IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 150 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 150 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 60 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé (7,05 mm x 15,24 mm) ovale, biconvexe,portant l'inscription «M» d'un côté du comprimé et „I33“ del'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut être pris en une prisepar jour.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 150 mg/12,5 mg, comprimé peutêtre administré chez les patients dont la pression artérielle estinsuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd’irbésar­tan seul.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubrique 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

En raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandé chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 mL/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chezles patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥30 mL/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique :

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN n’est pas indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de lafonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Sujets âgés :

Aucune adaptation posologique d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANn'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

L’utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN n’est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car son efficacité et sasécurité n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut être pris pendant ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides(l’hy­drochlorothia­zide est une substance dérivée des sulfamides)

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6)

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min)

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase

· L’association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques :

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation dutraitement par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN.

Sténose de l'artère rénale – Hypertension artérielleréno­vasculaire :

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de cetype avec l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN, on devraits’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :

Quand IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est utilisé chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique destaux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé.Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 mL/min. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 mL/min mais < 60 mL/min), cette association à dose fixe doit êtreadministrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique :

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique :

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens :

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou deshypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN, des effetsminimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenirou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevantdes diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique :

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémieest plus important chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement,une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composantd’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN, en particulier en présenced’insuf­fisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et dediabète sucré.

Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts de sel contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN (voirrubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome :

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lithium :

L'association du lithium et de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage :

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Général :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par IEC ouantagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système aété associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou,rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avecn’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pressionartérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique oud’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Sila reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Grossesse :

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIsoit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Epanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à AngleFermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés, peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. L'hydrochlorot­hiazide étant un sulfamide, seuls des cas isolés deglaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avecl'hydrochlo­rothiazide.

Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuitévisuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans lesheures ou les semaines suivant le début du traitement.

Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de lavision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement leplus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ouà la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire resteincontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à anglefermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à lapénicilline (voir rubrique 4.8).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs :

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peutêtre augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertense­urs.L'irbésar­tan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mgd’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide) ont été administrés sansproblème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistescal­ciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiquesà dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension­lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiquesest instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée(voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren :

L’association d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN et demédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsatteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale modérée à sévère(DFG < 60 mL/min/1,73 m²) et n’est pas recommandée chez les autrespatients.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les IEC. A ce jour, des effetssimilaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, laclairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque detoxicité du lithium pourrait être majoré avecIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN. Par conséquent, l'association delithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est déconseillée (voirrubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie :

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique).A l'in­verse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administrati­onconcomitante d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN avec des diurétiquesd’é­pargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régimecontenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les tauxde potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à uneélévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate dupotassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de lakaliémie :

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est administré avec desmédicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les IEC de l'angiotensine, l'utilisation concomitante desantagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdienspeut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec unepossibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassiumsérique, en particulier chez les patients présentant une fonction rénalepréalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence,en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront êtrecorrectement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra êtreenvisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puispériodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan :

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorot­hiazide :

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peutsurvenir ;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique4.4) ;

Résines : colestyramine et colestipol : l'absorption del'hydrochlo­rothiazide est altérée en présence de résines échangeusesd’a­nions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être pris au moinsune heure avant ou quatre heures après ces médicaments ;

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et enparticulier, une hypokaliémie, peut être aggravée ;

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par lesthiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits parles digitaliques (voir rubrique 4.4) ;

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d’unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients ;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel'usage ;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants nondépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide ;

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisquel'hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Uneaugmentation de la posologie de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité àl'allopurinol ;

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter laposologie du calcium en fonction des résultats ;

Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine etd'hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doitêtre utilisée ;

Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et dudiazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agentsanticho­linergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter labiodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilitégastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiquespeuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Lesthiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques(tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­pressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveaux-nés de mèretraitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion foeto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et d’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN contenant del’hydrochlo­rorthiazide, il n’est pas recommandé durant le premiertrimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adaptédevra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN au cours de l’allaitement,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandé. Il estconseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pourl’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les thiazidiques à hautes doses entraînent une diurèse intense etpeuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN au cours de l’allaitement n’estpas recommandée. Si IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est utilisé aucours de l’allaitement, les doses devront être les plus faiblespossibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entraînant les premiers signesde toxicité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. En se basant sur ses propriétésphar­macodynamiques, il est peu probable qu’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Association Irbésartan/hy­drochlorothia­zide :

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd'ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Information complémentaire sur chaque composant :

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association descomposants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl'un des composants peuvent être des événements indésirablesd’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN. Les tableaux 2 et 3 ci-dessousdécrivent les évènements indésirables rapportés avec les composantsindi­viduels d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN.

