INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tinzaparineso­dique........­.............­.............­.............­.............­...18 000 UI anti-Xa par 0,9 ml de solution

Correspondant à une concentration de 20 000 UI anti-Xa par ml desolution.

Excipients à effet notoire : métabisulfite de sodium (1,83 mg/ml), sodium(jusqu’à 40 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des thromboses veineuses et de la maladie thromboemboli­queincluant les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires chez lesadultes.

Pour certains patients atteints d’une embolie pulmonaire (par exemple ceuxprésentant une instabilité hémodynamique sévère) un traitement alternatif,comme la chirurgie ou la thrombolyse, peut être indiqué.

Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse et préventionde ses récidives chez les patients adultes atteints d’un cancer actif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement chez les adultes

175 UI anti-Xa/kg administrées par voie sous-cutanée une fois par jourpendant au moins 6 jours et jusqu'à ce qu’une anticoagulation oraleadéquate soit établie.

Traitement prolongé chez les patients adultes atteints d’uncancer actif

175 UI anti-Xa/kg administrées par voie sous-cutanée une fois par jourpendant une durée de traitement recommandée de 6 mois. Le bénéfice d’uneprolongation de l’anticoagulation au-delà de 6 mois doit être évalué.

Anesthésie neuraxiale

Les doses curatives d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez lespatients sous anesthésie neuraxiale, voir rubrique 4.3. Si une anesthésieneu­raxiale est prévue, innohep doit être interrompu au moins 24 heures avantl’interven­tion. Innohep ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à6 heures après l’exécution de l'anesthésie spinale ou après que lecathéter ait été retiré.

Interchangeabilité

Pour l’interchange­abilité avec les autres HBPM, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’innohep chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles chez l’enfant sont décrites à la rubrique 5.2. mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Si une insuffisance rénale est suspectée, la fonction rénale doit êtreévaluée en utilisant une formule basée sur la créatininémie pour évaluerla clairance de la créatinine.

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette populationn’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absenced’accu­mulation chez les patients présentant une clairance de la créatininesupé­rieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement parinnohep peut être initié avec un contrôle de l’activité anti-Xa, si lebénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 4.4 : Insuffisanceré­nale). Dans cette situation, la dose d’innohep doit être ajustée, sinécessaire, en se basant sur l’activité anti-Xa. Si l’activité anti-Xaest inférieure ou supérieure à l’intervalle cible souhaité, la dosed'innohep devra être, respectivement, augmentée ou diminuée et la mesure del’activité anti-Xa devra être répétée après 3 ou 4 nouvellesin­jections. Cet ajustement de dose devra être répété jusqu'à ce quel’activité anti-Xa souhaitée soit atteinte. Pour information, les tauxmoyens entre 4 et 6 heures après administration chez des volontaires sains etdes patients sans insuffisance rénale sévère étaient entre 0,5 et 1,5 UIanti-Xa/ml. L’activité anti-Xa était mesurée par un testchromogénique.

Personnes âgées

Innohep devrait être utilisé chez les personnes âgées aux dosesstandards. La prudence est recommandée pour le traitement des patients âgésatteints d’insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est suspectée,voir la rubrique 4.2 : Insuffisance rénale et la rubrique 4.4 : Insuffisancerénale.

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avantl'adminis­tration. Si le médicament présente un aspect trouble ou desparticules précipitées, ne pas l’utiliser. Le liquide peut devenir jaunependant le stockage mais il peut toujours être utilisé.

Administration par injection sous-cutanée. Celle-ci peut être faite dans laceinture abdominale, la face antéro-externe de la cuisse, le bas du dos ou lapartie supérieure du bras. Ne pas injecter dans la zone autour du nombril,près de cicatrices ou dans des zones de peau lésée. Pour des injectionsabdo­minales, le patient doit être en position couchée sur le dos et alternerles injections entre le côté gauche et le côté droit. La bulle d'air dans laseringue ne doit pas être éjectée avant l’injection. Pendant l'injection,la peau doit être pincée de façon à réaliser un pli.

