INNOHEP 3 500 UI anti-Xa/0,35 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INNOHEP 3 500 UI anti‑Xa/0,35 ml, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tinzaparine sodique......­.............­.............­.............­.............­....3 500 UI anti‑Xa par 0,35 ml de solution

Correspondant à une concentration de 10 000 UI anti‑Xa par ml desolution

Excipient à effet notoire : sodium (quantité totale inférieure à23 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse enchirurgie chez les patients adultes, en particulier en chirurgie orthopédique,gé­nérale ou cancérologique.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez lespatients adultes immobilisés à cause d’une pathologie médicale aiguë,notamment une insuffisance cardiaque aiguë, une insuffisance respiratoireaiguë, une infection sévère, un cancer actif ainsi qu’une maladierhumatismale en poussée.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle aucours de l’hémodialyse et de l’hémofiltration chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement prophylactique des événements thromboemboliques veineux chezles adultes

Administration par injection sous-cutanée.

· Patients à risque modéré d’événements thromboemboliques veineux enchirurgie :

3 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée 2 heures avant la chirurgieet ensuite une fois par jour aussi longtemps que le patient est considéré àrisque d’événements thromboemboliques veineux.

· Patients à risque élevé d’événements thromboemboliques veineux enchirurgie, par exemple en cas de chirurgie orthopédique oucancérologique :

4 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée 12 heures avant la chirurgieet ensuite une fois par jour aussi longtemps que le patient est considéré àrisque d’événements thromboemboliques veineux.

· Patients immobilisés à cause d’une pathologie médicale aiguë, endehors d’un contexte chirurgical :

3 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée une fois par jour en cas derisque modéré d’événements thromboemboliques, ou 4 500 UI anti‑Xa eninjection sous-cutanée une fois par jour en cas de risque élevéd’événements thromboemboliques veineux. Le traitement doit être poursuiviaussi longtemps que le patient est considéré à risque d’événementsthrom­boemboliques veineux.

Anesthésie neuraxiale

La prudence est recommandée en cas d’anesthésie neuraxiale ou de ponctionlombaire chez les patients recevant innohep aux doses prophylactiques, voirrubrique 4.4 : Anesthésie neuraxiale.

Si une anesthésie neuraxiale est prévue, un intervalle minimal de12 heures doit être respecté entre la dernière dose prophylactique et lapose de l’aiguille ou du cathéter. Innohep ne doit pas être réadministréavant au moins 4 à 6 heures après la réalisation de l'anesthésie spinaleou après que le cathéter ait été retiré. Par conséquent, l’initiationd’une thromboprophylaxie avec innohep 2 heures avant une chirurgie n’estpas compatible avec une anesthésie neuraxiale.

Hémodialyse et hémofiltration chez les adultes

· Séance de 4 heures ou moins :

Injection d’un bolus de 2 000 à 2 500 UI anti‑Xa en début dedialyse.

· Séance de plus de 4 heures :

Injection d’un bolus de 2 500 UI anti‑Xa en début dedialyse/fil­tration, suivi d’une perfusion continue de 750 UI anti-Xapar heure.

· Ajustement de la dose :

Si nécessaire, le bolus peut être augmenté ou diminué par paliers de500 UI anti‑Xa jusqu’à l’obtention d’une réponse satisfaisante. Ladose usuelle est comprise entre 2 000 et 4 500 UI anti‑Xa. En cas detransfusion concomitante de sang ou de culots globulaires, l’injection d’unbolus supplémentaire de 500 à 1 000 UI anti‑Xa peut êtreadministrée.

· Surveillance de la dose :

La détermination de l’activité anti‑Xa plasmatique peut être utiliséepour surveiller la dose au cours de l’hémodialyse/hé­mofiltration.L’ac­tivité anti‑Xa plasmatique doit être approximativement de 0,5 UIanti‑Xa/ml une heure après l’administration.

Interchangeabilité

Pour l’interchange­abilité avec les autres HBPM, voir rubrique 4.4.

