETH en association avec d’autres médicamentsan­tirhumatismaux (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloro­quine,sulfasa­lazine, azathioprine, ciclosporine).

+ Sulfasalazine

Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisseaugmenter l’efficacité du méthotrexate et en conséquence entraîner unrisque accru d’effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèsed’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont étéobservés que chez quelques patients isolés au cours de plusieurs études.

+ Inhibiteurs de la pompe à protons

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons telsque l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions :l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole retardel’élimi­nation rénale du méthotrexate. L’association avec le pantoprazoleinhibe l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotre­xate, et desmyalgies et tremblements ont été observés chez un patient.

+ Caféine ou théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Parconséquent, les concentrations de théophylline doivent être surveillées encas d’administration concomitante avec le méthotrexate.

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de lathéophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit êtreévitée pendant le traitement par le méthotrexate ; l’efficacité duméthotrexate peut se trouver diminuée par une possible interaction au niveaudes récepteurs de l’adénosine entre méthotrexate et méthylxanthines.

+ Léflunomide

L’administration combinée de méthotrexate et de léflunomide peutaccroître le risque de pancytopénie.

+ Mercaptopurines

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. Parconséquent, l’association de ces substances peut nécessiter une adaptationde posologie.

+ Médicaments immunomodulateurs

En particulier lors d’interventions de chirurgie orthopédique associéesà un risque élevé d’infection, l’association de méthotrexate et demédicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

+ Anesthésiques

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicitéaccrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite.Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration defolinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et deméthotrexate doit être évitée.

+ Colestyramine

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexatepar interruption de la circulation entérohépatique.

+ Autres médicaments cytostatiques

Une diminution de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en casd’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

+ Radiothérapie

La radiothérapie au cours d’un traitement par le méthotrexate peutaugmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.

+ Vaccins vivants

En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, leméthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultatsd’analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réactionimmuni­taire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants estcontre-indiquée lors d’un traitement par méthotrexate (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement parméthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes enâge de procréer doivent être informées du risque de malformations associéau méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse enprenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant letraitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas denécessité clinique (par exemple suite à une interruption de lacontraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées parrapport à la prévention d’une grossesse et à sa planification.

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicitédu méthotrexate a été démontrée dans des études chez l’animal, ce risqued’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalementexclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations ou de fausses couches après exposition du père à de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, lesdonnées sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations oude fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthodecontra­ceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendantau moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pasdonner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suiventl’arrêt du méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour lesindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient aucours du traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois aprèsl’arrêt de celui-ci, il convient d’obtenir un avis médical sur le risqued’effets néfastes pour l’enfant associés au traitement et de réaliser desexamens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premiertrimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate a un effet tératogènedémontré chez l’Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d’anomaliescon­génitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l’Homme quiaugmente le risque d’avortement spontané, de retard de croissanceintra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendantla grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmesenceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate(moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes desmêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que leméthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% desnaissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% desnaissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies ettraitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais destaux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitalessont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate étaitarrêté avant la conception.

Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s’avérer toxiquepour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l’allaitement(voir rubrique 4.3). Si son administration pendant l’allaitement estindispensable, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peutentraîner une diminution de la fertilité. Chez l’Homme, il a été décritque le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cyclemenstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas êtreréversibles après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissemen­ts,peuvent survenir au cours du traitement. IMETH exerce une influence mineure oumodérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de laposologie et de la fréquence d’administration de IMETH. Néanmoins, deseffets indésirables graves pouvant survenir même à faible dose, un suivimédical régulier et fréquent des patients est indispensable.

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sontidentifiés précocement. En cas d’effets indésirables, il convient deréduire la posologie ou d’interrompre le traitement et de prendre des mesuresappropriées (voir rubrique 4.9). Le traitement par méthotrexate doit êtreréinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de cetraitement et mise en place d’une surveillance accrue pour détecter uneéventuelle réapparition de la toxicité.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effetstrès fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents(≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Des informations plus détaillées sont reprises dans le tableau ci-après.Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés parordre décroissant de sévérité.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire :

Description de certaines réactions indésirables

Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome etd’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sontatténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement parméthotrexate.