Les doses sont administrées par paliers de 1 000 UI identifiées par desgraduations de 0,05 ml sur les seringues. La dose calculée, basée sur lepoids du patient, doit donc être arrondie au chiffre supérieur ou inférieursi besoin. Si nécessaire, le volume excédentaire sera éliminé, afind’obtenir la dose appropriée avant l'injection SC.

*La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporelchez les patients d'un poids supérieur à 105 kg ou inférieur à 32 kg. Ilpeut apparaître chez ces patients une moindre efficacité des HBPM pour lespatients de plus de 105 kg ou un risque hémorragique accru pour les patientsde poids inférieur à 32 kg. Une surveillance clinique particulières'im­pose.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) ouantécédents de thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune(voir rubrique 4.4).

Hémorragie majeure active ou pathologies prédisposant à des hémorragiesma­jeures. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie satisfaisantl'un des trois critères suivants :

· se produit dans une région ou un organe critique (par exemple,intra­crânienne, intraspinale, intraoculaire, rétropéritoné­ale,intra-articulaire ou péricardique, intra-utérine ou intramusculaire avecsyndrome de compartiment),

· provoque une chute du taux d’hémoglobine de 20 g/l (1,24 mmol/l) ousupérieure, ou

· entraîne la transfusion d’au moins deux unités de sang total ou deglobules rouges.

Endocardite septique.

Les doses thérapeutiques d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquéeschez les patients sous anesthésie neuraxiale. Si une anesthésie neuraxiale estprévue, innohep doit être interrompu au moins 24 heures avantl’interven­tion. Innohep ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à6 heures après l’exécution de l'anesthésie spinale ou après que lecathéter ait été retiré. Les signes et symptômes d’une lésionneurologique doivent être étroitement surveillés chez les patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence est recommandée en cas d’administration d’innohep à despatients à risque hémorragique. Pour les patients à risque d’hémorragiema­jeure, voir rubrique 4.3. L’association à des médicaments affectant lafonction plaquettaire ou le système de coagulation doit être évitée ouétroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Innohep ne doit pas être injecté par voie intramusculaire du fait du risqued’hématome. Compte tenu du risque d’hématome, les injectionsintra­musculaires concomitantes doivent également être évitées.

Une numération plaquettaire doit être pratiquée avant le début dutraitement et renouvelée régulièrement ensuite compte tenu du risque dethrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II). Letraitement par innohep doit être interrompu chez les patients développant unethrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II)(voir rubriques 4.3 et 4.8). La numération plaquettaire se normalisegéné­ralement dans les 2 à 4 semaines suivant l’interruption.

Le suivi régulier de la numération plaquettaire s'applique aussi autraitement prolongé des thromboses associées à un cancer, en particulierpendant le premier mois, étant donné que le cancer et ses traitements, commela chimiothérapie, peuvent peut également provoquer des thrombopénies.

L’héparine peut supprimer la sécrétion surrénalienne d’aldostéroneet entraîner une hyperkaliémie. Parmi les facteurs de risque, on citera lediabète, l’insuffisance rénale chronique, une acidose métaboliquepré­existante, un taux élevé de potassium dans le sang avant le traitement, untraitement concomitant par des médicaments susceptibles d’élever le taux depotassium dans le sang, et l’utilisation longue durée d’innohep. Chez lespatients à risque, les taux de potassium doivent être mesurés avantd’initier innohep et être régulièrement surveillés ensuite.L’hyper­kaliémie associée à l’héparine est généralement réversible parl’arrêt du traitement, néanmoins, d’autres approches peuvent devoir êtreenvisagées si le traitement par innohep est jugé salvateur (par exemple,diminution de l’absorption du potassium, interruption des autres médicamentssus­ceptibles d’affecter l’équilibre en potassium).