Populations spéciales

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’innohep chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les donnéesactuellement disponibles chez l’enfant sont décrites à la rubrique 5.2 maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Si une insuffisance rénale est suspectée, la fonction rénale doit êtreévaluée en utilisant une formule basée sur la créatininémie pour évaluerla clairance de la créatinine.

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette populationn’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absenced’accu­mulation chez les patients présentant une clairance de la créatininesupé­rieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement parinnohep peut être initié avec un contrôle de l’activité anti‑Xa, si lebénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 4.4 : Insuffisanceré­nale).

Personnes âgées

Innohep doit être utilisé aux doses standards chez les personnes âgées.La prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés atteintsd’une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est suspectée, voirrubrique 4.2 : Insuffisance rénale et rubrique 4.4 : Insuffisance rénale.

Poids corporel

Chez des patients de poids très faible ou très important, une dose de50 UI anti‑Xa par kg de poids corporel une fois par jour peut êtreconsidérée comme une alternative à la dose usuelle. En chirurgie, lapremière dose est administrée en injection sous‑cutanée 2 heures avantcelle-ci.

Le traitement doit être poursuivi une fois par jour, aussi longtemps que lepatient est considéré à risque d’événements thromboemboli­quesveineux.

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avantl'adminis­tration. Si le médicament présente un aspect trouble ou desparticules précipitées, ne pas l’utiliser. Le liquide peut devenir jaunependant le stockage mais il peut toujours être utilisé.

Pour le traitement prophylactique des événements thromboemboliques veineuxchez les adultes, l’administration se fait par injection sous-cutanée.Celle-ci peut être faite dans la ceinture abdominale, la face antéro‑externede la cuisse, le bas du dos ou la partie supérieure du bras. Ne pas injecterdans la zone autour du nombril, près de cicatrices ou dans des zones de peaulésée. Pour les injections abdominales, le patient doit être en positioncouchée sur le dos et alterner les injections entre le côté gauche et lecôté droit. La bulle d'air dans la seringue ne doit pas être éjectée avantl’injection. Pendant l'injection, la peau doit être pincée de façon àréaliser un pli.

Pour l’hémodialyse, la dose d’innohep doit être injectée dans la ligneartérielle du dialyseur ou par voie intraveineuse. Le dialyseur peut êtrepréparé par rinçage avec 500 à 1 000 ml de chlorure de sodium isotonique(9 mg/ml) contenant 5 000 UI anti‑Xa d’innohep par litre.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) ouantécédents de Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune(voir rubrique 4.4).

Hémorragie majeure active ou pathologies prédisposant à des hémorragiesma­jeures. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie satisfaisantl'un des trois critères suivants :

· a) se produit dans une région ou un organe critique (par exemple,intra­crânienne, intraspinale, intraoculaire, rétropéritoné­ale,intra-articulaire ou péricardique, intra-utérine ou intramusculaire avecsyndrome de compartiment),

· b) provoque une chute du taux d’hémoglobine de 20 g/l (1,24 mmol/l)ou supérieure, ou

· c) entraîne la transfusion d’au moins deux unités de sang total ou deglobules rouges.

Endocardite septique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence est recommandée en cas d’anesthésie neuraxiale ou de ponctionlombaire chez les patients recevant innohep à dose prophylactique à cause durisque d’hématomes intra‑rachidiens entraînant une paralysie prolongée oupermanente. Un intervalle minimal de 12 heures doit être respecté entre ladernière dose prophylactique et la pose de l’aiguille ou du cathéter. Pourdes procédures continues, un intervalle similaire doit être respecté avant deretirer le cathéter. De plus, innohep ne doit pas être réadministré avant aumoins 4 à 6 heures après la réalisation de l'anesthésie spinale ou aprèsque le cathéter ait été retiré. Les signes et symptômes d’une atteinteneuro­logique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

La prudence est recommandée en cas d’administration d’innohep à despatients à risque hémorragique. Pour les patients à risque d’hémorragiema­jeure, voir rubrique 4.3. L’association à des médicaments affectant lafonction plaquettaire ou le système de coagulation doit être évitée ouétroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Innohep ne doit pas être injecté par voie intramusculaire du fait du risqued’hématome.

Compte tenu du risque d’hématome, les injections intramusculai­resconcomitan­tes doivent également être évitées.

