IRBESARTAN BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....75 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 25,5 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, oblong, biconvexe, pelliculé avec IRB 75 gravé surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN BIOGARAN est indiqué chez l’adulte dans le traitement del’hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chezles patients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de laprise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors desrepas. IRBESARTAN BIOGARAN à la dose de 150 mg une fois par jour permetgénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg.

Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra êtreenvisagée particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patientsâgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agentantihyper­tenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Enparticulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel quel’hydrochlo­rothiazide a un effet additif avec IRBESARTAN BIOGARAN (voirrubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d’irbésartan une fois par jour etaugmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour letraitement de l’atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal deIRBESARTAN BIOGARAN chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 estbasée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, sinécessaire, en addition à d’autres antihypertenseurs pour atteindre unobjectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chezles patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg)devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Iln’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère.

Personne âgée : en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel letraitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptationposo­logique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique : l’efficacité et la tolérance IRBESARTANBIOGARAN chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Lesdonnées disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de IRBESARTAN BIOGARAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après lapremière dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétionsodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif,une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomaliesdoivent être corrigées avant l’administration de IRBESARTAN BIOGARAN.

Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accrud’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patientsprésentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments quiagissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que celan’ait pas été documenté avec IRBESARTAN BIOGARAN, un phénomène similaireest à prévoir avec les antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand IRBESARTAN BIOGARANest utilisé chez les patients présentant une altération de la fonctionrénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériquesest recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernantl’u­tilisation de IRBESARTAN BIOGARAN chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale :dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine- aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd’un traitement par IRBESARTAN BIOGARAN, en particulier en présence d’uneinsuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinterénale due au diabète, et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôlerapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé(voir rubrique 4.5).

Lithium : l’association du lithium et de IRBESARTAN BIOGARAN estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudenceparti­culière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéro­nismeprimaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertense­ursagissant par l’intermédiaire de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de IRBESARTAN BIOGARANn’est pas recommandée.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionrénale dépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion,l’ir­bésartan et les autres antagonistes de l’angiotensine semblent moinsefficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapportaux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalenced’un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire (voirrubrique 5.1).

Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) nedoivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitementpar ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans despopulations pédiatriques de 6 à 16 ans mais les données actuelles sontinsuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfantjusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles (voirrubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agentsantihyper­tenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l’irbésartan.Ce­pendant IRBESARTAN BIOGARAN a été associé sans problème à d’autresantihy­pertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques àlongue durée d’action et des diurétiques thiazidiques. Un traitementantérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer unehypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par IRBESARTANBIOGARAN est mis en route (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : Les données issues desessais cliniques ont montré que le double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitanted’in­hibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plusélevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : envertu de l’expérience acquise avec les autres substances intervenant dans lesystème rénine-angiotensine, l’administration concomitante de IRBESARTANBIOGARAN avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicamentsqui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine)peut entraîner une élévation de la kaliémie, et donc n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et dela toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzymede conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes del’angiotensine II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurssé­lectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur del’irbésartan peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’u­tilisation concomitante des antagonistes de l’angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd’in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemental­térée. L’association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctementhy­dratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagéeaprès l’initiation de l’association thérapeutique, puispériodiquement.

Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans lesétudes cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas étémodifiée par l’administration simultanée d’hydrochlorot­hiazide.L’irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans unemoindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n’a pas été altérée parl’administration simultanée d’irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation deIRBESARTAN BIOGARAN au cours de l’allaitement, IRBESARTAN BIOGARAN n’est pasrecommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulierpour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel’irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules oul’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges oude la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l’incidence globale des événements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%)et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez lespatients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements indésirablesétait indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologiesrecom­mandées), du sexe, de l’âge, de la race ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c’est-à-dire, peufréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une(<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et enexcès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, tellesangio-œdème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique*

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée/vomissement

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : douleur thoracique

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez lespatients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique etune protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupeplacebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétiqueavancée traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, noncliniquement significative a été observée.

Population pédiatrique :

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines : céphalées(7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période enouvert de

26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemmentob­servées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeursde CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultesà des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas desurdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une hypotension etune tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucuneinformation spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosagepar l’irbésartan. Le patient doit être placé sous étroite surveillance etun traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des mesurestelles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, code ATC : C09CA04.

