INEGY 10 mg/40 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INEGY 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 40 mg desimvastatine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 262,9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc à blanc crème, en forme de gélule, avec «313» surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

INEGY est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovascula­ires(voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou nonpar une statine.

Hypercholesté­rolémie

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patientsayant une hypercholesté­rolémie primaire (familiale hétérozygote et nonfamiliale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’uneassociation est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patientsayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitementsad­juvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par INEGY, le patient devra suivre unrégime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie d’INEGY est de 10 mg/10 mg par jour à 10 mg/80mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas êtrecommercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de10 mg/20 mg ou 10 mg/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de10 mg/80 mg par jour est uniquement recommandée chez les patients présentantune hypercholesté­rolémie sévère, un risque élevé de complicationscar­diovasculaires, et n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieurau risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient serontpris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement deposologie.

La posologie d’INEGY doit être individualisée et tenir compte del’efficacité connue des différents dosages d’INEGY (voir rubrique5.1 Tableau 2) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémian­ten cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués àintervalles d’au moins 4 semaines.

INEGY peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doitpas être cassé.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg parjour le soir. La dose d’INEGY 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsqueles bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’INEGY chez les patients ayant unehypercholes­térolémie familiale homozygote est de 10 mg/40 mg par jouradministrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que si lesbénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous,rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, INEGY peut être utilisé comme traitement adjuvant d’unautre traitement hypocholestéro­lémiant (exemple : aphérèse des LDL) ouquand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec INEGY, la dosed’INEGY ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’INEGY se fera soit ³ 2 heures avant ou ³ 4 heuresaprès l’administration d’une résine échangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir laposologie d’INEGY ne devra pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour),la posologie d’INEGY ne devra pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expériencecli­nique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) estlimitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour lesoir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : INEGY n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de10 ans, du fait d'un manque de données sur la tolérance et l'efficacité(voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants prépubères estlimitée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitementpar INEGY n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score deChild-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 mL/min/1,73 m2).

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2, la dose recommandéed'INEGY est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4,5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront être instaurées avecprécaution.

Voie orale. INEGY peut être administré le soir, en une seule prise.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel quenelfinavir] bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses d’INEGY supérieures à 10 mg/40 mg (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhab­domyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine enassociation. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

INEGY contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintesmuscu­laires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilitédou­loureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteintemus­culaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sontsurvenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentationplas­matique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exempledes taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide),pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec lemétabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyende 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 %chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 %chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié deces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année detraitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante aété environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parINEGY 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dontl'efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérol LDL est similaire.Par conséquent, la dose d'INEGY 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie sévère et à haut risque decomplications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultatsespérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escomptédépasse le risque potentiel. Les patients sous INEGY 10 mg/80 mg, nécessitantun autre médicament, avec lequel il existe une interaction devront recevoir unedose inférieure d'INEGY ou passer à un traitement par une autre statine ayantun risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risqued'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et lesrubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit INEGY 10 mg/40 mg par jour(n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'unsuivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pourINEGY et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN.L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec INEGY et de 0,2 % avec lasimvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPKsériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu INEGY 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) oudu placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidenced'at­teinte musculaire était de 0,2 % pour INEGY et de 0,1 % pour le placebo(voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant INEGY aux patients asiatiques etla dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl’évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par INEGY ou ceux dontl’augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risqued’atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toutedouleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblessemuscu­laire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans)

· population féminine

· insuffisance rénale

· hypothyroïdie non contrôlée

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

· abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’INEGY) ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPKest significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas êtreinitié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par INEGY, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effortintensif, la valeur est significativement élevée (> 5× LSN), le traitementdoit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquentune gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêtdu traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectéepour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’INEGY ou l’introduction d’une autre statine peut êtreenvisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1).

Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoiridentifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pascertain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par INEGY doit être transitoirement interrompu quelques joursavant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenued’un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’INEGY et d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, leposaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, latélithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), lebocéprévir, le télaprévir la néfazodone et les médicaments contenant ducobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil.L'u­tilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans INEGY, le risque d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation­concomitante d’autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doseshypolipi­démiantes (³ 1 g/jour), d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamilou de diltiazem avec certaines doses d’INEGY (voir rubriques 4.2 et 4.5). Lerisque d’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lorsde l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et d’INEGY. Ce risquepeut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de lomitapide avecINEGY chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’INEGY et d’itraconazole, de kétoconazole, deposaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH (tel que lenelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d’érythromycine, declarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenantdu cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si letraitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentationde 5 fois ou plus de l’ASC) s’avère indispensable, la prise d’INEGY doitêtre interrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit êtreenvisagée) pendant la durée du traitement. L’association d’INEGY aveccertains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prisesimultanée de jus de pamplemousse et d’INEGY doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acidefusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration d’INEGY et d'acide fusidique doit être considérée au caspar cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’INEGY à des posologies > 10 mg/20 mgpar jour et de niacine à des doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour) doit êtreévitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur lerisque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), derares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacun deces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusementévalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires,de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d'INEGY avec des doseshypolipi­démiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pasrecommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’INEGY à des posologies > 10 mg/20 mgpar jour et d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doitêtre évitée. Chez les patients présentant une HFHo l’utilisation­concomitante d’INEGY à des posologies > 10 mg/40 mg par jour avec dulomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecINEGY, en particulier les fortes doses d'INEGY, ont un risque accru d'atteintemus­culaire. En cas de co-administration d’INEGY et d’un inhibiteur modérédu CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), un ajustement de laposologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteursmodérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mgd’INEGY est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprevir avec lasimvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose d’INEGY ne doit pasdépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façonconcomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir (voirrubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’INEGY administré enassociation avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il y a uneaugmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine estadministrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Parconséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'INEGY estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l'utilisation concomitante avec lesautres fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire d’INEGY doit être envisagé chez les patients traités par ladaptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitantepré­valent sur les risques. Consulter les informations de prescription de ladaptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielleavec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine etézétimibe/sim­vastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voirrubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations consécutives des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant del’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit INEGY 10 mg/40 mg une foispar jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077).

Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévationscon­sécutives des transaminases sériques (≥3 x LSN) a été de 2,5 % avecINEGY et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu INEGY 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) oudu placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence desélévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de0,7 % pour INEGY et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par INEGY, puis ensuite si cela s’avère nécessairecli­niquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10 mg/80 mgpar jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avantl’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 10 mg/80 mg parjour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant lapremière année du traitement. Une attention particulière doit être portéeaux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosagesdoivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par lasuite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuventémaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuventêtre le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessusMyopathi­e/Rhabdomyoly­se).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par INEGY, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre causen'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par INEGY.

INEGY doit être utilisé avec précaution chez les patients consommantd’im­portantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,INEGY n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, ne doit pas être un motif d’arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle)devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (Stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibesur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si INEGY est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulantanti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INRdoit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une touxnon productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitiellechez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

INEGY contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement exempt de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Encas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association d’INEGY et defibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résuméesdans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont donnéesci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Effets d’autres médicaments sur INEGY

INEGY

Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains,l'adminis­tration simultanée d'INEGY (10 mg/20 mg par jour pendant 7 jours) etde comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jourset 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit-déjeuner pauvre en graisses) aprovoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de laniacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude,l'adminis­tration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sousla courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), dela simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

Anti-acides

L’administration simultanée d’anti-acides diminue le taux d’absorptiond’é­zétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’estpas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine

L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 %l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérolobservée liée à l’association INEGY et cholestyramine pourrait êtreréduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains,l’adminis­tration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avecune seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variationallant de ‑ 10 % à + 51 %) comparée à l’administration d’une doseunique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet del’association ézétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez lespatients transplantés rénaux.

L'administration concomitante d'INEGY et de ciclosporine est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Fibrates

L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente lesconcentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives, l’association d’INEGY avec le gemfibrozil estcontre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, INEGY doitêtre interrompu pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’uneautre statine doit être envisagée). L’association d’INEGY avec certainsautres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil oudiltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Ticagrélor

L’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine aaugmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle aaugmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.L’adminis­tration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association desimvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de ciclosporine avec INEGY ; par conséquent,l'u­tilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et4.4). Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, ila été montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs del’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acideest probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et/ou de laprotéine de transport OATP1B1.

Danazol

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec INEGY, par conséquentl'u­tilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté encas de co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par INEGY doit être interrompu pendant toute la durée du traitementpar l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l’amiodarone. Parconséquent, la dose d'INEGY ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chezles patients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru par l'utilisation­concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg(voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’INEGY ne doit pas dépasser10 mg/20 mg par jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’INEGY ne doit pas dépasser 10 mg/20 mgpar jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par amlodipine et simvastatineont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante d'amlodipine a multiplié par1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patientsdont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie d'INEGY ne doit pasdépasser 10 mg/20 mg par jour.

Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie d’INEGY nedoit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec INEGY, en particulier lesfortes doses d'INEGY, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted’im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. Laprise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En casde traitement par INEGY, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquentêtre évitée.

Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients quidébutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de latuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dansune étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains,l’adminis­tration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe dela concentration plasmatique (ASC) de la simvastatine acide.

Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec la simvastatineas­sociée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique(voir rubrique 4.4).

Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine (voirrubrique 4.4).

