IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 300 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 300 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 68,32 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé rose, oblong, biconvexe et d'environ 16 mm de longueur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG peut être pris en une prise par jour,pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd'irbésar­tan seul;

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd'irbésartan ou par IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 150 mg/12,5 mg.

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 300 mg/25 mg peut être administréchez les patients insuffisamment contrôlés parIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorot­hiazidepar jour ne sont pas recommandées. Si nécessaire,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG peut être administré avec un autremédicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale : en raison de la présence d'hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG n'est pas recommandé chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cettepopulation. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique : IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG n'est pasindiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Lesthiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayantune altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologied'IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG n'est pas nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Personne âgée : aucune adaptation posologiqued'IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG n'est nécessaire chez lesujet âgé.

Population pédiatrique : l'utilisation d'IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEG n'est pas recommandée car la sécurité et l’efficacité n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l'hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides).

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· L’association de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques

L'association d'irbésartan et d'hydrochlorot­hiazide a rarement étéassociée à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sansautre facteur de risque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peutsurvenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétionsodée secondaire à un traitement diurétique fort, un régime hyposodé, unediarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avantl'instauration du traitement par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG.

Sténose de l'artère rénale – Hypertension artérielleréno­vasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou des antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II. Bien que l'on n'ait pas de données de ce typeavec l'utilisation d'IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG, on devraits'attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est utilisé chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique destaux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG ne doitpas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d'une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit êtreadministrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n'existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d'IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG n'est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Un diabète latent peut se révéler à l'occasion d'un traitement par undiurétique thiazidique. L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, enparticulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités parinsuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doitêtre envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiquespeut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, à ladose de 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG, des effetsminimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenirou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevantdes diurétiques thiazidiques.

Déséquilibre hydroélectrolytique

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Lesthiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehy­droélectrolyti­que (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence,agi­tation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension,o­ligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées etvomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d'hypokaliémieest plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement,une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composantd'IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG, en particulier en présenced'insuf­fisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète. Uncontrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG (voirrubrique 4.5).

Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calciumet provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie­importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie masquée. Lesthiazidiques doivent être interrompus avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Lithium : l'association du lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEG est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage : ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide,substan­ce active pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des inhibiteursde l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou des antagonistes des récepteursde l'angiotensine II agissant sur ce système a été associé à unehypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à uneinsuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n'importe quel agentantihyper­tenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez despatients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladiecardio­vasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou unaccident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si lareprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandéde protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pasêtre instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA IIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de substituer letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse parun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera instauré (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfamide,seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportésjusqu’a­lors avec l’hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl’appa­rition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’unedouleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou lessemaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voirrubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois descancers. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraientêtre conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de lapeau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, ycompris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisationd’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayantdéjà présenté un CPNM (voir également rubrique 4.8).

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs

L’effet antihypertenseur d'IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG peut êtreaugmenté lors de l'utilisation simultanée d'autres antihypertense­urs.L'irbésar­tan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mgd'irbésar­tan/25 mg d'hydrochlorot­hiazide) ont été administrés sansproblème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les inhibiteurscal­ciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiquesà dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension­lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiquesest instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée(voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration simultanéede lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avecl'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par lesthiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avecIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG. Par conséquent, l'association de lithiumet d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est déconseillée (voir rubrique4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte dela lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet d'épargne potassique de l'irbésartan. Cependant, on peut s'attendre àce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémie soit potentialisépar d'autres médicaments qui induisent une perte potassique ou unehypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,l'am­photéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse,en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenantsur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitanted’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG avec des diurétiques d'épargnepotas­sique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant dupotassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassiumplas­matique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévationde la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassiumsérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de lakaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ'IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est administré avec desmédicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique,il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation.

Il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique etpharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administrésimul­tanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Leseffets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur lapharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été modifiée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorot­hiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peutsurvenir.

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Résines : cholestyramine et colestipol : l'absorption del'hydrochlo­rothiazide est modifiée en présence de résines échangeusesd'a­nions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG doit être pris au moins uneheure avant ou quatre heures après ces médicaments.

Corticoïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et en particulier, unehypokaliémie, peut être aggravée.

Glucosides digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite parles thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induitspar les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d'unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel'usage.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s'avérer nécessaire puisquel'hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Uneaugmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologiedu calcium en fonction des résultats.