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorot­hiazide.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le patient doit être placésous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien desfonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du tempspassé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesurestelles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra êtreplacé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, et diurétiques, associations code ATC : C09DA04.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est l'association d’un antagonistedes récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plusimportante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (sous-type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous leseffets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique(voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activationmé­tabolique pour être actif.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèsecommence 2 heures après une administration orale d’hydrochlorot­hiazide ;elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenirpendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazideà 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de lapression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise)d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mgd’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide a permis une réductionglobale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD),effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide,en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg, compriméétait de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 %sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg, comprimé etirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg, comprimé lorsque lesmesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effetssur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pressionartérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pressionartérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec uneadministration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après ledébut du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d’un an.Quoique non spécifiquement étudié avec irbésartan/hy­drochlorothia­zide,un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartanou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association del'irbésartan et de l'hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudié. Desétudes épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide comprimé estindépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissantsur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présententune réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan.Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd’hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

L'efficacité et la tolérance de l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide en traitement initial de l'hypertensio­nartérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluéesdans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et brasparallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patientsont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupeirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupeirbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par lespatients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avantd’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d’hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de cas de syncoperapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'associationet dans le groupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée commeeffet indésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et lasensation de vertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et del'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun desmédicaments.

L’irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs.

Après administration orale d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidecomprimé, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et50–80 % pour l'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments nemodifient pas la biodisponibilité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidecomprimé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heurespour l'hydrochlorot­hiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. Une accumulationlimitée d'irbésartan (< 20 %) est observée dans le plasma aprèsadministration répétée d'une dose unique par jour. Les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le débutd'un traitement en une seule prise par jour.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques est de68 %, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 L/kg.L'hy­drochlorothia­zide traverse la barrière placentaire mais pas la barrièrehémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité est retrouvée dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2 %de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.La clairance totale corporelle et la clairance rénale sont respectivement de157–176 et 3,0–3,5 mL/min. La demi-vie d’élimination terminale del'irbésartan est 11‑15 heures.

L'hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale : la cause en est inconnue.

Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plusélevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y apas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme.

Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevéeschez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans).Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. Lademi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et15 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 mL/min, une augmentationde la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu’à 21 heuresa été rapportée.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide : la toxicité potentielle aprèsadministration orale de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide aété évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une duréemaximum de 6 mois. Il n’a pas été observé de données toxicologiques ayantune implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite)

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dansl'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observées chezle macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques del'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal caraucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan oul'hydrochlo­rothiazide, administrés seuls.

Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a affecté lesparamètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il étaitadministré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faiblesdoses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu’il était administré enassociation avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Irbésartan : aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organen’a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans lesétudes non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causédes réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine,hé­matocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modificationsdé­génératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distensiontubu­laire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation desconcentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites parl'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés commesecondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effetshypotenseurs du médicament.

De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pasavoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafertilité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même àdes doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale (de50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance.

Les études chez l'animal démontrent que l'irbésartan radiomarqué estdétecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante,l'ir­bésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez lelapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à desdoses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour lamère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

Hydrochlorothiazide : malgré l'existence de données ambiguës sur l'effetgénotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longueexpérience de l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'homme ne permetpas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation desnéoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Laurilsulfate de sodium

Amidon prégélatinisé (maïs)

Stéarate de magnésium (E470b)

Povidone (K-90)

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après ouverture, les flacons se conservent 90 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

Boîte de 14, 28, 30, 56, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes (Aclarambré/PVC/A­luminium).

Boîte de 56 × 1 comprimés sous plaquettes pré-découpées unitaires(Aclar ambré/PVC/Alu­minium).

Boîte de 28 comprimés sous plaquette(s) contenant un semainier (Aclarambré/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 722 3 0 : Comprimés sous plaquettes (Aclarambré/PVC/A­luminium) ; boîte de 30.

· 34009 301 722 4 7 : Comprimés sous plaquettes (Aclarambré/PVC/A­luminium) ; boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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