Effets d'INEGY sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si INEGY estassocié à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine(AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée(voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autrechez des patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine,ex­primé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez levolontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholesté­rolémique.De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez lespatients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction­d’INEGY et assez fréquemment au début du traitement pour vérifierl’absence de modification significative de l’IRN. Une fois la stabilité del’IRN documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervallesha­bituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologied’INEGY est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doitêtre répétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé àdes saignements ou des modifications de l’IRN chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les interactions ont été étudiées chez les adultes uniquement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

INEGY

INEGY est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée cliniquen’est disponible sur l’utilisation d’INEGY pendant la grossesse. Lesétudes animales sur l’utilisation de l’association ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG‑CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, INEGY ne doitpas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenirou pensant l’être. Le traitement par INEGY doit être interrompu pendant ladurée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femmen’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

INEGY est contre-indiqué pendant l’allaitement. Des études réaliséeschez le rat ont montré que l’ézétimibe est sécrété dans le laitmaternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétion des substances activesd’INEGY dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculesou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’INEGY (équivalente à l’associationé­zétimibe/simvas­tatine) a été évaluée chez environ 12 000 patientsdans les études cliniques.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des étudescliniques d’INEGY chez des patients traités par INEGY (n = 2 404) et à uneincidence plus grande que le placebo (n = 1 340), chez des patients traitéspar INEGY (n = 9 595) et à une incidence plus grande que les statinesadminis­trées seules (n = 8 883), au cours des études cliniquesd’ézé­timibe ou de simvastatine, et/ou ont été rapportés depuis lacommercialisation d’INEGY ou d’ézétimibe ou de simvastatine. Ces effetsindésirables sont présentés dans le tableau 1 par classe de systèmesd’organes et par fréquence.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1 /10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1

Effets Indésirables

* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par INEGY 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu uneposologie augmentée à 10 mg/80 mg d'INEGY) soit par simvastatine 40 mg (n =9 077 ; dont 27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine),les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane desuivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêt de traitement dus aux effets indésirablesont été de 10,6 % pour les patients traités par INEGY et de 10,1 % pour lespatients traités par la simvastatine. L'incidence des myopathies a été de0,2 % avec INEGY et de 0,1 % avec la simvastatine ; les myopathies étantdéfinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec desCPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 xLSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avecINEGY et de 0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolyses étant définiescomme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPKsériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSNet < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénaleprouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée.L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a étéde 2,5 % avec INEGY et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique 4.4). Deseffets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez3,1 % des patients traités par INEGY versus 3,5 % des patients traités parsimvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie aété de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis commetoute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étudechez 9,4 % des patients traités par INEGY versus 9,5 % des patients traitéspar simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant INEGY 10 mg/20 mg 1 foispar jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ontété comparables pendant une période de 4,9 années (médiane). Dans cetessai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus àdes effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitementen raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patientstraités par INEGY, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidenced'at­teinte musculaire/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez les patientstraités par INEGY et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence desélévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de0,7 % des patients traités par INEGY comparé à 0,6 % de ceux traités parplacebo (voir rubrique 4.4). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation­significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 %pour INEGY et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie oucomplication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 xLSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par INEGY. Cesaugmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à unecholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l’arrêt dutraitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (³ 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités par INEGY.

Depuis la commercialisation

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, incluant les cauchemars

· troubles sexuels

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

INEGY

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucunsigne clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ³1 000 mg/kg pour l’ézétimibe ³ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupartd’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Iln’a pas été rapporté d’événement indésirable grave. Chez l’animal,aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chezle chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase enassociation à d'autres agents hypolipidémiants.

Code ATC : C10BA02

INEGY (ézétimibe/sim­vastatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibede façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

INEGY

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. INEGY contient de l’ézétimibe et de la simvastatine,deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’action complémentaires. INEGYréduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B (Apo‑B), les triglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié auxlipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié auxlipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de l’absorption etde la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C ]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG‑CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, INEGY diminue significativement le cholestéroltotal, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B, les triglycérides et lenon-HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

INEGY a démontré sa capacité à réduire le risque d'événementscar­diovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, lespatients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ilsn’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézetimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeINEGY et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine enmonothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez lespatients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parINEGY apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur et l’AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatineseule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critèred’évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux desurvie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe INEGY etchez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon l’analyse KMde 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 2). Lamortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voirTableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe statine seule (voirTableau 2). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d’INEGY sur le critère composite principal comprenant ledécès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur, oul’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif deLDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) (soit 2,6 à 4,1 mmol/L[100 à 160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales), ont étérandomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, enassociation avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteintl’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

· l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % despatients sous placebo ;

· en association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement) ;