Carbamazépine : l’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

Autres interactions : l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et dudiazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agentsanticho­linergiques (tels que l'atropine, le bépéridène) peuvent augmenter labiodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilitégastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiquespeuvent augmenter le risque d'effets indésirables causés par l'amantadine. Lesthiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques(tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effetsmyélosup­pressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :

L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le premier trimestre dela grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquéeaux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du premier trimestre de la grossessene permettent pas de conclure ; cependant, une petite augmentation du risque demalformation ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiqu­esdisponibles concernant l'utilisation des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II) au premier trimestre de la grossesse, cependant unrisque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que letraitement avec un ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé de substituer le traitement antihypertenseur chez les patientes quienvisagent une grossesse par un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar un ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voirrubrique 5.3). En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestrede la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres degrossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effetsfœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique etune thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorot­hiazide nedoit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'estpossible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG contenant de l'hydrochlorot­hiazide,il n'est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Unchangement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avantd'envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG au cours de l'allaitement,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG n'est pas recommandé. Il est conseilléd'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieuxétabli au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement desnouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat,ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait(voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide :

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG au cours de l’allaitement n’estpas recommandée. Si IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est utilisé au coursde l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ'IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG affecte l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules oul'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou dela fatigue peuvent survenir lors du traitement de l'hypertension.

4.8. Effets indésirables

Association irbésartan/hy­drochlorothia­zide

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd'ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (fourchette : de 37,5 mg/6,25 mg à300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables lesplus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le Tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les études contrôlées parplacebo et déclarations spontanées*

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : cas d'hypersensibilité, telsqu'angioœdème/œdème de Quincke, éruptions cutanées (rash), urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent : vertiges

Peu fréquent : vertiges orthostatiques

Fréquence indéterminée : céphalées

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent: syncope, hypotension, tachycardie, œdème

Affections vasculaires

Peu fréquent : bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées/vomis­sements

Peu fréquent : diarrhée

Fréquence indéterminée : dyspepsie, dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : œdème des extrémités

Fréquence indéterminée : arthralgies, myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : miction anormale

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale incluant descas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonction sexuelle, modifications de la libido

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue

Investigations

Fréquent : augmentation des taux sanguins de l'azote (BUN), uréique,créatinine et créatine kinase

Peu fréquent : diminution de la kaliémie et de la natrémie

Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effetsindésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autresévénements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composantspeuvent être des événements indésirables d'IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHI­AZIDEEG. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les effets indésirablesrap­portés avec les composants individuelsd'IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l'utilisation del'irbésartan seul

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique y compris chocanaphylactique

Troubles métaboliques et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : douleur thoracique

Tableau 3: Effets indésirables (quel que soit leur imputabilité aumédicament) rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide seul

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie aplasique, dépression médullaire,ne­utropénie/agra­nulocytose, anémie hémolytique, leucopénie,throm­bopénie

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,agitation

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : trouble transitoire de la vision, xanthopsie,épan­chement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé, épanchement choroïdien

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : arythmies cardiaques

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : détresse respiratoire (y compris pneumopathie etœdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,i­rritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : ictère (ictère cholestatiqueintra-hépatique)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques, nécrolyseépider­mique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées),réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus,réactions de photosensibilité, rash, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : faiblesse, spasme musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle, altération de lafonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : fièvre

Investigations

Fréquence indéterminée : déséquilibre électrolytique (y comprishypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie,hy­perglycémie, augmentation des taux de cholestérol des triglycérides

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorot­hiazide.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir également rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG. Le patient doit êtreplacé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintiendes fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du tempspassé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesurestelles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient devra êtreplacé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Symptômes

Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par l'irbésartande­vraient être une hypotension et une tachycardie; une bradycardie pourraitégalement survenir.

Le surdosage d'hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus fréquents d'un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond'hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n'a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, diurétiques et associations, code ATC : C09DA04.

