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IRBESARTAN ZYDUS 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

Contient la substance active :

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Résumé des caractéristiques - IRBESARTAN ZYDUS 75 mg, comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN ZYDUS 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..75,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 7,00 mg de lactose monohydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN ZYDUS est indiqué́ chez l’adulte dans le traitement del’hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chezles patients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de laprise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors desrepas. IRBESARTAN ZYDUS à la dose de 150 mg une fois par jour permetgénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg. Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg parjour pourra être envisagée particulièrement chez les patientshémo­dialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg unefois par jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autreagent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’undiurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide a un effet additif avecIRBESARTAN ZYDUS (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d’irbésartan une fois par jour etaugmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pourle traitement de l’atteinte rénale. La démonstration du bénéficerénal de IRBESARTAN ZYDUS chez les patients hypertendus diabétiques de type2 est basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan étaitutilisé, si nécessaire, en addition à d’autres antihypertenseurs pouratteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pasd’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère.

Personne âgée

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitementpourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologiquen’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique : l’efficacité et la tolérance IRBESARTANZYDUS chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Lesdonnées disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de IRBESARTAN ZYDUS à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose,peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, unealimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomaliesdoivent être corrigées avant l’administration de IRBESARTAN ZYDUS.

Hypertension artérielle rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale del’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur reinfonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le systèmerénine- angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas étédocumenté avec IRBESARTAN ZYDUS, un phénomène similaire est à prévoiravec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand IRBESARTAN ZYDUS est utilisé́ chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium etde la créatinine sériques est recommandé́. Aucune expérience n’estdisponible concernant l’utilisation de IRBESARTAN ZYDUS chez les patientsayant eu une transplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale

Dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes àtravers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorableschez les femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA parl’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé́ (voirrubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonctionrénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC etles ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’unenéphropathie diabétique.

Hyperkaliémie

Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine- aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd’un traitement par IRBESARTAN ZYDUS, en particulier en présence d’uneinsuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinterénale due au diabète, et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôlerapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé(voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de IRBESARTAN ZYDUS est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéro­nisme primaire

Les patients avec hyperaldostéro­nisme primaire ne répondentgénéra­lement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl’intermédiaire de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Enconséquence, l’utilisation de IRBESARTAN ZYDUS n’est pasrecommandée.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénalesous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitementpar inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à unehypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à uneinsuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quelsagents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chezdes patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladiecardio­vasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ouun accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion,l’ir­bésartan et les autres antagonistes de l’angiotensine semblent moinsefficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs parrapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forteprévalence d’un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire(voir rubrique 5.1).

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontIRBESARTAN ZYDUS ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientesqui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Lactose

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiquéen cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucoseou du galactose ou de déficit en lactase.

Population pédiatrique

L’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporterune extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à ce que des donnéescomplémen­taires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques et autres antihypertenseurs

D’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l’irbésartan. Cependant IRBESARTAN ZYDUS a été associé sansproblème à d’autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, desantagonistes calciques à longue durée d’action et des diurétiquesthi­azidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une doseélevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension­lorsqu’un traitement par IRBESARTAN ZYDUS est mis en route (voirrubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocagedu système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium

En vertu de l’expérience acquise avec les autres substances intervenantdans le système rénine-angiotensine, l’administration concomitante deIRBESARTAN ZYDUS avec des diurétiques d’épargne potassique, unesupplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium oud’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique(par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, etdonc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs del’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont ététrès rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cetteassociation est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association serévèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie estrecommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sontadministrés si­multanément avec des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), uneatténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’u­tilisation concomitante des antagonistes de l’angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître lerisque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd’in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemen­taltérée. L’association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les personnes âgées. Les patients devront êtrecorrectement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devraêtre envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’apas été modifiée par l’administration simultanéed’hy­drochlorothia­zide. L’irbésartan est principalement métabolisépar le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pasété observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynami­quesignificati­ves quand l’irbésartan a été administré simultanémentavec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets desinducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique del’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de ladigoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanéed’ir­bésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépi­démiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne)et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de lagrossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation deIRBESARTAN ZYDUS au cours de l’allaitement, IRBESARTAN ZYDUS n’est pasrecommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayantun profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, enparticulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans lelait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques­disponibles chez le rat, ont montré que l’irbesartan et ses métabolitessont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Fertilité

L’irbesartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premierssignes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

En se basant sur ses propriétés phar­macodynamiques, il est peuprobable que l’irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte quedes vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l’incidence globale des événements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan(56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions detraitement dues aux événements indésirables d’ordre clinique oubiologique étaient moins fréquentes chez les patients traités parir­bésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence desévénements indésirables était indépendante de la posologie (dans lafourchette des posologies recommandées), du sexe, de l’âge, de la race oude la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et deshypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapportau placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésar­tan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables­marqués d’une (<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2%des patients et en excès par rapport au placebo. </em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentai­resrapportés a­près commerci­alisation sont également listés. Ces effetsindésirables proviennent des déclarations spontanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, tellesangio-oedème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique*

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée/vomissement

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : douleur thoracique

Investigations :

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients dugroupe placebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétiqueavancée traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, noncliniquement significative a été observée.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ontété rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans lapériode en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiquesles plus fréquemment observées ont été des augmentations de lacréatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfantsrecevant le produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’expositiond’a­dultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 8 semaines.En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient unehypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par l’irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurve­illance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II, code ATC C09C A04.