· de plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe asignificativement diminué le cholestérol total, les Apo‑B et lestriglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/L (93 mg/dL), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà INEGY 10 mg/20 mg. INEGY 10 mg/20 mg a été significativement plusefficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisantdavantage le LDL-C (‑ 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total(‑ 14 % et ‑ 1 %, respectivement), les Apo-B (‑ 14 % et ‑ 2 %,respective­ment), et le non HDL-cholestérol (‑ 20 % et ‑ 2 %,respective­ment), en plus de réductions observées avec la simvastatine 20 mg.Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitementn’ont pas été significativement différents. Les résultats n’ont pasété modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’INEGY (10 mg/10 mg à10 mg/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les dosesdisponibles d’INEGY et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaisondes patients ayant reçu toutes les doses d’INEGY par rapport à ceux ayantreçu toutes les doses de simvastatine a montré qu’INEGY a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau3) ainsi que les Apo-B (‑ 42 % et ‑ 29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (‑ 49 % et ‑ 34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (‑ 33 % et ‑ 9 %, respectivement). Les effets d’INEGY sur leHDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine.Une analyse complémentaire a montré qu’INEGY a augmenté de façonsignificative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 3

Réponse à INEGY chez des patients ayant une Hypercholesté­rolémieprimai­re

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipidémiant

c INEGY en doses groupées (10/10–10/80) a réduit de façon significativele C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine,et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec leplacebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administrati­ond’INEGY a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieursou inférieurs à 200 mg/dL.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec lasimvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo‑B et les triglycérides defaçon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérentsavec son profil connu de sécurité d'emploi.

INEGY contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniquescontrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study),(20–40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n =20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont étéévalués chez des patients à risque élevé d’événements coronariens enraison d’une maladie coronaire existante, d’un diabète, d’une pathologiedes vaisseaux périphériques, d’antécédent d’accident vasculairecérébral ou d’une autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine aréduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens.Elle a réduit le risque d’infarctus du myocarde non fatal et d’accidentvas­culaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions derevascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement parsimvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidencedes événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) RR 0,94 % ; IC 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolueobservée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours del'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploiétaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidencedes myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités parsimvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg desimvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(Stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaientcohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ontatteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL] pour leLDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets surles paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité àlong-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 anspour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec INEGY danstous les sous-groupes de la population pédiatrique concernantl’hy­percholestéro­lémie (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l'usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à INEGY (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg, combinés, n = 9) aentraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeurinitiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, l’association­d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à INEGY (10 mg/80mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapportà la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans l’insuffisance­rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sous INEGY10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années(mé­diane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient deshommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux quin'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé(DFGe) était 26,5 mL/min/1­,73 m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusionsur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dL.Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dansl'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 %dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe INEGY10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des événements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe INEGY (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Lesanalyses secondaires incluaient le même critère composite pour la populationentière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe INEGY (n =4 650) ou le groupe placebo (n = 4 620), ainsi que les composants de cescritères.

L'analyse du critère principal montrait qu'INEGY réduisaitsigni­ficativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patientsavec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe INEGY)avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau 4. INEGY asignificativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et derevasculari­sation, avec des différences numériques non significatives enfaveur d'INEGY pour les infarctus du myocarde non fatals et les décèsd'origine cardiaque.

Tableau 4

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe INEGY ou le groupeplacebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec INEGY, étaitinférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux deLDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/L), à l'inclusion, que chez lesautres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deuxgroupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façonsignificative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaisonau placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avectoute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pu être confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

INEGY

INEGY est bioéquivalent à l’association ézétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulationest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Populations particulières

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voirrubrique 4.2).

Patient âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (³ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine £ 30 mL/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

INEGY

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dosethérapeutique chez l’Homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence quel’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de lasimvastatine se­ule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (³ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bilevésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche,une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des doses allantjusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation de l’incidencede lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. La signification de cesdonnées chez l’homme n’est pas connue. Un risque lithogène chez despatients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal.

L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapinegravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxya­nisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique,hypro­mellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulosemicro­cristalline, gallate de propyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine, àl'abri de la lumière et de l'humidité.

Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés en flacon PEHD blanc, scellé par une feuille d’aluminium,avec une fermeture en polypropylène blanc avec sécurité pour enfant, et undéshydratant en gel de silice.

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, multipack de 98 (2 étuis de 49),100 ou 300 comprimés sous plaquettes opaques enpolychlorotri­fluoroéthylène/PVC scellées par une feuille aluminium avecrevêtement en vinyle.

30, 50, 100 ou 300 comprimés sous plaquettes unidoses opaques enpolychlorotri­fluoroéthylène/PVC scellées par une feuille aluminium avecrevêtement en vinyle.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 614 3 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

· 34009 369 616 6 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

· 34009 390 957 3 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

· 34009 567 140 8 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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