IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE CRISTERS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 300 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'irbésartan et 25 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire : 52 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rouge brique, oblong, biconvexe, avec une barre de cassure.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS peut être pris en une prise parjour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mg d'irbésartanseul ;

· IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd'irbésartan ou par IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS150 mg/12,5 mg.

· IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 300 mg/25 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés parIRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorot­hiazidepar jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

En raison de la présence d'hydrochlorot­hiazide,IRBÉSAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE CRISTERS n'est pas recommandé chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS n'est pas indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de lafonction hépatique. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DECRISTERS n'est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L'utilisation d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS n'est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et latolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l'hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides).

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6)..

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· L’association d'IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 300 mg/25mg, comprimé pelliculé à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation dutraitement par IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS.

Sténose de l'artère rénale – Hypertension artérielleréno­vasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n'ait pas de données de ce typeavec l'utilisation d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS, on devraits'attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS est utilisé chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôlepériodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide uriqueest recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERSne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d'une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit êtreadministrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique

Il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n'existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS n'est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d'un traitement parthiazidique.

L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier, chez lespatients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ouantidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit êtreenvisagée ; un ajustement de la dose d’insuline ou des antidiabétiques peutêtre nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans l’association Irbésartan/Hy­drochlorothia­zidedes effets minimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémiepeut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certainspatients recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence,agi­tation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension,o­ligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées etvomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d'hypokaliémieest plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement,une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composantd’IR­BÉSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE CRISTERS, en particulier en présenced'insuf­fisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et dediabète sucré.

Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS(voir rubrique 4.5).

Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calciumet provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie­importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie masquée. Lesthiazidiques doivent être interrompus avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésiumayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Lithium

L'association du lithium et d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERSaest déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathieis­chémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si lareprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandéde protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) dontIRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considérécomme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urchez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Epanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire àAngle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorot­hiazide étant une sulfamide,seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportésjusqu'a­lors avec l'hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluent l'apparitionsou­daine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire etsurviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant ledébut du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induireune perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêtdu traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitementmédi­camenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERSpeut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d'autresantihy­pertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allantjusqu'à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide) ont étéadministrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dontles antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable pardes diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risqued'hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiquesthi­azidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablementco­rrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS. Par conséquent,l'as­sociation de lithium et d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèlenécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s'attendreà ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémie soitpotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique ouune hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,l'am­photéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse,en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenantsur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitanted’IR­BÉSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE CRISTERS avec des diurétiquesd'é­pargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régimecontenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les tauxde potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à uneélévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate dupotassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de lakaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS est administré avec desmédicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide

L’irbésartan a le potentiel d’inhiber l’OATP1B1. Dans une étudeclinique, il a été rapporté que l’irbésartan augmentait la Cmax et l’ASCdu répaglinide (substrat de l’OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,respec­tivement, lorsqu’il était administré 1 heure avant le répaglinide.Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n’aété rapportée lorsque les deux médicaments étaient administréscon­jointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitementanti­diabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorot­hiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peutsurvenir.

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Résines (colestyramine et colestipol) : l'absorption del'hydrochlo­rothiazide est altérée en présence de résines échangeusesd'a­nions. IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS doit être pris au moinsune heure avant ou quatre heures après ces médicaments.

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et enparticulier, une hypokaliémie, peut être aggravée.

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par lesthiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits parles digitaliques (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d'unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel'usage.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s'avérer nécessaire puisquel'hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Uneaugmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologiedu calcium en fonction des résultats.

Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine etd'hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doitêtre utilisée.

Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et dudiazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agentsanticho­linergiques (tels que l'atropine, le beperidene) peuvent augmenter labiodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilitégastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiquespeuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine. Lesthiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques(tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effetsmyélosup­pressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parun inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS contenant del'hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestrede la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra êtreeffectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation­d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS au cours de l'allaitement,IR­BÉSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE CRISTERS n'est pas recommandé. Il estconseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécuritémieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement desnouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation­d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS au cours de l'allaitement n'estpas recommandée. Si IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS est utiliséau cours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

Fertilité

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traitéset leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’IR­BÉSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE CRISTERS affecte l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que desvertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd'ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, <1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

*fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association descomposants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl'un des composants peuvent être des événements indésirablesd’IR­BÉSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE CRISTERS. Les tableaux 2 et3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec lescomposants individuels d’ Irbésartan/Hy­drochlorotiazi­de..

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d'hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d'un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond'hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n'a pas étédéterminée.

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS. Le patient doitêtre placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et lemaintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendentdu temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Desmesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient devra êtreplacé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II,et diurétiques. Code ATC : C09DA04.

Mécanisme d’action

IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS est l'association d'unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d'undiurétique thiazidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de cescomposants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de lapression artérielle plus importante que chacun de ces composantsuti­lisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehorsdes patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d'activation métaboliquepour être actif.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèsecommence deux heures après une administration orale d’hydrochlorot­hiazide ;elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenirpendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide à300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mgd'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pressionartérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d'au moins6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide a permis une réduction globale de la pressionartérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebodéduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, enune prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg était de100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 %sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg etirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ontété prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielleau pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûreet efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration­quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après ledébut du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d'un an.Quoique non spécifiquement étudié avec irbésartan/hy­drochlorothia­zide,un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avec l'irbésartanou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartanet de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudié. Des étudesépidémi­ologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS estindépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissantsur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présententune réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan.Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd'hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L'efficacité et la tolérance de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide en traitement initial de l'hypertensio­nartérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluéesdans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et brasparallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patientsont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupeirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupeirbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par lespatients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avantd'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d'hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapportée dansaucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et de l'irbésartann'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’IRBÉSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS.

Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heuresaprès administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl'hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peuplus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes(18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n'a pas été significative­mentmodifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personneâgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglucuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé. L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentationde la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu'à 21 heures aété rapportée.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n'a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) ;

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d'irbésartan, de 90 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide et de10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dansl'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n'ont pas été observées chezle macaque a;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ontpas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant uneassociation d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pour lamère. Les effets de l'association d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide sur lafertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucuneffet indésirable sur la fertilité n'a été mis en évidence chez l'animal ouchez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorot­hiazide,adminis­trés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II aaffecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu'ilétait administré seul. Ces résultats ont également été observés avec defaibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu'il étaitadministré en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions surla lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsfortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n'apparaît pasavoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité oucarcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'homme ne permet pas de montrerune association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,poloxamère 188, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY rose 03A36005 : hypromellose, acide stéarique, dioxyde de titane(E171), cellulose microcristalline, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dansl'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 850 6 7 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 217 851 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 217 852 9 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 217 853 5 7 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 217 854 1 8 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 217 855 8 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 581 049 4 7 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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