Aucune étude pertinente n’a été réalisée aux fins d’évaluerl’uti­lisation sure et efficace d’innohep pour la prévention de la thrombosevalvulaire chez les patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque.L’u­tilisation d’innohep ne peut pas être recommandée à cet effet.

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette populationn’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absenced’accu­mulation chez les patients dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement parinnohep peut être initié avec précaution et contrôle de l’activitéanti-Xa, si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 4.2).Bien que le contrôle anti-Xa soit un mauvais indicateur du risquehémorragique, c’est la mesure la plus pertinente des effetspharmaco­dynamiques d’innohep.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une fonctionrénale amoindrie (voir rubrique 4.4 : Insuffisance rénale) ; de ce fait, laprudence doit être de mise pour les prescriptions d’innohep auxpersonnes âgées.

Les héparines de bas poids moléculaires ne devraient pas être utiliséesde façon interchangeable car leurs pharmacocinétiques et leurs activitésbiolo­giques sont différentes. La substitution d’une héparine de bas poidsmoléculaire par une autre, surtout en cas d’utilisation prolongée, doitêtre effectuée avec une prudence particulière et les instructionsspé­cifiques de dosage, propre à chaque produit, doivent être suivies.

Certaines formulations d’innohep contiennent du métabisulfite de sodium.Les métabisulfites provoquent rarement des réactions allergiques graves et desspasmes bronchiques. Les formulations d’innohep contenant du métabisulfite desodium doivent être utilisées avec prudence chez les patientsasthma­tiques.

Ce médicament contient jusqu’à 40 mg de sodium par ml. Cela équivaut à2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet anticoagulant d’innohep peut être augmenté par d’autresmédicaments affectant le système de coagulation, tels que les médicamentsin­hibiteurs de la fonction plaquettaire (par exemple, l’acideacétyl­salicylique et autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens), lesthrombolytiques, les antagonistes de la vitamine K, la protéine C activée, lefacteur Xa direct et les inhibiteurs de l’angiotensine II. Ces associationsdoivent être évitées ou minutieusement surveillées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessitel’in­tervention d’un spécialiste.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mise en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n’a misévidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-néde la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. Innohep peutêtre utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquementné­cessaire.

Péridurale

Compte tenu du risque d’hématome spinal, les doses thérapeutiques­d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sousanesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réaliséesur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heuresaprès l'administration de la dernière dose thérapeutique d’innohep. Lesdoses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu’un délaiminimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d’innohepet la pose de l’aiguille ou du cathéter.

Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintesporteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètesanti­coagulantes d’innohep et d’autres héparines de bas poids moléculaire.L’u­tilisation d’innohep ne peut être recommandée pour cettepopulation.

Les données animales indiquent que l’excrétion d’innohep dans le laitmaternel est minime.

On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bienque l’absorption par voie orale d’héparine de bas poids moléculaire soitpeu probable, aucun risque pour les nouveau‑nés/nou­rrissons ne peut êtreécarté.

Chez les patientes à risque, l’incidence de thromboembolie veineuse estparticulièrement élevée au cours des six premiers mois suivantl’accou­chement.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement oud’interrompre/de s’abstenir du traitement avec innohep en prenant en comptele bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur l’incidence d’innohepsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Innohep n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont deshémorragies, une anémie consécutive à une hémorragie et des réactions surle site d’injection.

Les hémorragies peuvent toucher n’importe quel organe et présenterdifférents degrés de gravité. Des complications peuvent survenir, notammenten cas d’administration de doses élevées. Bien que les hémorragies majeuressoient peu courantes, des cas de décès ou de handicap permanent ont étérapportés.

Une thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) semanifeste généralement dans les 5 à 14 jours suivant l’administration dela première dose. De plus, une forme à déclenchement rapide a été observéechez les patients antérieurement exposés à l’héparine. La thrombopénieinduite par l’héparine d’origine immune (type II) peut être associée àune thrombose veineuse ou artérielle. Innohep doit être interrompu dans tousles cas de thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (voirrubrique 4.4).