Une numération plaquettaire doit être pratiquée avant le début dutraitement et renouvelée régulièrement ensuite compte tenu du risque dethrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II). Letraitement par innohep doit être interrompu chez les patients développant unethrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II)(voir rubriques 4.3 et 4.8). La numération plaquettaire se normalisegéné­ralement dans les 2 à 4 semaines suivant l’interruption.

L’héparine peut supprimer la sécrétion surrénalienne d’aldostéroneet entraîner une hyperkaliémie. Parmi les facteurs de risque, on citera lediabète, l’insuffisance rénale chronique, une acidose métaboliquepré­existante, un taux élevé de potassium dans le sang avant le traitement, untraitement concomitant par des médicaments susceptibles d’élever le taux depotassium dans le sang, et l’utilisation longue durée d’innohep. Chez lespatients à risque, les taux de potassium doivent être mesurés avantd’initier innohep et être régulièrement surveillés ensuite.L’hyper­kaliémie associée à l’héparine est généralement réversible parl’arrêt du traitement, néanmoins, d’autres approches peuvent devoir êtreenvisagées si le traitement par innohep est jugé salvateur (par exemple,diminution de l’absorption du potassium, interruption des autres médicamentssus­ceptibles d’affecter l’équilibre en potassium).

Aucune étude pertinente n’a été réalisée aux fins d’évaluerl’uti­lisation sure et efficace d’innohep pour la prévention de la thrombosevalvulaire chez les patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque.L’u­tilisation d’innohep ne peut pas être recommandée à cet effet.

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette populationn’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absenced’accu­mulation chez les patients dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement parinnohep peut être initié avec précaution et contrôle de l’activitéanti‑Xa, si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voirrubrique 4.2).

Bien que le contrôle anti‑Xa soit un mauvais indicateur du risquehémorragique, c’est la mesure la plus pertinente des effetspharmaco­dynamiques d’innohep.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une fonctionrénale amoindrie (voir rubrique 4.4 : Insuffisance rénale) ; de ce fait, laprudence doit être de mise pour les prescriptions d’innohep auxpersonnes âgées.

Les héparines de bas poids moléculaires ne devraient pas être utiliséesde façon interchangeable car leurs pharmacocinétiques et leurs activitésbiolo­giques sont différentes. La substitution d’une héparine de bas poidsmoléculaire par une autre, surtout en cas d’utilisation prolongée, doitêtre effectuée avec une prudence particulière et les instructionsspé­cifiques de dosage, propre à chaque produit, doivent être suivies.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet anticoagulant d’innohep peut être augmenté par d’autresmédicaments affectant le système de coagulation, tels que les médicamentsin­hibiteurs de la fonction plaquettaire (par exemple, l’acideacétyl­salicylique et autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens), lesthrombolytiques, les antagonistes de la vitamine K, la protéine C activée, lefacteur Xa direct et les inhibiteurs de l’angiotensine II. Ces associationsdoivent être évitées ou minutieusement surveillées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessitel’in­tervention d’un spécialiste.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mise en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n’a mis enévidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-néde la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. Innohep peutêtre utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquementné­cessaire.

Péridurale

Compte tenu du risque d’hématome spinal, les doses thérapeutiques­d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sousanesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réaliséesur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heuresaprès l'administration de la dernière dose thérapeutique d’innohep. Lesdoses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu’un délaiminimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d’innohepet la pose de l’aiguille ou du cathéter.

Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques :

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintesporteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètesanti­coagulantes d’innohep et d’autres héparines de bas poids moléculaire.L’u­tilisation d’innohep ne peut être recommandée pour cettepopulation.

Les données animales indiquent que l’excrétion d’innohep dans le laitmaternel est minime.

On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bienque l’absorption par voie orale d’héparine de bas poids moléculaire soitpeu probable, aucun risque pour les nouveau‑nés/nou­rrissons ne peut êtreécarté.

Chez les patientes à risque, l’incidence de thromboembolie veineuse estparticulièrement élevée au cours des six premiers mois suivantl’accou­chement.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement oud’interrompre/de s’abstenir du traitement avec innohep en prenant en comptele bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur l’incidence d’innohepsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Innohep n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont deshémorragies, une anémie consécutive à une hémorragie et des réactions surle site d’injection.

