IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Imipénem.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Sous forme d’imipénem monohydraté

Cilastatine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....500 mg

Sous forme de cilastatine sodique

Pour un flacon.Pour la liste complète des excipients, voirrubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant âgé de 1 an et plus (voir rubriques4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne estsuspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROWcorrespondent à la quantité d’imipénem/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROW doit tenir compte dutype d’infection, et être administrée en doses divisées égales en fonctiondu degré de sensibilité du/des pathogène(s), et de la fonction rénale dupatient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par exemple survenant chez les patientsneutro­péniques fébriles), il est recommandé de traiter par :1 000 mg/1 000 mg administrés toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinineest < 90 mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser4 000 mg/­4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2 000,3 0­00/3 000 ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patientsayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 15 mL/min

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ne doit pas être administré chez ces patientssauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de lacréatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondentà celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à29 mL/min (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation durantl’hémodi­alyse. IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW doit être administré au patientaprès l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la finde la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéficeest supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROW chez les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par exemple survenant chez les patientsneutro­péniques fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kgadministrés toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voirrubrique 4.4.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nauséespendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe descarbapénèmes ;

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre type d’antibiotique de la familledes bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénem/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitprendre en compte la pertinence d’utiliser un antibiotique de la classe descarbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, laprévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risquede sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW, un interrogatoire­attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibi­litéaux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autresbêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenued’une réaction allergique à IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW impose l’arrêtimmédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitentl’in­stauration immédiate d’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénem/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, insuffisance hépatiqueou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénem/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques àl'imipénem/ci­lastatine, associés par exemple aux infections bactériennes dela peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation del'imipénem/ci­lastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces typesd’infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour êtresensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soitadapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitanted'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infectionà SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées.L'u­tilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu’uneinfection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée ou documentée dans lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ontété rapportés avec l'imipénem/ci­lastatine de même qu’avec presque tousles autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez lespatients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénem/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW est déconseillé dans le traitement desméningites.

L’imipénem/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent apparaître lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale,voir rubriques 4.2 et 4.4 sous-rubrique « Système Nerveux Central ».

Des effets indésirables sur le SNC tels qu’activité myoclonique, étatsconfusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en casd’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur lafonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plusfréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemplelésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération dela fonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peutsurvenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’imposedonc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitementanti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant destroubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus deconvulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pourabaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions,une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitementanti­épileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjàinstauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer ladose d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROW ou d’arrêterIMIPE­NEM/CILASTATI­NE ARROW.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ne doit pas être administré chez les patientsdont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, sauf si unehémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients soushémodialyse, IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque lebénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROW chez les enfants âgés de moins de 1 an ouchez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininesérique > 2 mg/dL). Voir également rubrique Système Nerveux Centralci-dessus.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon depoudre pour solution pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est essentiellement« sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients quirecevaient du ganciclovir et de l’imipéném/ci­lastatine. Ces médicamentsne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéficepotentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et un traitementanti­biotique ou anti-épileptique alternatif doit être envisagé (voirrubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Des augmentations des effets desanticoagulants administrés par voie orale, incluant la warfarine, a étésouvent rapportée chez les patients recevant simultanément des antibiotiques.Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'étatgénéral du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentationde l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il estrecommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire del’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsquel’imipé­nem/cilastati­ne a été administré avec le probénécide. Laco-administration d’imipénem/ci­lastatine et de probénécide a doublé laconcentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine mais n’a pas eud’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études appropriées et d’études bien contrôléescon­cernant l’utilisation de l’imipénem/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’Homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans lelait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE ARROW est jugée nécessaire, le bénéfice del’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risquepossible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n’a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénem/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moinspossiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée(1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profildes effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives,con­fusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Iln’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parl’imipénem/ci­lastatine. L’imipénem/ci­lastatine sodique esthémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosageest inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH51.

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW est une association de deux composants :l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thi­énamycine) est un dérivésemi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par unebactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il aété montré que la durée durant laquelle la concentration d’imipénemdépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé àl’efficacité.

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines) ;

· l’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par unepompe à efflux ;

· diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP ;

· l’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l’EUCAST, les CMI critiques de l’imipénem sont les suivantes(v 10.0, valide à compter du 01‑01‑2020) :

1 L’activité intrinsèquement faible de l’imipénem contre Morganellamorganij, Proteus sp. et Providencia sp nécessite une exposition élevée àl’imipénem.

