IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 300 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 77 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, gravé « IHC300 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seulou l’hydrochlorot­hiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN peut être pris en une prise parjour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagéesi elle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l’hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mg d’irbésartanseul ;

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd’irbésartan ou par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN150 mg/12,5 mg ;

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 300 mg/25 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés parIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE BIOGARAN n’est pas recommandé chez lespatients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 mL/min). Les diurétiques de l’anse sont préférables auxthiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pasnécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 mL/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN n’est pas indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de lafonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARANn’est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN n’est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et latolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6 ou à une autre substance dérivée des sulfamides(l’hy­drochlorothia­zide est une substance dérivée des sulfamides) ;

· deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ;

· hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie ;

· insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· l’association de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation dutraitement par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN.

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique,sont traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine-II. Bien que l’on n’ait pas de données dece type avec l’utilisation de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN, ondevrait s’attendre à un effet similaire.

Quand IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN est utilisé chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôlepériodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide uriqueest recommandé.

Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation deIRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 mL/min. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 mL/min mais < 60 mL/min), cette association à dose fixe doit êtreadministrée avec précaution.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire del’inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence,l’u­tilisation de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN n’est pasrecommandée.

Les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance auglucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’untraitement par thiazidique. L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, enparticulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités parinsuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doitêtre envisagée ; un ajustement de la dose d’insuline ou des antidiabétiquespeut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN, deseffets minimes voire aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut êtredéclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l’hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L’hypokaliémie induite par les thiazidiques peut être réduite parl’association de ces diurétiques à l’irbésartan. Le risqued’hypoka­liémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chezles patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l’ACTH.Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,com­posant de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN, en particulier enprésence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et dediabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patientsà risque est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, lessuppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassiumdoivent être administrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEBIOGARAN (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenirune hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

L’association du lithium et de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARANest déconseillée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportés lors de l’utilisation de diurétiquesthi­azidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Sila reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considérécomme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urchez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfamide,seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportésjusqu’a­lors avec l’hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl’appa­rition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’unedouleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou lessemaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voirrubrique 4.8).

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois descancers. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraientêtre conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer dela peau.

Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, ycompris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisationd’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayantdéjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Autres antihypertenseurs

L’effet antihypertenseur de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARANpeut être augmenté lors de l’utilisation simultanée d’autresantihy­pertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorot­hiazide (à des dosesallant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide)ont été administrés sans problème de tolérance avec d’autresantihy­pertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Untraitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer unehypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement parl’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si ladéplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

· Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN. Par conséquent,l’as­sociation de lithium et de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèlenécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

· Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l’hydrochlorot­hiazide est atténuée parl’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l’hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique).A l’in­verse, en se fondant sur l’expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,l’ad­ministration concomitante de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARANavec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicamentsqui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparinesodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandéune surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque(voir rubrique 4.4).

· Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de lakaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqueIRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE BIOGARAN est administré avec desmédicaments dont l’effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-direles inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’u­tilisation concomitante des antagonistes de l’angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd’in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemental­térée. L’association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctementhy­dratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagéeaprès l’initiation de l’association thérapeutique, puispériodiquement.

· Répaglinide

L’irbésartan a le potentiel d’inhiber l’OATP1B1. Dans une étudeclinique, il a été rapporté que l’irbésartan augmentait la Cmax et l’ASCdu répaglinide (substrat de l’OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,respec­tivement, lorsqu’il était administré 1 heure avant le répaglinide.Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n’aété rapportée lorsque les deux médicaments étaient administréscon­jointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitementanti­diabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

· Autres informations sur les interactions de l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’apas été modifiée par l’administration simultanéed’hy­drochlorothia­zide. L’irbésartan est principalement métabolisé parle CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas étéobservé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significativesquand l’irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, unmédicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9,tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ontpas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas étéaltérée par l’administration simultanée d’irbésartan.

· Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorot­hiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

· alcool : une potentialisation de l’hypotension orthostatique peutsurvenir ;

· antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l’antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique4.4) ;

· résines : colestyramine et colestipol : l’absorption del’hydrochlo­rothiazide est altérée en présence de résines échangeusesd’a­nions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN doit être pris au moinsune heure avant ou quatre heures après ces médicaments ;

· corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et enparticulier, une hypokaliémie, peut être aggravée ;

· digitaliques : l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par lesthiazidiques favorise l’apparition de troubles du rythme cardiaque induits parles digitaliques (voir rubrique 4.4) ;

· anti-inflammatoires non stéroïdiens : l’administration d’unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients ;

· amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l’effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel’usage ;

· myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l’effet desmyorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé parl’hydrochlo­rothiazide ;

· médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisquel’hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Uneaugmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité àl’allopurinol ;

· sels de calcium : en réduisant l’élimination du calcium, lesdiurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter laposologie du calcium en fonction des résultats ;

· carbamazépine : l’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

· autres interactions : l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et dudiazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agentsanticho­linergiques (tels que l’atropine, le bépéridène) peuvent augmenterla biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de lamotilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Lesthiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables del’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (Voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs del’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN contenant del’hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premiertrimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adaptédevra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation deIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN au cours de l’allaitement,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE BIOGARAN n’est pas recommandé. Il estconseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pourl’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN au cours de l’allaitement n’estpas recommandée. Si IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN est utilisé aucours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entraînant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel’irbésartan/hy­drochlorothia­zide affecte l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules oul’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges oude la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, <1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlésversus placebo et des notifications spontanées*

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l’association descomposants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl’un des composants peuvent être des événements indésirables deIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN.

Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirablesrap­portés avec les composants individuels de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEBIOGARAN.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l’utilisation del’irbésartan seul

Tableau 3 : Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation del’hydrochlo­rothiazide se­ul

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN. Le patient doit êtreplacé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintiendes fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du tempspassé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesurestelles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra êtreplacé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à unedéshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.L’hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l’utilisation concomitante dedigitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II, associations – code ATC : C09DA04.

L’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide est l’associationd’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, etd’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorot­hiazide. L’association deces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de lapression artérielle plus importante que chacun de ces composantsuti­lisés seuls.

L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del’angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effetsde l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendammentde l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT1) provoqueune élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-IIet une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémien’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux dosesrecommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique(voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA(kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et quidégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan nenécessite pas d’activation métabolique pour être actif.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed’action des diurétiques thiazidiques n’est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l’hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l’activitéde la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pourconséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone)tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. Ladiurèse commence deux heures après une administration oraled’hydrochlo­rothiazide ; elle atteint son maximum environ 4 heures après laprise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients malcontrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour,produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire(24 he­ures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit.L’asso­ciation de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide a permis une réduction globale de la pressionartérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebodéduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l’association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide,en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l’association de 150 mg d’irbésartan et de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic de l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistremen­tambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont étérespectivement de 68% et 76% sous l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide 150 mg/12,5 mg et l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ontété prises dans le cabinet médical avec un brassard.

Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de lapression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de lapression artérielle sûre et efficace, tout au long de l’intervalle de priseavec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl’hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l’addition d’irbésartan a entraînéune réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseurde l’irbésartan en association avec l’hydrochlorot­hiazide apparaît dèsla première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximalétant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors desétudes de suivi à long terme, les effets del’irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d’un an.Quoique non spécifiquement étudié avec l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide, un phénomène de rebond n’a pas étéobservé que ce soit avec l’irbésartan ou avec l’hydrochlorot­hiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association del’irbésartan et de l’hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudié. Desétudes épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme parl’hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L’efficacité de l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide estindépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicamentsagissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirsprésentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie parirbésartan. Quand l’irbésartan est administré en association avec defaibles doses d’hydrochlorot­hiazide (telles que 12,5 mg par jour), laréponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L’efficacité et la tolérance de l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide en traitement initial de l’hypertensio­nartérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluéesdans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et brasparallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patientsont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupeirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupeirbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par lespatients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avantd’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient undiabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2%) des patients traités parl’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée, comparé à 33,2%des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenneavant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l’association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapportéedans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dansle groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’unestratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relationdose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(intervalle de confiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9(3,0–4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7(5,7–10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voiraussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l’hydrochlorot­hiazide et del’irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun desmédicaments.

L’irbésartan et l’hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale de IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80% et 50–80% pourl’irbésartan et l’hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN. Les pics deconcentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl’hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del’hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 L/kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 mL/min. La demi-vied’élimination terminale de l’irbésartan est 11–15 heures. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes troisjours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Uneaccumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasmaaprès administration répétée d’une dose unique par jour. Dans une étude,des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furentobservées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu dedifférence concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC etCmax de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés(> 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vieterminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l’hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l’irbésartan est oxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartanin­changé.

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

5.3. Données de sécurité préclinique

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l’un desdeux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à labaisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significativen’a été observée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del’urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del’appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l’actionde l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) ;

· une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zidedans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas étéobservées chez le macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l’hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl’irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activitéphar­macologique de l’irbésartan (le blocage de l’angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques del’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l’homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l’association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animalcar aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl’animal ou chez l’homme, que ce soit avec l’irbésartan oul’hydrochlo­rothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagonistede l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des étudeschez l’animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ontégalement été observés avec de faibles doses de cet antagoniste del’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avecl’hydrochlo­rothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l’association irbésartan/ hydrochlorothi­azide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants. L’irbésartan n’a pas affecté la survie,le développement et la reproduction de la descendance. Les études chezl’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans lesfœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartanest excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez lesfœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose,cros­carmellose sodique, dioxyde de silice colloïdale, stéarate demagnésium.

Pelliculage

OPADRY II marron : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 268 320 4 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 321 0 0 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 322 7 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 323 3 9 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 325 6 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 326 2 9 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 327 9 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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