Les hémorragies peuvent toucher n’importe quel organe et présenterdifférents degrés de gravité. Des complications peuvent survenir, notammenten cas d’administration de doses élevées. Bien que les hémorragies majeuressoient peu courantes, des cas de décès ou de handicap permanent ont étérapportés.

Une Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) semanifeste généralement dans les 5 à 14 jours suivant l’administration dela première dose. De plus, une forme à déclenchement rapide a été observéechez les patients antérieurement exposés à l’héparine. La Thrombopénieinduite par l’héparine d’origine immune (type II) peut être associée àune thrombose veineuse ou artérielle. Innohep doit être interrompu dans tousles cas de Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (voirrubrique 4.4).

Dans de rares cas, innohep peut provoquer une hyperkaliémie due àl’hypoaldosté­ronisme. Les patients à risque sont entre autres les patientsdiabétiques ou souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir. Elles incluent derares cas de nécrose de la peau, d’éruption cutanée toxique (par exemple,le syndrome de Stevens-Johnson), un angioedème et une anaphylaxie. Letraitement doit être rapidement interrompu dès la moindre suspicion deréactions graves de ce type.

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur uneanalyse regroupée des données issues d’études cliniques et descommunications spontanées.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système-organeMedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés encommençant par le plus fréquemment rapporté. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Des données limitées issues d'une étude ainsi que les donnéespost-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chezles enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’hémorragie est la principale complication du surdosage. Compte tenu dela demi-vie relativement courte d’innohep (voir rubrique 5.2), leshémorragies mineures peuvent être gérées avec précaution après l’arrêtdu traitement. Les hémorragies graves peuvent nécessiter l’administration desulfate de protamine comme antidote. Les patients doivent être étroitementsur­veillés.

Des données préliminaires sur l'utilisation de tinzaparine suggèrent queles jeunes enfants incluant les nouveau-nés et les nourrissons, éliminent latinzaparine plus rapidement et pourraient donc avoir besoin de doses plusélevées que les enfants plus âgés. Cependant, ces données ne sont passuffisantes pour permettre une recommandation posologique, voirrubrique 4.2.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB10.

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle lesactivités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont étédissociées. Elle est caractérisée par une activité anti‑Xa plus élevée(90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapportentre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modificationnotable du TCA.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolutiondes activités anti-Xa plasmatiques.

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapideet proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la4ème heure.

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation,dé­polymérisation).

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination del'activité anti‑Xa est supérieure pour les héparines de bas poidsmoléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vieest de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti‑IIa, elledisparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti‑Xa avec leshéparines de bas poids moléculaire.

Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pasmétabolisée.

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée,l'éli­mination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur lesdoses et le rythme des injections en traitement préventif.

Hémodialyse/hé­mofiltration

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielledu dialyseur ou par voie intraveineuse, à des doses suffisantes pour éviter lacoagulation du circuit.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés sauf encas de surdosage où le passage dans la circulation générale peut donner lieuà une activité anti‑Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénaleterminale.

Des données préliminaires sur l'utilisation de tinzaparine suggèrent queles jeunes enfants incluant les nouveau-nés et les nourrissons, éliminent latinzaparine plus rapidement et pourraient donc avoir besoin de doses plusélevées que les enfants plus âgés. Cependant, ces données ne sont passuffisantes pour permettre une recommandation posologique, voirrubrique 4.2

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,35 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) avec systèmede sécurité d'aiguille. Boîtes de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES LEO

2 RUE RENE CAUDRON

78960 VOISINS-LE-BRETONNEUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 332 1 5 : 3 500 UI anti-Xa/0,35 ml, solution injectable enseringue préremplie – boîte de 2.

· 34009 335 821 6 6 : 3 500 UI anti-Xa/0,35 ml, solution injectable enseringue préremplie – boîte de 6.

· 34009 334 333 8 3 : 3 500 UI anti-Xa/0,35 ml, solution injectable enseringue préremplie – boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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