Dans de rares cas, innohep peut provoquer une hyperkaliémie due àl’hypoaldosté­ronisme. Les patients à risque sont entre autres les patientsdiabétiques ou qui souffrent d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir. Elles incluent derares cas de nécrose de la peau, d’éruption cutanée toxique (par exemple,le syndrome de Stevens-Johnson), un angioedème et une anaphylaxie. Letraitement doit être rapidement interrompu dès la moindre suspicion deréactions graves de ce type.

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur uneanalyse regroupée des données issues d’études cliniques et descommunications spontanées.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système-organeMedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés encommençant par le plus fréquemment rapporté. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

· Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

Dans une étude menée chez des patients atteints d’un cancer en traitementprolongé (6 mois) par innohep, la fréquence globale des effets indésirablesétait comparable à celle observée chez les autres patients traités parinnohep. Les patients atteints d’un cancer ont généralement un risque accrud’hémorragie, risque également influencé par un âge avancé, lescomorbidités, les interventions chirurgicales et les traitements concomitants.Ainsi, comme attendu, l'incidence d'événements hémorragiques était plusimportante que celle observée précédemment dans le traitement de courtedurée et similaire aux taux observés lors de l'utilisation prolongéed'an­ticoagulants chez des patients atteints de cancer.

Des données limitées issues d'une étude ainsi que les donnéespost-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chezles enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’hémorragie est la principale complication du surdosage. Compte tenu dela demi-vie relativement courte d’innohep (voir rubrique 5.2), leshémorragies mineures peuvent être gérées avec précaution après l’arrêtdu traitement. Les hémorragies graves peuvent nécessiter l’administration desulfate de protamine comme antidote. Les patients doivent être étroitementsur­veillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB10.

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle lesactivités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont étédissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée(90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapportentre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modificationnotable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongéde 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet del'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.

Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveuglea comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine nonfractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu dethrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).

L'héparine non fractionnée a été administrée sous forme de bolus de5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon àobtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée detraitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce parantivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ontété inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence desrécidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significativedu taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF, (p=0,049).

L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragiemajeure dans le groupe tinzaparine versus 11 dans le groupe HNF (p =0,006).

L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparineversus 21 dans le groupe HNF, (p = 0,049).

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, avait pour objectif dedémontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'héparine nonfractionnée (HNF) dans le traitement de patients présentant une suspiciond'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des emboliespulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).

Les patients inclus dans l'étude, présentaient une suspicion d'emboliepulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Lediagnostic d’EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :

· haute probabilité d’EP révélée par la scintigraphie pulmonaire(critère PIOPED) ;

· probabilité moyenne ou faible d’EP révélée par la scintigraphie­pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distaleconfirmée par phlébographie ou échographie;

· angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer lediagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).

La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en uneseule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg(5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/jajustée en fonction des valeurs de TCA maintenus entre 2 et 3 fois la valeurtémoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deuxgroupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins3 mois.

A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupetinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupetinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard àdose efficace pendant les 24 premières heures.

L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un desévénements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée,sa­ignement majeur et décès toute cause.

L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupetinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont paspermis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapportà l'HNF.

La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration denon-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principalà 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non infériorité à3 % en valeur absolue.

L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans legroupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %), soit une différence de –1,2 % [IC95 % (-5,1 %, +2,7 %)]. La non-infériorité a été admise aprèsvérification de toutes les conditions requises par les recommandation­seuropéennes en vigueur.

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles etmulticentriques avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérancede la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitementprolongé de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde-TVP ouembolie pulmonaire-EP).

Parmi les 737 patients avec une maladie thromboembolique symptomatiqueinclus dans l’étude, 200 patients avec cancer étaient stratifiés au momentde la randomisation, permettant une analyse séparée de ce sous-groupe.

Dans le groupe tinzaparine (n=100), le traitement était initié à laposologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivipendant trois mois.