L'irbésartan/hy­drochlorothia­zide est l'association d'un antagoniste desrécepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d'un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plusimportante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine II (sous-type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous leseffets de l'angiotensine II faisant intervenir le récepteur AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique(voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II),enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pasd'activation métabolique pour être actif.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pascomplètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes deréabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directementl'é­limination du sodium et du chlore en quantités approximativement égales.En favorisant la diurèse, l'hydrochlorot­hiazide diminue le volumeplasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente lasécrétion d'aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de lakaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie.L'ad­ministration concomitante d'irbésartan, probablement grâce au blocage del'axe rénine-angiotensine-aldostérone, tend à inverser la perte potassiqueassociée à ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après uneadministration orale d'hydrochlorot­hiazide; elle atteint son maximum environ4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association hydrochlorothi­azideet irbésartan est dose dépendante avec un effet additif des deux substancesdans les fourchettes thérapeutiques recommandées. L'ajout de 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide à 300 mg d'irbésartan, en une prise par jour, chezles patients insuffisamment contrôlés par la dose de 300 mg d'irbésartanseul, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire(24 he­ures après la prise) d'au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit.L'asso­ciation de 300 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide apermis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre13,6/11,5 m­mHg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mmHg, respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, enune prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg­(PAS/PAD), au moment où les concentrations sont minimales, (24 heures aprèsla prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertensionar­térielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle(MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisseconstante et homogène de la pression artérielle sur 24 heures avec uneréduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebodéduit. Le rapport vallée-pic sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide150 mg/12,5 mg était de 100 %. Les rapports vallée-pic ont étérespectivement de 68 % et 76 % sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide150 mg/12,5 mg et irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg lorsqueles mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ceseffets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pressionartérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pressionartérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec uneadministration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après ledébut du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d'un an.Quoique non spécifiquement étudié avec l'irbésartan/hy­drochlorothia­zide,un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avec l'irbésartanou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartanet de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudié. Des étudesépidémi­ologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité de l'irbésartan/hy­drochlorothia­zide est indépendante del'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponsesensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quandl'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd'hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L'efficacité et la tolérance de l'irbésartan et de l'hydrochlorot­hiazideen traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par unePAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentriqu­e,randomisée, en double-aveugle et en groupes parallèles versus un produit actifpendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans unrapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hy­drochlorothia­zide150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine detraitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquemen­taugmentées par titration forcée (avant d'évaluer la réponse à la dose plusfaible), respectivement à 300 mg/25 mg d'irbésartan/hy­drochlorothia­zideou à 300 mg d'irbésartan.

L'étude a recruté 58 % d'hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était une angine de poitrine (angor stable) chez 3,5 % desparticipants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD (en position assise) < 90 mmHg à la valléecomparé à 33,2 % des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pressionartérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHgdans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD (en positionassise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmH­grespectivement dans les groupes irbésartan/hy­drochlorothia­zide etirbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n'y a aucun cas de syncope rapportédans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome :

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC à95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pour leCE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une associationpossible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 casde cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population,à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Unerelation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(IC à 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir également rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et d'irbésartan n'apas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale concomitante d'hydrochlorot­hiazide et d'irbésartan, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité de l'association. Les pics de concentrations plasmatiques sontatteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorot­hiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de doses de 10 à 600 mg. A des dosessupérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnellede l'absorption orale : le mécanisme en est inconnu. La clairance totale et laclairance rénale sont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. Lademi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois joursaprès le début d'un traitement en une seule prise par jour.

Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20 %) est observée dans leplasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans uneétude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevéesfurent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu dedifférence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucunajustement posologique n'est nécessaire chez la femme. Les valeurs des ASC etCmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés(≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vieterminale n'a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglycurono-conjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé. L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartanne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chezles patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, uneaugmentation de la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu'à21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques del'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patientsprésentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a étémenée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/hy­drochlorothia­zide :

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n'a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) ;

· une coloration anormale de l'estomac, des ulcères et des nécrosesfocales de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats auxdoses de 90 mg/kg/jour d'irbésartan, de 90 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazideet de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/ hydrochlorothi­azidedans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n'ont pas été observéeschez le macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ontpas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide chez l'Homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant uneassociation d'irbésartan/ hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour lamère. Les effets de l'association d'irbésartan/ hydrochlorothiazide sur lafertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucuneffet indésirable sur la fertilité n'a été mis en évidence chez l'animal ouchez l'Homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorot­hiazide,adminis­trés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine II aaffecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu'ilétait administré seul. Ces résultats ont également été observés avec defaibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine II lorsqu'il étaitadministré en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Irbésartan :

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, des doses élevées d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont entraîné desréductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine,hé­matocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modificationsdé­génératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distensiontubu­laire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation desconcentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) furent induites parl'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets ont été considérés commesecondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effetshypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à desdoses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour)­.L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant lacause de toutes ces modifications. Chez l'Homme, aux doses thérapeutiques­d'irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie des cellules juxtaglomérula­iresn'apparaît pas avoir d'implication. L'irbésartan n'a montré aucun signe demutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafertilité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants. L’irbésartan n’a pas affecté la survie,le développement et la reproduction de la descendance. Les études chezl’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans lesfœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartanest excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

Hydrochlorothiazide :

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'Homme ne permet pas de montrerune association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, copovidone,cros­carmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate demagnésium (E470b).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 8000, oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

60 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 126 et 154 comprimés pelliculéssous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 715 2 5 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 716 9 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 717 5 4 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 718 1 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 719 8 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 720 6 5 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 721 2 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 722 9 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 419 723 5 5 : 154 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 464 8 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 465 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 466 0 5 : 126 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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