Mécanisme d’action : Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant desrécepteurs de l’angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartanbloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir lesrécepteurs AT1, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse del’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif des récepteurs del’angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques derénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration­plasmatique d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façonsignificative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartann’in­hibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formationd’an­giotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolitesinac­tifs. L’irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pourêtre actif.

Efficacité clinique :

Hypertension

L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant deschangements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pressionartérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux dosessupérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pressionartérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg(PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse estsupérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l’administration du produit. L’effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L’effet antihypertenseur de IRBESARTAN BIOGARAN se manifeste en une à deuxsemaines, l’effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn’en­traîne pas d’effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L’efficacité de IRBESARTAN BIOGARAN est indépendante de l’âge ou dusexe. Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponsenotablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartanest administré en association avec une faible dose d’hydrochlorot­hiazide(par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirsrejoint celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou surl’uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescentshy­pertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiauxd’hy­pertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines.A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeurinitiale du critère principal d’efficacité, pression artérielle systoliqueen position assise à la vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose),9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différencesig­nificative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenneajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée(PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dosemoyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semainespendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance activeou le placebo, les patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS assde 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de+0,1 et – 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartantoutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre quel’irbésartan ralentit la progression de l’atteinte rénale chez despatients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée.IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée,comparant IRBESARTAN BIOGARAN, amlodipine et un placebo. Les effets à longterme (en moyenne 2,6 ans) de IRBESARTAN BIOGARAN sur la progression del’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Lespatients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mgjusqu’à une dose de 10 mg d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous lesgroupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants)afin d’atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou uneréduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle-ci était> 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients dugroupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78%dans les groupes irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduitsignifi­cativement le risque relatif du critère principal combiné : doublementde la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toutecause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critèreprincipal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placeboet amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) etréduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine (p= 0,006)].Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucuneffet sur la mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’unetendance positive sur la réduction de l’IRT et une réduction significativedu doublement de la créatininémie ont été observées.

L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant comptedu sexe, de la race, de l’âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l’état basal, de la créatininémie et du tauxd’albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, quireprésentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l’étude,le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles deconfiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constituédes événements cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu dedifférence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu’uneaugmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a étéobservée chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctusdu myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupeirbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation del’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculairescé­rébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitementcom­portant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine,alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduitessur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de cesrésultats chez la femme n’a été identifiée.

L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) deIRBESARTAN BIOGARAN sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA) > 300 mg/jour etaugmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectiften­sionnel prédéfini était ≤ 135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (àl’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de typedihydropy­ridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte del’objectif tensionnel. Alors qu’une pression artérielle comparable a étéatteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint lecritère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) quedans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrantainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versusplacebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois detraitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique aété évidente dès le troisième mois et s’est poursuivi sur une période de2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a étéplus fréquente dans le groupe IRBESARTAN BIOGARAN 300 mg (34%) que dans legroupe placebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des étudesde la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60–80%. Laprise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l’irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques estde l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Levolume de distribution est de 53–93 litres. Après administration orale ouintraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité­plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé.L’ir­bésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison etoxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan(ap­proximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l’irbésartan estoxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzymeCYP3A4 a un effet négligeable.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination­terminale de l’irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l’état d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitéed’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration­répétée d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentration­splasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez desfemmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant lademi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax del’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans)que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale nefut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez la personne âgée.

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartanin­changé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l’administration de doses d’irbésartan quotidiennesuniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne maximale de150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluablespour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte(douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Lesrésultats montrent que le Cmax, l’AUC et les taux de clairance étaientcomparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartanpar jour. Une accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a étéobservée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartanne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chezles patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques del’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patientsprésentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’aété menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives durein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat etle macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminutionde la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l’irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan aété considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chezl’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoird’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéet carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chezle lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez lesfœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry Il blanc (85F18422) : Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171),Macrogol/PEG 3350, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7,14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Boîte de 50 ou 56 comprimés sous plaquettes prédécoupées(PVC/PVDC/­Aluminium) en dose unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 624 7 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 627 6 8 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 628 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 630 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 631 3 0 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 634 2 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 636 5 9 : 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 637 1 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 639 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 640 2 1 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 642 5 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 645 4 0 : 50 × 1 comprimé sous plaquettes prédécoupées(PVC/PVDC/­Aluminium) en dose unitaire.

· 34009 221 647 7 9 : 56 × 1 comprimé sous plaquettes prédécoupées(PVC/PVDC/­Aluminium) en dose unitaire.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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