Dans le groupe AVK (n=100), le traitement était initié par l’HNF relayéepar la warfarine qui était poursuivie pendant trois mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE), lesdécès, la survenue de manifestations hémorragiques, de thrombopénie à 3 et12 mois.

L’incidence des RTE à 3 mois était de 6% dans le groupe tinzaparineversus 10% dans le groupe AVK (non significatif), la différence devenantsigni­ficative à 12 mois (7% versus 16% ; p=0,04), correspondant à uneréduction significative du risque de RTE avec la tinzaparine de 56% par rapportaux AVK.

Le nombre de décès était identique dans les deux groupes (n=47).L’incidence des manifestations hémorragiques a été comparable dans les deuxgroupes. Les thrombopénies rapportées étaient en majorité liées à lamaladie cancéreuse (6% et 4% < 100 000/mm3, 11% et 7% < 150 000/mm3,r­espectivement dans le groupe tinzaparine et le groupe AVK).

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles etmulticentriques avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérancede la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitementprolongé de la maladie thromboembolique (TVP ou EP).

Parmi les 241 patients avec une maladie thromboembolique symptomatiqueinclus dans l’étude, un sous-groupe de 69 patients avec cancer étaitprédéfini, permettant une analyse séparée.

Dans le groupe tinzaparine (n=36), le traitement était initié à laposologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivipendant 6 mois.

Dans le groupe AVK (n=33), le traitement était initié par la tinzaparine àla posologie de 175 UI anti‑Xa/kg en une injection quotidienne relayée parl’acenocoumarol qui était poursuivi pendant 6 mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE) à6 mois et à 12 mois.

Un décès lié à la progression de la maladie cancéreuse a été rapportédans chacun des groupes.

Des RTE sont survenues à 6 mois chez 5,5 % et 9,1 % des patientsrespec­tivement sous tinzaparine ou sous AVK (p=0,58). A 12 mois, des RTE sontsurvenues chez 5,5 % des patients sous tinzaparine et 21,1 % des patients sousAVK (p=0,06).

La méta-analyse des sous-groupes de patients atteints d’un cancer desétudes LITE Cancer, Romera et d’une troisième étude (Daskalopoulos) amontré, à la fin de la période de traitement de 3 à 6 mois, une tendancenon significative en faveur de la tinzaparine dans la réduction des RTE (RR =0,62 [IC 0,30 à 1,31]) alors qu’à 12 mois, la différence étaitsignificative en faveur de la tinzaparine avec une réduction du risque relatifde RTE de 59 % (RR = 0,41 [IC 0,21 à 0,79]). Il n’y avait pas dedifférence significative pour les hémorragies majeures (RR = 0,82 [IC 0,34 à2,01]).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolutiondes activités anti-Xa plasmatiques.

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapideet proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la4ème heure.

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation,dé­polymérisation).

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination del'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poidsmoléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vieest de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elledisparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparinesde bas poids moléculaire.

Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pasmétabolisée.

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale est physiologiquement diminuée,l’éli­mination est ralentie.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale dessujets âgés de plus de 75 ans, avant l'instauration d'un traitement par HBPM(voir rubrique 4.4).

Des données préliminaires sur l'utilisation de tinzaparine suggèrent queles jeunes enfants incluant les nouveau-nés et les nourrissons, éliminent latinzaparine plus rapidement et pourraient donc avoir besoin de doses plusélevées que les enfants plus âgés. Cependant, ces données ne sont passuffisantes pour permettre une recommandation posologique, voirrubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Métabisulfite de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,90 ml de solution en seringue préremplie (verre) avec système desécurité d'aiguille, boîtes de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES LEO

2 RUE RENE CAUDRON

78960 VOISINS-LE-BRETONNEUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 729 7 4 : 0,90 ml de solution en seringue préremplie(verre). Boîte de 2.

· 34009 339 730 5 6 : 0,90 ml de solution en seringue préremplie(verre). Boîte de 6.

· 34009 339 731 1 7 : 0,90 ml de solution en seringue préremplie(verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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