Le tableau et la sévérité des effets indésirables dépendent de la doseet de la fréquence d’administration. Toutefois, comme des effetsindésirables graves sont susceptibles de survenir même à faible dose, il estindispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment parun médecin.

Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effetsindésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions au sited’injection (formation d’abcès stériles, destruction du tissu adipeux)peuvent survenir fréquemment.

L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien toléréelocalement. Seuls de légers effets cutanés locaux ont été observés etrégressent au cours du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmeshémato­poïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment :leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépressionmédu­llaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements,ul­cérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certainspatients ne présentent aucun signe de surdosage.

Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale etanémie aplasique ont été rapportés.

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique à utiliser pourneutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ousupérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit êtreadministrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'uneheure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que le taux sériquede méthotrexate descende en-dessous de 10–7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinairepeuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni ladialyse péritonéale ne se sont avérées capables d’améliorerl’é­limination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate aété notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente àl’aide d'un dialyseur à flux élevé.

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d’arthritejuvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaris,l’ad­ministration d’acide folique ou d’acide folinique permet de réduirela toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de lamuqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques)(voir rubrique 4.5). Avant l’administration de produits à base d’acidefolique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l’acidefolique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plusparticulière­ment chez les adultes de plus de 50 ans.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques et agentsimmunomo­dulateurs – autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui appartient à laclasse des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agitpar inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe doncla synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé sil’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatismepso­riasique et de la polyarthrite chronique est due à un effetanti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également dans quelle mesureune augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentrationex­tracellulaire en adénosine au niveau des zones inflammatoires contribue àces effets.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au début dutractus gastro-intestinal. Administré à faibles doses (7,5 mg/m2 à 80 mg/m2de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenned’environ 70%, mais des variations inter- et intra-individuelles­considérables sont possibles (25 à 100%). Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité aprèsadministration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a étédémontrée comme similaire.

Environ 50 % du méthotrexate se lie aux protéines sériques. Au moment dela distribution dans les tissus de l’organisme, des concentrations élevéesdu médicament sous forme de polyglutamates sont observées, en particulier dansle foie, les reins et la rate, et peuvent persister pendant des semaines ou desmois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans lesliquides organiques en quantités minimes ; à fortes doses (300 mg/kg de massecorporelle), des concentrations comprises entre 4 et 7 µg/ml ont étémesurées dans les liquides organiques. La demi-vie terminale est de 6 à7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois sa valeurnormale chez les patients qui possèdent un espace de distribution tiers(épanchement pleural, ascite).

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée auniveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotre­xate.

L’élimination se fait principalement par voie rénale, sous formeinchangée, par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau dutubule proximal.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotre­xatesont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycleentérohé­patique.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est fortement retardée.L'al­tération de l’élimination, en cas d’insuffisance hépatique, n’estpas connue.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat etle singe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et lechien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésionsgastro-intestinales, d’une insuffisance médullaire et d’unehépatoto­xicité.

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont fourniaucune évidence d’un éventuel effet cancérogène du méthotrexate. Leméthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et invivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’Homme.

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rat,souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable àcelles observées chez l’Homme n’est survenue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur, à l’abride la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 1 ml,avec aiguille d’injection comportant un dispositif de sécurité destiné àempêcher les piqûres accidentelles et la réutilisation, et une butée depiston plongeur en caoutchouc chlorobutyle.

0,3 ml en seringue préremplie contenant 7,5 mg de méthotrexate ; boîtesde 1, 4, 6 et 24.

Deux tampons alcoolisés par seringue sont inclus dans chaque boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui desautres préparations cytotoxiques et respecter les exigences locales. Les femmesenceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ouadministrer I­METH.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses.En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement etabondamment rincée à l’eau.

Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doitêtre éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORDIC GROUP B.V.

SIRIUSDREEF 41

2132 WT HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 163 0 5 : 0,3 ml en seringue préremplie + 2 tamponsalcoolisés ; boîte de 1.

· 34009 300 163 1 2 : 0,3 ml en seringue préremplie + 8 tamponsalco­olisés; boîte de 4.

· 34009 550 154 2 0 : 0,3 ml en seringue préremplie + 12 tamponsalco­olisés; boîte de 6.

· 34009 550 052 5 4 : 0,3 ml en seringue préremplie + 48 tamponsalco­olisés; boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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