2 Les isolats non sensibles sont rares et n’ont pas encore été décrits.L’iden­tification et le résultat de test de sensibilité antimicrobienne deces isolats doivent être confirmés et l’isolat doit être envoyé à unlaboratoire de référence.

3 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elless’appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé desconcentrations critiques spécifiques d’espèces ou dans les notes de basde page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etle temps pour certaines espèces et l’information locale sur la résistanceest souhaitable, surtout pour le traitement d’infections sévères. Sinécessaire, un avis d’expert doit être demandé lorsque la prévalencelocale de la résistance est telle que l’intérêt du médicament dans aumoins certains types d’infections est discutable.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl'imipénem/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine durant20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiquesma­ximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mlpour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximalesmoyennes d’imipénem ont été respectivement de 17, 39 et 66 µg/ml aprèsles doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A cesdoses, les concentrations plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ20 %.

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans lesreins par la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire individuelle a étéde 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieursétudes.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzymedéhydro­peptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ;l’administration concomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsid’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénemdans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % del’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines dans les dix heures et l’excrétion urinaire de l’imipénem estensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mgd’imipénem/ci­lastatine, les concentrations urinaires d’imipénem sontsupérieures à 10 µg/mL jusqu’à la huitième heure. Le reste de la doseadministrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvusd’activité antibactérienne et l’élimination fécale de l’imipénem estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a étéobservée lorsque les doses de IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW ont étéadministrées à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonctionrénale normale.

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine durant20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 00­0 mg.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22mL, 42 mLet 72 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg,500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatinein­changée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administrati­ond’imipénem/ci­lastatine. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatinedans les urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métaboliteN-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptida­secomparable à celle de la cilastatine. L’activité de ladéhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal aprèsl’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgd’imipénem/ci­lastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem estmultipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50–80mL/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 mL/min/1,73 m²) et sévère(CrCL < 30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale (CrCL > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine estmultipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujetsayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de250 mg/250 mg d’imipénem/ci­lastatine administrée 24 heures après uneséance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sontmultipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après administration intraveineused’i­mipénem/cilas­tatine, l’élimination urinaire, la clairance rénale etla clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avecla diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez lespatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit affectée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénemont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15mg/kg de poids corporel d'imipénem/ci­lastatine à des patients pédiatriques,l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition desadultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée,l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/ci­lastatine àdes enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant unedose de 1 000 mg/1 000 mg.

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une doseunique d’imipénem/ci­lastatine 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie, de sécurité, de toxicologie en administration répétée etgénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite parl’imipénem, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. Laco-administration de cilastatine avec l’imipénem selon un rapport 1:1 aprévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez les lapins et lessinges. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient lanéphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénem dans les cellulestubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide,l’admi­nistration d’imipénem/ci­lastatine sodique à la dose de 40/40mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicitématernelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids,diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des dosesd’imipénèm/ci­lastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour,soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelleen clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides,à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l’utilisation clinique chezl’Homme, l’intolérance maternelle a été minimale (vomissementsoc­casionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, maisil a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport auxgroupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l’imipénem/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Il y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. Onne doit pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre cemédicament.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures à 25°Cou pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type III) muni d'un bouchon bromobutyl.

Boîtes de 1, 10, 20, 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW 500 mg/500 mg doit être reconstitué puisdilué dans un solvant adapté avant perfusion.

La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume totalde 100 mL (5 mg d'imipénem et 5 mg de cilastatine par mL).

Attention : ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituerce médicament; cependant il est possible de l'administrer simultanément à uneperfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la mêmeperfusion.

1. Reconstitution

Dissoudre le contenu d'un flacon de IMIPENEM/CILAS­TATINE ARROW 500 mg/500mg en ajoutant 100 mL d'une des solutions injectables suivantes dans le flacon: chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 10 pour cent; glucose à5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour centet chlorure de sodium à 0,45 pour cent; mannitol à 2,5 pour cent; mannitolà 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent etchlorure de potassium à 0,15 pour cent.

Bien agiter le flacon.

La reconstitution complète s'obtient en moins de 3 minutes, en secouantvigou­reusement le flacon.

La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans letableau ci-dessous :

2. Perfusion

(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration pour les modalités deperfusion).

La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utiliséeextem­poranément.

Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 600 5 6: Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîtede 1.

· 34009 576 980 5 8: Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîtede 10.

· 34009 576 981 1 9: Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîtede 20.

· 34009 576 982 8 7: Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîtede 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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