Mécanisme d’action

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del’angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tousles effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse del’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif des récepteurs del’angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques derénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration­plasmatique d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façonsignificative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartann’in­hibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formationd’an­giotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolitesinac­tifs. L’irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pourêtre actif.

Efficacité et sécurité clinique Hypertension

L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant deschangements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pressionartérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux dosessupérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pressionartérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg(PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse estsupérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l’administration du produit. L’effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L’effet antihypertenseur de IRBESARTAN ZYDUS se manifeste en une à deuxsemaines, l’effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn’en­traîne pas d’effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L’efficacité de IRBESARTAN ZYDUS est indépendante de l’âge ou du sexe.Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponsenotablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartanest administré en association avec une faible dose d’hydrochlorot­hiazide(par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirsrejoint celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou surl’uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescentshy­pertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiauxd’hy­pertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines.A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeurinitiale du critère principal d’efficacité, pression artérielle systoliqueen position assise à la vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose),9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différencesig­nificative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenneajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée(PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dosemoyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semainespendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance activeou le placebo, les patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS assde 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de+0,1 et – 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartantoutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre quel’irbésartan ralentit la progression de l’atteinte rénale chez despatients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée.IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée,comparant IRBESARTAN ZYDUS, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme(en moyenne 2,6 ans) de IRBESARTAN ZYDUS sur la progression de l’atteinterénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patientshy­pertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour etune créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçudes doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu’à unedose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de10 mg d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, lespatients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemplediurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un objectiftensionnel prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de lapression artérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’étatbasal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cetobjectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan etamlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif ducritère principal combiné : doublement de la créatininémie, insuffisancerénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients dugroupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénalcomparati­vement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réductiondu risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risquerelatif de 23% par rapport à l’amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l’analyseindi­viduelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalitétoute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur laréduction de l’IRT et une réduction significative du doublement de lacréatininémie ont été observées.

L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant comptedu sexe, de la race, de l’âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l’état basal, de la créatininémie et du tauxd’albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, quireprésentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l’étude,le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles deconfiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constituédes événements cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu dedifférence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu’uneaugmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a étéobservée chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctusdu myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupeirbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation del’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculairescé­rébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitementcom­portant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine,alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduitessur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de cesrésultats chez la femme n’a été identifiée.

L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) deIRBESARTAN ZYDUS sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA) > 300 mg/jour etaugmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectiften­sionnel prédéfini était ≤ 135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (àl’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de typedihydropy­ridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte del’objectif tensionnel. Alors qu’une pression artérielle comparable a étéatteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint lecritère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) quedans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrantainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versusplacebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois detraitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique aété évidente dès le troisième mois et s’est poursuivi sur une période de2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a étéplus fréquente dans le groupe IRBESARTAN ZYDUS 300 mg (34%) que dans le groupeplacebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des étudesde la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60–80%. Laprise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l’irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques estde l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Levolume de distribution est de 53–93 litres. Après administration orale ouintraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité­plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé.L’ir­bésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison etoxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan(ap­proximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l’irbésartan estoxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzymeCYP3A4 a un effet négligeable.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination­terminale de l’irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l’état d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitéed’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration­répétée d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentration­splasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez desfemmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant lademi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax del’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans)que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale nefut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez la personne âgée.

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartanin­changé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l’administration de doses d’irbésartan quotidiennesuniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne maximale de150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluablespour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte(douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Lesrésultats montrent que le Cmax, l’AUC et les taux de clairance étaientcomparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartanpar jour. Une accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a étéobservée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiésde façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foielégère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan(≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives durein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat etle macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminutionde la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l’irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan aété considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chezl’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoird’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéet carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbesartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de foetus vivants.

L’irbesartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chezle lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbesartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez lesfoetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose­sodique, poloxamers 188, cellulose microcristalline, stéarate de calcium.

Pelliculage :

OPADRY BLANC 03F58750 (hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 399 041 1 5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 042 8 3 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 043 4 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 044 0 5 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 045 7 3 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 046 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

34009 399 048 6 3 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

16/11/2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

01/12/2014

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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